單病例隨機對照試驗的報告聲明（CONSORT extension for reporting N-of-1 trials，CENT），即2015版CENT聲明，主要用于規范N-of-1和系列N-of-1試驗的報告。本文介紹了CENT聲明的常用術語（階段、區組或配對、序列、洗脫期和磨合期）、使用范圍、報告清單和研究流程圖，展示了N-of-1試驗的完整報告框架，以期為相關研究提供參考，不斷提高我國N-of-1試驗的報告質量
引用本文： 陳新林, 黃海茵, 張長榮, 文藝, 侯政昆, 胡月, 莫傳偉, 徐謙, 劉鳳斌. 2015版CENT聲明簡介:單病例隨機對照試驗報告指南. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(7): 860-863. doi: 10.7507/1672-2531.20160132 復制
隨著循證醫學的深入發展，現代醫療模式正逐漸轉向個體化治療。隨機對照試驗（randomized controlled trial）等傳統研究方案難于滿足個體化治療的要求，因此單病例隨機對照試驗（N-of-1）逐漸發展起來。自從N-of-1設計方案被提出來后，逐漸應用于心理學及醫學領域。N-of-1是一種基于單個病例進行隨機、多周期二階段交叉設計的研究方案，用于比較兩種干預（或藥物）的療效。N-of-1設計最少安排兩種干預和兩個及以上周期，每個周期形成一個二階段交叉設計[1-6]。例如兩種干預分別用A和B表示，“ABBA”表示4個階段，分別接受A、B、B、A干預的N-of-1。N-of-1屬于隨機對照試驗的一種，其采用隨機雙盲對照等方法，以避免產生偏倚，因此可以較真實地反映試驗結果，為個體患者的決策提供有力的證據。
2009年，臨床試驗方法學和報告指南（CORSORT和EQUATOR）的專家，聯合臨床醫生、雜志編輯人員和項目協調員共同研制了單病例隨機對照試驗的報告標準（CONSORT extension for reporting N-of-1 trials），簡稱為CENT聲明[7, 8]。Li等[9]研究發現112個N-of-1試驗的CENT平均符合率僅為53%，且在42個CENT條目中有20個條目的報告率低于50%，說明國內外N-of-1的報告質量仍存在較大問題。CENT聲明規范了N-of-1的術語和范圍（terminology and scope）、報告清單（checklist）、研究流程圖（diagram）、清單的詳細解釋和說明，并提供了優秀的報告實例。本文主要介紹CENT的術語和使用范圍、報告清單、研究流程圖。
1 CENT的術語和使用范圍
CENT的術語主要包括：①階段（period）：每種干預（A或B）進行治療的時間，要預先確定每個階段的時間。同一個試驗中，不同階段的時間可以不一樣，同一個治療區組（配對）的階段是隨機分配的。②區組或配對（block or pair）：N-of-1試驗中兩個或多個階段組成的整體，一般兩個階段稱為配對，多個階段稱為區組。例如4個階段3個區組的設計表示為“AABB BBAA ABAB”，這里的“AABB”表示1個區組；2個階段3個配對的設計表示為“AB AB BA”。③序列（sequence）是由連續的階段組成，例如“AB AB BA”表示整個序列。④洗脫期（washout period）：患者沒有接受干預的階段，一般需要在不同干預階段之間增加一個洗脫期，降低前面干預對后面干預（殘留效應）的影響。⑤磨合期（run-in period）：在正式試驗開始之前預定的一個時間，用于啟動正式干預（獲得穩定的治療劑量），確定潛在患者對整個試驗的依從性，或允許藥物沖洗期。⑥N-of-1指單個病例進行隨機、多周期二階段交叉設計的研究方案，例如ABAB；系列N-of-1（series of N-of-1 trials）是指多個病例的N-of-1試驗，需要采用定量合成的方法評估不同干預的效應。
CENT聲明主要用于N-of-1的設計方案。以下單病例設計方案不適合使用CENT聲明：單病例的兩階段交叉設計、單階段設計、病例描述、改變干預方式的單病例設計和改變標準的單病例設計[7, 10]。
2 報告清單
