引用本文： 湯兵, 陳敏, 練祥忠, 朱巧玲, 付敏, 張彤彤, 王飛. 阻塞性肺疾病急性加重期痰熱壅肺證與臨床指標的相關性研究. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(8): 876-881. doi: 10.7507/1672-2531.20160135 復制
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是嚴重影響人類健康的疾病，其以氣流受限不完全可逆，呈進行性進展為特征。COPD發病與肺部對有害氣體或有害顆粒的異常炎癥反應相關，主要癥狀包括慢性咳嗽、咯痰、呼吸困難，癥狀呈進行性加重，至后期可發展為肺心病和呼吸衰竭等。COPD是全球老年人的常見病和多發病，隨著人均壽命的延長和愈趨明顯的人口老齡化，COPD的患者逐漸增多，已經成為社會和經濟的嚴重負擔。
祖國醫學將COPD歸納于“肺脹”、“喘證”、“咳嗽”、“痰飲”等范疇，中醫藥在慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）的防治中凸顯優勢。作為辨證論治的前提和基礎，中醫辨證分型的客觀化、標準化和準確化已成為目前中西醫結合研究的重點、熱點和難點。如何借助現代醫學手段提高中醫辨證分型的客觀性是中醫現代化研究的重要方面。隨著現代醫學，特別是分子生物學和分子遺傳學的長足進步，現代醫家對證的本質研究正逐步加深。基于痰熱壅肺證在AECOPD中醫證型的重要地位，有必要探討其與現代醫學指標的相關性，從而為臨床實踐提供辨證分型的客觀依據，本部分將圍繞這一目的展開。
1 對象與方法
隨機選取2013年1月～2014年1月在成都市第三人民醫院呼吸內科住院或就診于中醫科、呼吸科的門診AECOPD患者為研究對象。研究經成都市第三人民醫院倫理委員會批準。
1.1 病例納入與排除標準
1.1.1 納入標準
①符合COPD西醫診斷標準并處于急性加重期的患者；②年齡40～90歲；③患者知情同意，并自愿簽署知情同意書。
1.1.2 排除標準
①合并心腦肝腎或其他系統嚴重原發疾病者；②不能配合信息采集或者精神病患者；③合并呼吸衰竭者（PaO2 < 40 mmHg，伴或不伴PaCO2 > 90 mmHg）。
1.2 中醫診斷標準
目前尚缺乏對AECOPD多重復合證的權威辨證診斷標準，故本研究辨證分型參考《中醫內科學》[1]《慢性阻塞性肺疾病中醫證候診斷標準（2011版）》[2]及《中藥新藥臨床研究指導原則》[3]。結合臨床實際，將AECOPD分為痰濁壅肺、痰熱壅肺、肺腎氣虛、肺脾氣虛、肺腎陰虛證候，可有兼夾證候出現，主要癥狀分級量化標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則》慢性支氣管炎癥狀分級量化表，最后將患者分為痰熱壅肺證組和非痰熱壅肺證組。
1.2.1 中醫證候診斷標準
1.2.1.1 痰濁壅肺
咳聲重濁，喘息短氣，胸膺滿悶，痰白粘量多易咯，舌質淡、舌體胖或不胖、邊有齒痕，苔薄膩或濁膩。納呆，或脘痞納少，肢體困重，倦怠乏力。
1.2.1.2 痰熱壅肺
咳嗽，喘息氣急，痰多，色黃、白，質黏，咯痰不爽，舌質紅、苔膩，脈滑數。口干口苦，煩躁不安，小便短赤，口渴喜冷飲，發熱，大便秘結。
1.2.1.3 肺腎氣虛
喘息氣短，動則加重，甚則張口抬肩，倚息不能平臥，痰白如沫，神疲，乏力，腰膝酸軟，易感冒，舌體胖大、有齒痕，脈沉細弱。惡風，自汗，面目虛浮，胸悶，頭昏，耳鳴，小便頻數，夜尿清長，咳而遺尿。
1.2.1.4 肺脾氣虛
咳嗽無力，日重夜輕，喘息氣短，動則加重，納呆，乏力，易感冒，舌體胖大、有齒痕，舌質淡，苔白。神疲，食少，胃脘痞滿，腹脹，便溏，自汗，惡風。
1.2.1.5 肺腎陰虛
干咳，痰少，咯痰不爽，喘息，氣短，動則加重，乏力，自汗，盜汗，腰膝酸軟，易感冒，舌質紅，舌苔少、花剝，脈細數。口咽干，耳鳴，頭昏暈，手足心熱。
1.3 西醫診斷標準
西醫診斷、分期和嚴重程度分級標準參照《慢性阻塞性肺病全球倡議》2013年修訂版[4]及《慢性阻塞性肺疾病診治指南》（2013年修訂版）[5]的相關內容制定。
1.3.1 COPD診斷標準
根據病史、危險因素接觸史、臨床癥狀、體征及相關實驗室檢查及肺功能檢查綜合判定，不完全可逆的氣流受限是COPD診斷的必備條件。
1.3.1.1 病史
常有吸煙史或者職業性或環境性長期粉塵、有害氣體的接觸史；或哮喘病史、過敏史、反復呼吸道感染及其他呼吸系統疾病；慢阻肺家族病史。
1.3.1.2 癥狀