CENT聲明是CONSORT聲明（2010版）的延伸，保留了CONSORT聲明的所有條目[11]，并在CONSORT聲明的基礎上增加了N-of-1的條目。CENT聲明包括7個部分（題目和摘要、引言、試驗方法、隨機方法、結果、討論和其他信息）、25個條目和44個子條目（表 1）。CENT聲明和CONSORT聲明的主要區別在：①CENT聲明增加了2a.2、4c、6a.2、8c、12這5個條目，這些條目涉及到背景、受試者、結局指標、隨機方法和統計學方法；②標題和摘要部分：“標題和摘要”（1a和1b條目）需要明確表明“N-of-1試驗”或“系列N-of-1”（表 2）；③方法部分：“試驗設計”（3a條目）要說明“實施的階段數，每個階段的時間”；“干預措施”（5條目）要描述每個階段干預方法；“隨機方法”（8a和8b條目）要說明治療階段是否隨機；“隨機方法”（12a和12b條目）要說明N-of-1的分析方法；④結果部分：“受試者流程”（13a.1條目）要說明納入和接受分配的參與者數量；“納人分析的例數”（16條目）要報告納入分析的階段數量和階段序列等；“輔助分析”（18條目）要分析殘留效應、階段效應等；“結局和估計值”（17a.1和17b.1條目）要給出每個階段的結果，并建議顯示數據的圖形，例如圖 1顯示了某患者不同階段呼吸困難的得分情況，有2種干預（分別用P和O表示），一共包括6個階段[12]。
表1
單病例隨機對照試驗報告規范中的條目（CENT聲明）
表2
2015版CENT聲明摘要
圖1
某患者6個階段呼吸困難的得分情況[12]
3 研究流程圖
對于單個病例的N-of-1，CENT聲明推薦不使用流程圖；對于系列N-of-1，CENT聲明推薦的流程圖包括招募、納入、完成和分析四個部分（圖 2）。系列N-of-1是對相同受試者的不同階段進行隨機化，而不是對不同受試者進行隨機化。因此CENT聲明的流程圖跟CONSORT聲明最大的區別是沒有隨機化。
圖2
“系列N-of-1”的建議流程圖（CENT聲明）
4 小結
近年來，N-of-1越來越多的用于國內外臨床研究[13-16]。CENT聲明不僅能為研究人員報告N-of-1試驗提供規范，也可作為同行審稿人和期刊編輯評審N-of-1的依據。CENT聲明的“解釋和細節”部分提供了報告清單各個條目的詳細說明，方便研究者形成完整、清晰且透明的報告。本文采用CENT聲明對陳煒煒等[16]的研究進行評價，結果顯示1a、1b、2a.1、3b、4a、4b、5、6a.1、6a.2、6b、11b、12a、13a.2、14a、15、16和22條目的報告較為充分，其他條目均未報告。
CENT聲明只適合“N-of-1”或“系列N-of-1”，不適合其他的單病例設計方案，也不適合其他臨床設計方案。其他臨床設計方案需要參考CONSORT聲明的其他擴展版，例如：針刺干預（acupuncture interventions）聲明、中草藥干預（herbal medicinal interventions）聲明、整群試驗（cluster trials）聲明、實效性試驗（pragmatic trials）聲明等。研究者應該根據自己的設計方案選擇合適的聲明。
綜上所述，CENT聲明可促進N-of-1報告的完整性、清晰性和透明性，能夠全面反映N-of-1試驗的設計和實施情況。目前，國內尚無研究采用CENT聲明指導N-of-1的研究和報告，希望相關研究能借鑒CENT聲明，不斷提高我國N-of-1的報告質量。
隨著循證醫學的深入發展，現代醫療模式正逐漸轉向個體化治療。隨機對照試驗（randomized controlled trial）等傳統研究方案難于滿足個體化治療的要求，因此單病例隨機對照試驗（N-of-1）逐漸發展起來。自從N-of-1設計方案被提出來后，逐漸應用于心理學及醫學領域。N-of-1是一種基于單個病例進行隨機、多周期二階段交叉設計的研究方案，用于比較兩種干預（或藥物）的療效。N-of-1設計最少安排兩種干預和兩個及以上周期，每個周期形成一個二階段交叉設計[1-6]。例如兩種干預分別用A和B表示，“ABBA”表示4個階段，分別接受A、B、B、A干預的N-of-1。N-of-1屬于隨機對照試驗的一種，其采用隨機雙盲對照等方法，以避免產生偏倚，因此可以較真實地反映試驗結果，為個體患者的決策提供有力的證據。
2009年，臨床試驗方法學和報告指南（CORSORT和EQUATOR）的專家，聯合臨床醫生、雜志編輯人員和項目協調員共同研制了單病例隨機對照試驗的報告標準（CONSORT extension for reporting N-of-1 trials），簡稱為CENT聲明[7, 8]。Li等[9]研究發現112個N-of-1試驗的CENT平均符合率僅為53%，且在42個CENT條目中有20個條目的報告率低于50%，說明國內外N-of-1的報告質量仍存在較大問題。CENT聲明規范了N-of-1的術語和范圍（terminology and scope）、報告清單（checklist）、研究流程圖（diagram）、清單的詳細解釋和說明，并提供了優秀的報告實例。本文主要介紹CENT的術語和使用范圍、報告清單、研究流程圖。