慢性咳嗽和咳痰，氣短或者呼吸困難，可伴有喘息和胸悶，晚期患者伴有體重下降，食欲減退等。
1.3.1.3 體征
視診可見桶狀胸，觸診雙側語顫減弱，叩診過清音，心濁音界縮小，肺下界和肝濁音界下降，聽診呼吸音減弱，呼氣延長。
1.3.1.4 實驗室檢查及專科檢查
肺功能檢查：存在呼氣氣流阻塞：FEV1/FVC < 70%，給予支氣管擴張劑后，FEV1 < 80%預計值且FEV1/FVC < 70%可確定為不完全可逆的氣流受限。
胸部X線檢查：主要為肺氣腫改變：肺容量增大，胸廓前后徑增大，肋骨走向變平，肋間隙增寬，兩側肺透亮度增高，心影垂直狹長，橫膈位置降低。
實驗室檢查：血常規檢查：可有血紅蛋白、紅細胞增生，急性感染時可出現白細胞計數、中性粒細胞計數增加；動脈血氣分析可有低氧血癥或者高碳酸血癥；痰培養可發現致病菌。
1.3.1.5 其他
尚需排除其他氣流受限疾病：支氣管擴張、彌漫性泛細支氣管炎、閉塞性細支氣管炎、肺結核等。
1.3.2 AECOPD診斷標準
指患者呼吸系統癥狀（呼吸困難、咳嗽、多痰）急性惡化，超出日常的變異，并需要改變藥物治療，常因感染等原因誘發。
1.4 研究方法
1.4.1 患者基本信息采集
通過問卷調查、體格檢查和實驗室檢查采集患者的基本信息。
1.4.1.1 調查問卷
包括《中醫癥候調查表》和《病例調查表》，分別記錄患者的中、西醫基本資料。
《病例調查表》內容包括：①人口學資料：姓名、性別、年齡、職業、受教育程度等一般信息。②體格檢查情況：身高（cm）、體重（kg）、肺部呼吸音、肺部叩診及其他陽性體征、T（℃）、P（次/min）、R（次/min）、血壓（mmHg）、胸部X線片及胸部CT。③疾病相關資料：COPD病程、每年加重次數、既往史、家族史、粉塵接觸史、吸煙及戒煙情況、用藥（包括激素、β2受體激動劑、膽堿能受體激動劑、黃嘌呤類等）及其他治療（氧療）情況。④實驗室檢查情況：血常規，包括WBC、RBC、Neu、Neu#（×109）、Eos#（×109）；血生化，包括TG（mmol/L）、CHO（mmol/L）、LDL-C（mmol/L）、HDL-C（mmol/L）；血氣分析，包括PaO2（mmHg）、PaCO2（mmHg）；肺功能，包括FVC、FEV1、FEV1/FVC；血沉；高敏C反應蛋白（CRP）；降鈣素原等。
《中醫癥候調查表》內容包括：主癥（咳嗽、咯痰、氣短、喘），全身癥狀，一般情況，以及舌象、脈象等。
1.4.1.2 體格檢查和實驗室檢查
經過對患者的病史詢問及查閱患者病例資料取得。
1.4.2 調查方法
由具有3年以上工作經驗的中醫師采集患者的病史資料，填寫調查問卷。中醫證候分型由2位具有3年以上工作經驗的中醫師根據癥狀診斷標準獨立完成，填寫中醫癥候調查表，并交叉核對。如遇分歧，討論解決。
1.5 研究質量控制
調查問卷經與臨床流行病學和統計學專家討論和設計，并通過預調查修改完善。調查員經統一培訓，問卷由調查員完成。
1.6 統計分析
利用ACCESS 2013軟件建立COPD患者臨床研究證候信息數據庫，由雙人雙錄入并交叉核對，保證數據無誤后鎖定數據庫。采用EXCEL 2013軟件從ACCESS導出數據，并使用SPSS 18.0軟件進行統計分析。計數資料若服從正態分布，用均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗或t’檢驗。計數資料若不服從正態分布，則采用中位數及其四分位數表示，組間比較采用秩和檢驗。計量資料組間比較采用卡方檢驗。采用兩分類的logistic回歸分析痰熱壅肺證的影響因素。所有統計分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
共納入AECOPD患者194例，其中診斷為痰熱壅肺證88例，非痰熱壅肺證106例。
2.1 兩組人口學資料比較
結果見表 1。由表 1可見，兩組患者在性別構成和BMI方面，差異無統計學意義（P均> 0.05）。但痰熱壅肺證組患者年齡明顯低于非痰熱壅肺證組，且差異有統計學意義（Z=-4.848，P=0.000）。
表1
兩組人口學資料比較
2.2 兩組疾病相關情況比較
結果見表 2。由表 2可見，痰熱壅肺證組中位病程明顯短于非痰熱壅肺證組，且差異有統計學意義（Z=-2.455，P=0.014），但兩組在每年加重次數、既往史、家族史粉塵接觸史、吸煙史、吸煙時間、吸煙量、戒煙情況和用藥史方面，差異均無統計學意義（P均> 0.05）。
表2
兩組疾病相關情況比較
2.3 兩組實驗室檢查指標比較
結果見表 3。由表 3可見，兩組在WBC、N%、血沉、PCT和CRP水平方面，差異均無統計意義（P均> 0.05）。
表3
兩組實驗室檢查指標比較
2.4 痰熱壅肺證與臨床相關指標的logistic回歸分析
以是否為痰熱壅肺證為應變量，納入性別、年齡、BMI、COPD病程、每年加重次數、WBC、N%、血沉、PCT和CRP 10個因素，逐步法二分類logistic回歸分析結果發現，CRP水平（P=0.036）和年齡（P=0.000）為是否為痰熱壅肺證的影響因素，痰熱壅肺證組患者CRP水平更高、年齡更輕（表 4）。
表4
痰熱壅肺證影響因素的logistic回歸分析
3 討論
本研究通過問卷調查了194例AECOPD患者，通過主癥、全身情況、一般情況和舌脈象對患者進行中醫證候（痰熱壅肺證與非痰熱壅肺證）分型，并收集患者的人口學資料（姓名、性別、年齡）及疾病相關資料（吸煙與否、病程、年加重次數），相關實驗室檢查（血常規、血沉、CRP、PCT），并通過COPD癥狀評估量表（CAT表）進行癥狀評估，最后根據GOLD2013對患者進行A、B、C、D分級。
本研究結果顯示：194例AECOPD患者男女性別比為2.13:1。患者年齡均較大，病史長，急性加重次數多，且有55.7%（108/194）的患者年急性加重次數≥2次，呈進行性加重過程，與疾病的預后相關。男性患者明顯多于女性，可能與男性患者吸煙比例（80.3%）明顯高于女性（11.3%）有關。痰熱壅肺證組和非痰熱壅肺證組性別構成差異無統計學意義（男性占73.86% vs. 63.21%）。但痰熱壅肺證組患者年齡明顯更小，以70～80歲年齡段患者最多，而非痰熱壅肺證組以≥80歲年齡段患者最多。病程和加重次數方面，痰熱壅肺證組患者病程明顯更短，非痰熱壅肺證組病程> 20年患者占比明顯多于痰熱壅肺證組患者（33.0 vs. 17.0%）。每年加重次數雖非痰熱壅肺證組有多于痰熱壅肺證組的趨勢，但兩組差異無統計學意義。兩組患者在既往史、家族史、粉塵接觸史、吸煙與戒煙情況，以及用藥和治療情況方面，差異均無統計學意義（P均> 0.05）。在實驗室檢查方面，兩組在WBC水平、中性粒細胞占比、血沉、PCT和CRP方面，差異均無統計學差異（P均> 0.05），在GOLD 2013分級上，兩組也無明顯差異。多因素分析結果顯示，痰熱壅肺證的影響因素包括年齡和CRP水平，痰熱壅肺證患者年齡明顯更輕，CRP水平明顯更高。
COPD存在持續的氣流受限，炎癥反應貫穿疾病始終，臨床上以咳嗽、咳痰或伴有喘息及反復發作為特征，在急性加重時出現膿痰、黏液性黃痰，咳痰量明顯增加，或伴有發熱等炎癥表現[6]。這與中醫學的痰熱互結于肺，肺失宣降的病機特點特別相似，加之臨床廣泛使用的清熱化痰法和方劑得到了確切的臨床效果，進一步驗證了痰熱壅肺證和AECOPD的相關性。
本研究發現，AECOPD的證候分型中痰熱壅肺證為最主要的證候類型，比例達45.4%，與多數研究結果一致[3-6]。中醫歸納于肺脹等范疇，急性加重為外邪誘發痰飲致病或者痰飲郁而發病，或外感邪熱出現痰熱互結；或痰飲化熱，痰熱互存。臨床多見痰熱壅肺證，如咳、喘、哮、黃痰，伴口干、便秘、煩躁、發熱等癥狀，正如宋·楊士瀛《仁齋直指方論·病機賦》對痰熱形成的病機所論：“痰因火動，有因火而生痰，有因痰而生火。”從中西醫理論對該病的認識來看，該病均是各種肺系慢性疾病反復發作的長期結果，痰熱壅肺是AECOPD的主要病機。
王至婉等[7]的研究發現，AECOPD證候分布中頻率和構成比最高的證候是痰熱壅肺證（60.23%和8.77%），呂佳蒼等[8]分析了774例AECOPD患者急性期和穩定期的中醫證候類型及其舌象的相關數據，發現急性期患者證候以痰熱壅肺證為最多（18.9%）。也有學者基于歷年的文獻資料進行統計分析AECOPD的證候分布規律：王至婉等[9]檢索了近10年的AECOPD文獻資料，得出該病的證型分布為痰熱壅肺證>痰瘀阻肺證>血瘀證>肺氣虛證>肺腎氣虛證，徐雯潔等[10]對近20年的文獻研究分析發現，肺熱痰壅、熱痰、痰熱瘀壅肺等為COPD出現頻率較高的證候。
由此可見，痰熱壅肺證是AECOPD最主要證候類型是符合理論推敲和臨床研究結果的。
C反應蛋白是一種敏感的炎癥標志物。在各種原因引起的急性或者慢性感染性疾病中、或手術創傷中，CRP是在白細胞介素-6（IL-6）調控下由肝臟合成的一種急性相蛋白[11]，是一種非特異性免疫應答組分。COPD存在慢性氣道炎癥反應，急性加重時參與炎癥反應的淋巴細胞、肺泡巨噬細胞和中性粒細胞被激活，會釋放許多炎性介質及細胞因子，CRP可通過加強中性粒細胞的吞噬作用促進炎癥的發生，加重炎癥反應程度，因此CRP往往可以判定細菌感染的開始，根據其升高的程度可以判定感染的嚴重程度。正常時CRP以微量形式存在于健康人血液中，在炎癥開始數小時就升高，48h即可達到高峰，感染控制后1周內可恢復正常，其上升速度、幅度、持續時間與病情及組織損害的嚴重性密切相關，且不受放療、化療、糖皮質激素等治療手段的影響[12]，CRP隨著炎癥消退也很快下降。董玉華[13]的研究發現，COPD急性加重期患者CRP水平顯著升高，痰熱清聯合西藥治療后治療組CRP水平明顯下降。盧家勝等[14]的臨床研究也發現AECOPD痰熱郁肺證患者的CRP水平明顯增高，其增加的幅度較其他證型患者明顯，差異具有統計學意義（P < 0.05），且運用痰熱清注射液能明顯減低CRP水平并改善患者咳嗽、咳痰等臨床癥狀。由此可見，CRP與AECOPD痰熱壅肺證具有相關性，痰熱壅肺證的辨證微觀指標可以將CRP的水平作為參考，但尚需進一步定量探討CRP升高水平作為痰熱壅肺證的辨證依據。
PCT是無激素活性的降鈣素前肽物質，由116個氨基酸組成，當出現嚴重細菌感染時細菌內毒素會誘導其在血漿中的表達水平增高，也是急性感染的重要指標。其特異性非常好，自身免疫、過敏和病毒感染時PCT不會太高，不受體內激素水平的影響，半衰期為25～30小時[15]。其在正常人體內基本不被檢測到，因此作為一個診斷和檢測細菌性及非細菌性感染的鑒別參數在臨床廣泛使用。孫學東等[16]監測了34例AECOPD患者PCT和CRP兩項指標在患者血清中的表達發現，CRP和PCT可作為觀察AECOPD炎癥狀況及其控制情況的敏感指標，還可以提示病情的嚴重程度和預后情況，并指導臨床抗生素使用情況。
本研究結果發現痰熱壅肺證患者PCT總的陽性率不高，未發現PCT和痰熱壅肺證存在相關性，分析其原因可能為：①COPD的急性加重也可能不由細菌、病毒感染而發生，因此患者PCT水平可以不升高或者輕度升高，這與常春等[17]的研究結果相似，說明PCT升高水平可能還和感染部位有關。②COPD患者年齡普遍較大，身體狀態差，全身炎癥反應性差，導致PCT水平升高不明顯。③PCT在急性感染后24～48?h達到高峰，其半衰期為25～30?h，且經抗感染治療后可明顯降低，本研究患者多有長期和院外服藥史，且血樣采集時間可能滯后于PCT高峰表達時間，因此檢測到的PCT水平升高不明顯，無統計學差異。④因本研究的數據采集來自患者病例資料，部分病人未完成該項檢查導致數據缺失也可能影響統計結果。
呼吸道和肺部感染是COPD急性加重的重要誘因，是導致病死率和肺功能進行性下降的重要原因，細菌感染導致COPD病情加重的原因可能與氣道炎癥反應加重有關，一方面感染使中性粒細胞等炎癥細胞趨化、聚集、活化，釋放IL-8等炎癥介質直接導致氣道炎癥；另一方面通過刺激上皮細胞產生TNF-a等炎癥因子，導致氣道上皮細胞損傷，削弱氣道黏膜纖毛清除能力，利于氣道炎癥的產生[18]。
有研究顯示80%的原因可能為下呼吸道感染所致，而其中50%為細菌感染[19]。除了CRP、PCT等，WBC、N%是目前臨床反映感染的常用指標，COPD急性加重患者常因感染而此類指標明顯升高。但該類患者多反復發作，往往存在院外自行使用抗生素等藥物的情況，且該病多集中于老年患者，由于其免疫系統的特點，發病時并不會出現明顯的WBC水平升高。有研究顯示，AECOPD患者入院當天的WBC陽性率僅為40% [20]。炎癥反應相應指標也可能會不明顯或不及時，此類指標亦可見正常，或僅有升高趨勢。有研究發現，半數以上研究未發現該類指標異常升高，葉濤等[21]研究發現AECOPD患者年齡偏大，血清白細胞計數及中性粒細胞百分比升高不明顯，經治療后無明顯差異，可能是由于老年患者生理功能減退、內分泌變化及抵抗力下降，導致急性感染時臨床表現不典型，血清學炎癥指標升高不明顯。本研究結果亦顯示該類炎性指標升高不明顯，不具有統計學意義，可能也是因為患者年齡較大等原因所致。
本研究的局限性：①本研究僅為單中心研究，且樣本量偏小，尚需擴大樣本量，開展多中心研究。②本研究所用調查表為自行設計，沒有進行信效度檢測，可能影響調查結果的可靠性。③本研究部分患者部分觀察指標數據缺失，可能對結果分析帶來影響，從而影響分析結果的可靠性。④CRP作為急性炎性反應的時相蛋白，雖然敏感度高，但特異性較低，可能會受其他炎癥影響。因此，應該聯合PCT、血沉等一系列炎性指標協同觀察，提高痰熱壅肺證的證候臨床相關指標的準確性。
綜上所述，本研究結果顯示：①AECOPD的發病率男性多于女性；②痰熱壅肺證是AECOPD的主要證候；③其發生與年齡和CRP水平相關。因此，AECOPD痰熱壅肺證具有“痰”“熱”的雙重病機，臨床可見咳嗽、黃痰、發熱、口干、便干便秘、舌紅苔黃等證候表現，和西醫學的急性感染表現類似，因此可能會出現體溫升高，血常規檢查、血沉或者CRP、PCT等感染炎性指標升高。
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是嚴重影響人類健康的疾病，其以氣流受限不完全可逆，呈進行性進展為特征。COPD發病與肺部對有害氣體或有害顆粒的異常炎癥反應相關，主要癥狀包括慢性咳嗽、咯痰、呼吸困難，癥狀呈進行性加重，至后期可發展為肺心病和呼吸衰竭等。COPD是全球老年人的常見病和多發病，隨著人均壽命的延長和愈趨明顯的人口老齡化，COPD的患者逐漸增多，已經成為社會和經濟的嚴重負擔。
祖國醫學將COPD歸納于“肺脹”、“喘證”、“咳嗽”、“痰飲”等范疇，中醫藥在慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）的防治中凸顯優勢。作為辨證論治的前提和基礎，中醫辨證分型的客觀化、標準化和準確化已成為目前中西醫結合研究的重點、熱點和難點。如何借助現代醫學手段提高中醫辨證分型的客觀性是中醫現代化研究的重要方面。隨著現代醫學，特別是分子生物學和分子遺傳學的長足進步，現代醫家對證的本質研究正逐步加深。基于痰熱壅肺證在AECOPD中醫證型的重要地位，有必要探討其與現代醫學指標的相關性，從而為臨床實踐提供辨證分型的客觀依據，本部分將圍繞這一目的展開。
1 對象與方法
隨機選取2013年1月～2014年1月在成都市第三人民醫院呼吸內科住院或就診于中醫科、呼吸科的門診AECOPD患者為研究對象。研究經成都市第三人民醫院倫理委員會批準。
1.1 病例納入與排除標準
1.1.1 納入標準
①符合COPD西醫診斷標準并處于急性加重期的患者；②年齡40～90歲；③患者知情同意，并自愿簽署知情同意書。
1.1.2 排除標準
①合并心腦肝腎或其他系統嚴重原發疾病者；②不能配合信息采集或者精神病患者；③合并呼吸衰竭者（PaO2 < 40 mmHg，伴或不伴PaCO2 > 90 mmHg）。
1.2 中醫診斷標準
目前尚缺乏對AECOPD多重復合證的權威辨證診斷標準，故本研究辨證分型參考《中醫內科學》[1]《慢性阻塞性肺疾病中醫證候診斷標準（2011版）》[2]及《中藥新藥臨床研究指導原則》[3]。結合臨床實際，將AECOPD分為痰濁壅肺、痰熱壅肺、肺腎氣虛、肺脾氣虛、肺腎陰虛證候，可有兼夾證候出現，主要癥狀分級量化標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則》慢性支氣管炎癥狀分級量化表，最后將患者分為痰熱壅肺證組和非痰熱壅肺證組。
1.2.1 中醫證候診斷標準
1.2.1.1 痰濁壅肺
咳聲重濁，喘息短氣，胸膺滿悶，痰白粘量多易咯，舌質淡、舌體胖或不胖、邊有齒痕，苔薄膩或濁膩。納呆，或脘痞納少，肢體困重，倦怠乏力。
1.2.1.2 痰熱壅肺
咳嗽，喘息氣急，痰多，色黃、白，質黏，咯痰不爽，舌質紅、苔膩，脈滑數。口干口苦，煩躁不安，小便短赤，口渴喜冷飲，發熱，大便秘結。
1.2.1.3 肺腎氣虛
喘息氣短，動則加重，甚則張口抬肩，倚息不能平臥，痰白如沫，神疲，乏力，腰膝酸軟，易感冒，舌體胖大、有齒痕，脈沉細弱。惡風，自汗，面目虛浮，胸悶，頭昏，耳鳴，小便頻數，夜尿清長，咳而遺尿。
1.2.1.4 肺脾氣虛
咳嗽無力，日重夜輕，喘息氣短，動則加重，納呆，乏力，易感冒，舌體胖大、有齒痕，舌質淡，苔白。神疲，食少，胃脘痞滿，腹脹，便溏，自汗，惡風。
1.2.1.5 肺腎陰虛
干咳，痰少，咯痰不爽，喘息，氣短，動則加重，乏力，自汗，盜汗，腰膝酸軟，易感冒，舌質紅，舌苔少、花剝，脈細數。口咽干，耳鳴，頭昏暈，手足心熱。
1.3 西醫診斷標準
西醫診斷、分期和嚴重程度分級標準參照《慢性阻塞性肺病全球倡議》2013年修訂版[4]及《慢性阻塞性肺疾病診治指南》（2013年修訂版）[5]的相關內容制定。
1.3.1 COPD診斷標準
根據病史、危險因素接觸史、臨床癥狀、體征及相關實驗室檢查及肺功能檢查綜合判定，不完全可逆的氣流受限是COPD診斷的必備條件。
1.3.1.1 病史
常有吸煙史或者職業性或環境性長期粉塵、有害氣體的接觸史；或哮喘病史、過敏史、反復呼吸道感染及其他呼吸系統疾病；慢阻肺家族病史。
1.3.1.2 癥狀
慢性咳嗽和咳痰，氣短或者呼吸困難，可伴有喘息和胸悶，晚期患者伴有體重下降，食欲減退等。
1.3.1.3 體征
視診可見桶狀胸，觸診雙側語顫減弱，叩診過清音，心濁音界縮小，肺下界和肝濁音界下降，聽診呼吸音減弱，呼氣延長。
1.3.1.4 實驗室檢查及專科檢查
肺功能檢查：存在呼氣氣流阻塞：FEV1/FVC < 70%，給予支氣管擴張劑后，FEV1 < 80%預計值且FEV1/FVC < 70%可確定為不完全可逆的氣流受限。
胸部X線檢查：主要為肺氣腫改變：肺容量增大，胸廓前后徑增大，肋骨走向變平，肋間隙增寬，兩側肺透亮度增高，心影垂直狹長，橫膈位置降低。
實驗室檢查：血常規檢查：可有血紅蛋白、紅細胞增生，急性感染時可出現白細胞計數、中性粒細胞計數增加；動脈血氣分析可有低氧血癥或者高碳酸血癥；痰培養可發現致病菌。
1.3.1.5 其他
尚需排除其他氣流受限疾病：支氣管擴張、彌漫性泛細支氣管炎、閉塞性細支氣管炎、肺結核等。
1.3.2 AECOPD診斷標準
指患者呼吸系統癥狀（呼吸困難、咳嗽、多痰）急性惡化，超出日常的變異，并需要改變藥物治療，常因感染等原因誘發。
1.4 研究方法
1.4.1 患者基本信息采集
通過問卷調查、體格檢查和實驗室檢查采集患者的基本信息。
1.4.1.1 調查問卷
包括《中醫癥候調查表》和《病例調查表》，分別記錄患者的中、西醫基本資料。
《病例調查表》內容包括：①人口學資料：姓名、性別、年齡、職業、受教育程度等一般信息。②體格檢查情況：身高（cm）、體重（kg）、肺部呼吸音、肺部叩診及其他陽性體征、T（℃）、P（次/min）、R（次/min）、血壓（mmHg）、胸部X線片及胸部CT。③疾病相關資料：COPD病程、每年加重次數、既往史、家族史、粉塵接觸史、吸煙及戒煙情況、用藥（包括激素、β2受體激動劑、膽堿能受體激動劑、黃嘌呤類等）及其他治療（氧療）情況。④實驗室檢查情況：血常規，包括WBC、RBC、Neu、Neu#（×109）、Eos#（×109）；血生化，包括TG（mmol/L）、CHO（mmol/L）、LDL-C（mmol/L）、HDL-C（mmol/L）；血氣分析，包括PaO2（mmHg）、PaCO2（mmHg）；肺功能，包括FVC、FEV1、FEV1/FVC；血沉；高敏C反應蛋白（CRP）；降鈣素原等。
《中醫癥候調查表》內容包括：主癥（咳嗽、咯痰、氣短、喘），全身癥狀，一般情況，以及舌象、脈象等。
1.4.1.2 體格檢查和實驗室檢查
經過對患者的病史詢問及查閱患者病例資料取得。
1.4.2 調查方法
由具有3年以上工作經驗的中醫師采集患者的病史資料，填寫調查問卷。中醫證候分型由2位具有3年以上工作經驗的中醫師根據癥狀診斷標準獨立完成，填寫中醫癥候調查表，并交叉核對。如遇分歧，討論解決。
1.5 研究質量控制
調查問卷經與臨床流行病學和統計學專家討論和設計，并通過預調查修改完善。調查員經統一培訓，問卷由調查員完成。
1.6 統計分析
利用ACCESS 2013軟件建立COPD患者臨床研究證候信息數據庫，由雙人雙錄入并交叉核對，保證數據無誤后鎖定數據庫。采用EXCEL 2013軟件從ACCESS導出數據，并使用SPSS 18.0軟件進行統計分析。計數資料若服從正態分布，用均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗或t’檢驗。計數資料若不服從正態分布，則采用中位數及其四分位數表示，組間比較采用秩和檢驗。計量資料組間比較采用卡方檢驗。采用兩分類的logistic回歸分析痰熱壅肺證的影響因素。所有統計分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
共納入AECOPD患者194例，其中診斷為痰熱壅肺證88例，非痰熱壅肺證106例。
2.1 兩組人口學資料比較
結果見表 1。由表 1可見，兩組患者在性別構成和BMI方面，差異無統計學意義（P均> 0.05）。但痰熱壅肺證組患者年齡明顯低于非痰熱壅肺證組，且差異有統計學意義（Z=-4.848，P=0.000）。
表1
兩組人口學資料比較
2.2 兩組疾病相關情況比較
結果見表 2。由表 2可見，痰熱壅肺證組中位病程明顯短于非痰熱壅肺證組，且差異有統計學意義（Z=-2.455，P=0.014），但兩組在每年加重次數、既往史、家族史粉塵接觸史、吸煙史、吸煙時間、吸煙量、戒煙情況和用藥史方面，差異均無統計學意義（P均> 0.05）。
表2
兩組疾病相關情況比較
2.3 兩組實驗室檢查指標比較
結果見表 3。由表 3可見，兩組在WBC、N%、血沉、PCT和CRP水平方面，差異均無統計意義（P均> 0.05）。
表3
兩組實驗室檢查指標比較
2.4 痰熱壅肺證與臨床相關指標的logistic回歸分析
以是否為痰熱壅肺證為應變量，納入性別、年齡、BMI、COPD病程、每年加重次數、WBC、N%、血沉、PCT和CRP 10個因素，逐步法二分類logistic回歸分析結果發現，CRP水平（P=0.036）和年齡（P=0.000）為是否為痰熱壅肺證的影響因素，痰熱壅肺證組患者CRP水平更高、年齡更輕（表 4）。
表4
痰熱壅肺證影響因素的logistic回歸分析
3 討論
本研究通過問卷調查了194例AECOPD患者，通過主癥、全身情況、一般情況和舌脈象對患者進行中醫證候（痰熱壅肺證與非痰熱壅肺證）分型，并收集患者的人口學資料（姓名、性別、年齡）及疾病相關資料（吸煙與否、病程、年加重次數），相關實驗室檢查（血常規、血沉、CRP、PCT），并通過COPD癥狀評估量表（CAT表）進行癥狀評估，最后根據GOLD2013對患者進行A、B、C、D分級。
本研究結果顯示：194例AECOPD患者男女性別比為2.13:1。患者年齡均較大，病史長，急性加重次數多，且有55.7%（108/194）的患者年急性加重次數≥2次，呈進行性加重過程，與疾病的預后相關。男性患者明顯多于女性，可能與男性患者吸煙比例（80.3%）明顯高于女性（11.3%）有關。痰熱壅肺證組和非痰熱壅肺證組性別構成差異無統計學意義（男性占73.86% vs. 63.21%）。但痰熱壅肺證組患者年齡明顯更小，以70～80歲年齡段患者最多，而非痰熱壅肺證組以≥80歲年齡段患者最多。病程和加重次數方面，痰熱壅肺證組患者病程明顯更短，非痰熱壅肺證組病程> 20年患者占比明顯多于痰熱壅肺證組患者（33.0 vs. 17.0%）。每年加重次數雖非痰熱壅肺證組有多于痰熱壅肺證組的趨勢，但兩組差異無統計學意義。兩組患者在既往史、家族史、粉塵接觸史、吸煙與戒煙情況，以及用藥和治療情況方面，差異均無統計學意義（P均> 0.05）。在實驗室檢查方面，兩組在WBC水平、中性粒細胞占比、血沉、PCT和CRP方面，差異均無統計學差異（P均> 0.05），在GOLD 2013分級上，兩組也無明顯差異。多因素分析結果顯示，痰熱壅肺證的影響因素包括年齡和CRP水平，痰熱壅肺證患者年齡明顯更輕，CRP水平明顯更高。
COPD存在持續的氣流受限，炎癥反應貫穿疾病始終，臨床上以咳嗽、咳痰或伴有喘息及反復發作為特征，在急性加重時出現膿痰、黏液性黃痰，咳痰量明顯增加，或伴有發熱等炎癥表現[6]。這與中醫學的痰熱互結于肺，肺失宣降的病機特點特別相似，加之臨床廣泛使用的清熱化痰法和方劑得到了確切的臨床效果，進一步驗證了痰熱壅肺證和AECOPD的相關性。
本研究發現，AECOPD的證候分型中痰熱壅肺證為最主要的證候類型，比例達45.4%，與多數研究結果一致[3-6]。中醫歸納于肺脹等范疇，急性加重為外邪誘發痰飲致病或者痰飲郁而發病，或外感邪熱出現痰熱互結；或痰飲化熱，痰熱互存。臨床多見痰熱壅肺證，如咳、喘、哮、黃痰，伴口干、便秘、煩躁、發熱等癥狀，正如宋·楊士瀛《仁齋直指方論·病機賦》對痰熱形成的病機所論：“痰因火動，有因火而生痰，有因痰而生火。”從中西醫理論對該病的認識來看，該病均是各種肺系慢性疾病反復發作的長期結果，痰熱壅肺是AECOPD的主要病機。
王至婉等[7]的研究發現，AECOPD證候分布中頻率和構成比最高的證候是痰熱壅肺證（60.23%和8.77%），呂佳蒼等[8]分析了774例AECOPD患者急性期和穩定期的中醫證候類型及其舌象的相關數據，發現急性期患者證候以痰熱壅肺證為最多（18.9%）。也有學者基于歷年的文獻資料進行統計分析AECOPD的證候分布規律：王至婉等[9]檢索了近10年的AECOPD文獻資料，得出該病的證型分布為痰熱壅肺證>痰瘀阻肺證>血瘀證>肺氣虛證>肺腎氣虛證，徐雯潔等[10]對近20年的文獻研究分析發現，肺熱痰壅、熱痰、痰熱瘀壅肺等為COPD出現頻率較高的證候。
由此可見，痰熱壅肺證是AECOPD最主要證候類型是符合理論推敲和臨床研究結果的。
C反應蛋白是一種敏感的炎癥標志物。在各種原因引起的急性或者慢性感染性疾病中、或手術創傷中，CRP是在白細胞介素-6（IL-6）調控下由肝臟合成的一種急性相蛋白[11]，是一種非特異性免疫應答組分。COPD存在慢性氣道炎癥反應，急性加重時參與炎癥反應的淋巴細胞、肺泡巨噬細胞和中性粒細胞被激活，會釋放許多炎性介質及細胞因子，CRP可通過加強中性粒細胞的吞噬作用促進炎癥的發生，加重炎癥反應程度，因此CRP往往可以判定細菌感染的開始，根據其升高的程度可以判定感染的嚴重程度。正常時CRP以微量形式存在于健康人血液中，在炎癥開始數小時就升高，48h即可達到高峰，感染控制后1周內可恢復正常，其上升速度、幅度、持續時間與病情及組織損害的嚴重性密切相關，且不受放療、化療、糖皮質激素等治療手段的影響[12]，CRP隨著炎癥消退也很快下降。董玉華[13]的研究發現，COPD急性加重期患者CRP水平顯著升高，痰熱清聯合西藥治療后治療組CRP水平明顯下降。盧家勝等[14]的臨床研究也發現AECOPD痰熱郁肺證患者的CRP水平明顯增高，其增加的幅度較其他證型患者明顯，差異具有統計學意義（P < 0.05），且運用痰熱清注射液能明顯減低CRP水平并改善患者咳嗽、咳痰等臨床癥狀。由此可見，CRP與AECOPD痰熱壅肺證具有相關性，痰熱壅肺證的辨證微觀指標可以將CRP的水平作為參考，但尚需進一步定量探討CRP升高水平作為痰熱壅肺證的辨證依據。
PCT是無激素活性的降鈣素前肽物質，由116個氨基酸組成，當出現嚴重細菌感染時細菌內毒素會誘導其在血漿中的表達水平增高，也是急性感染的重要指標。其特異性非常好，自身免疫、過敏和病毒感染時PCT不會太高，不受體內激素水平的影響，半衰期為25～30小時[15]。其在正常人體內基本不被檢測到，因此作為一個診斷和檢測細菌性及非細菌性感染的鑒別參數在臨床廣泛使用。孫學東等[16]監測了34例AECOPD患者PCT和CRP兩項指標在患者血清中的表達發現，CRP和PCT可作為觀察AECOPD炎癥狀況及其控制情況的敏感指標，還可以提示病情的嚴重程度和預后情況，并指導臨床抗生素使用情況。
本研究結果發現痰熱壅肺證患者PCT總的陽性率不高，未發現PCT和痰熱壅肺證存在相關性，分析其原因可能為：①COPD的急性加重也可能不由細菌、病毒感染而發生，因此患者PCT水平可以不升高或者輕度升高，這與常春等[17]的研究結果相似，說明PCT升高水平可能還和感染部位有關。②COPD患者年齡普遍較大，身體狀態差，全身炎癥反應性差，導致PCT水平升高不明顯。③PCT在急性感染后24～48?h達到高峰，其半衰期為25～30?h，且經抗感染治療后可明顯降低，本研究患者多有長期和院外服藥史，且血樣采集時間可能滯后于PCT高峰表達時間，因此檢測到的PCT水平升高不明顯，無統計學差異。④因本研究的數據采集來自患者病例資料，部分病人未完成該項檢查導致數據缺失也可能影響統計結果。
呼吸道和肺部感染是COPD急性加重的重要誘因，是導致病死率和肺功能進行性下降的重要原因，細菌感染導致COPD病情加重的原因可能與氣道炎癥反應加重有關，一方面感染使中性粒細胞等炎癥細胞趨化、聚集、活化，釋放IL-8等炎癥介質直接導致氣道炎癥；另一方面通過刺激上皮細胞產生TNF-a等炎癥因子，導致氣道上皮細胞損傷，削弱氣道黏膜纖毛清除能力，利于氣道炎癥的產生[18]。
有研究顯示80%的原因可能為下呼吸道感染所致，而其中50%為細菌感染[19]。除了CRP、PCT等，WBC、N%是目前臨床反映感染的常用指標，COPD急性加重患者常因感染而此類指標明顯升高。但該類患者多反復發作，往往存在院外自行使用抗生素等藥物的情況，且該病多集中于老年患者，由于其免疫系統的特點，發病時并不會出現明顯的WBC水平升高。有研究顯示，AECOPD患者入院當天的WBC陽性率僅為40% [20]。炎癥反應相應指標也可能會不明顯或不及時，此類指標亦可見正常，或僅有升高趨勢。有研究發現，半數以上研究未發現該類指標異常升高，葉濤等[21]研究發現AECOPD患者年齡偏大，血清白細胞計數及中性粒細胞百分比升高不明顯，經治療后無明顯差異，可能是由于老年患者生理功能減退、內分泌變化及抵抗力下降，導致急性感染時臨床表現不典型，血清學炎癥指標升高不明顯。本研究結果亦顯示該類炎性指標升高不明顯，不具有統計學意義，可能也是因為患者年齡較大等原因所致。
本研究的局限性：①本研究僅為單中心研究，且樣本量偏小，尚需擴大樣本量，開展多中心研究。②本研究所用調查表為自行設計，沒有進行信效度檢測，可能影響調查結果的可靠性。③本研究部分患者部分觀察指標數據缺失，可能對結果分析帶來影響，從而影響分析結果的可靠性。④CRP作為急性炎性反應的時相蛋白，雖然敏感度高，但特異性較低，可能會受其他炎癥影響。因此，應該聯合PCT、血沉等一系列炎性指標協同觀察，提高痰熱壅肺證的證候臨床相關指標的準確性。
綜上所述，本研究結果顯示：①AECOPD的發病率男性多于女性；②痰熱壅肺證是AECOPD的主要證候；③其發生與年齡和CRP水平相關。因此，AECOPD痰熱壅肺證具有“痰”“熱”的雙重病機，臨床可見咳嗽、黃痰、發熱、口干、便干便秘、舌紅苔黃等證候表現，和西醫學的急性感染表現類似，因此可能會出現體溫升高，血常規檢查、血沉或者CRP、PCT等感染炎性指標升高。