1 CENT的術語和使用范圍
CENT的術語主要包括：①階段（period）：每種干預（A或B）進行治療的時間，要預先確定每個階段的時間。同一個試驗中，不同階段的時間可以不一樣，同一個治療區組（配對）的階段是隨機分配的。②區組或配對（block or pair）：N-of-1試驗中兩個或多個階段組成的整體，一般兩個階段稱為配對，多個階段稱為區組。例如4個階段3個區組的設計表示為“AABB BBAA ABAB”，這里的“AABB”表示1個區組；2個階段3個配對的設計表示為“AB AB BA”。③序列（sequence）是由連續的階段組成，例如“AB AB BA”表示整個序列。④洗脫期（washout period）：患者沒有接受干預的階段，一般需要在不同干預階段之間增加一個洗脫期，降低前面干預對后面干預（殘留效應）的影響。⑤磨合期（run-in period）：在正式試驗開始之前預定的一個時間，用于啟動正式干預（獲得穩定的治療劑量），確定潛在患者對整個試驗的依從性，或允許藥物沖洗期。⑥N-of-1指單個病例進行隨機、多周期二階段交叉設計的研究方案，例如ABAB；系列N-of-1（series of N-of-1 trials）是指多個病例的N-of-1試驗，需要采用定量合成的方法評估不同干預的效應。
CENT聲明主要用于N-of-1的設計方案。以下單病例設計方案不適合使用CENT聲明：單病例的兩階段交叉設計、單階段設計、病例描述、改變干預方式的單病例設計和改變標準的單病例設計[7, 10]。
2 報告清單
CENT聲明是CONSORT聲明（2010版）的延伸，保留了CONSORT聲明的所有條目[11]，并在CONSORT聲明的基礎上增加了N-of-1的條目。CENT聲明包括7個部分（題目和摘要、引言、試驗方法、隨機方法、結果、討論和其他信息）、25個條目和44個子條目（表 1）。CENT聲明和CONSORT聲明的主要區別在：①CENT聲明增加了2a.2、4c、6a.2、8c、12這5個條目，這些條目涉及到背景、受試者、結局指標、隨機方法和統計學方法；②標題和摘要部分：“標題和摘要”（1a和1b條目）需要明確表明“N-of-1試驗”或“系列N-of-1”（表 2）；③方法部分：“試驗設計”（3a條目）要說明“實施的階段數，每個階段的時間”；“干預措施”（5條目）要描述每個階段干預方法；“隨機方法”（8a和8b條目）要說明治療階段是否隨機；“隨機方法”（12a和12b條目）要說明N-of-1的分析方法；④結果部分：“受試者流程”（13a.1條目）要說明納入和接受分配的參與者數量；“納人分析的例數”（16條目）要報告納入分析的階段數量和階段序列等；“輔助分析”（18條目）要分析殘留效應、階段效應等；“結局和估計值”（17a.1和17b.1條目）要給出每個階段的結果，并建議顯示數據的圖形，例如圖 1顯示了某患者不同階段呼吸困難的得分情況，有2種干預（分別用P和O表示），一共包括6個階段[12]。
表1
單病例隨機對照試驗報告規范中的條目（CENT聲明）
表2
2015版CENT聲明摘要
圖1
某患者6個階段呼吸困難的得分情況[12]
3 研究流程圖
對于單個病例的N-of-1，CENT聲明推薦不使用流程圖；對于系列N-of-1，CENT聲明推薦的流程圖包括招募、納入、完成和分析四個部分（圖 2）。系列N-of-1是對相同受試者的不同階段進行隨機化，而不是對不同受試者進行隨機化。因此CENT聲明的流程圖跟CONSORT聲明最大的區別是沒有隨機化。
圖2
“系列N-of-1”的建議流程圖（CENT聲明）
4 小結
近年來，N-of-1越來越多的用于國內外臨床研究[13-16]。CENT聲明不僅能為研究人員報告N-of-1試驗提供規范，也可作為同行審稿人和期刊編輯評審N-of-1的依據。CENT聲明的“解釋和細節”部分提供了報告清單各個條目的詳細說明，方便研究者形成完整、清晰且透明的報告。本文采用CENT聲明對陳煒煒等[16]的研究進行評價，結果顯示1a、1b、2a.1、3b、4a、4b、5、6a.1、6a.2、6b、11b、12a、13a.2、14a、15、16和22條目的報告較為充分，其他條目均未報告。
CENT聲明只適合“N-of-1”或“系列N-of-1”，不適合其他的單病例設計方案，也不適合其他臨床設計方案。其他臨床設計方案需要參考CONSORT聲明的其他擴展版，例如：針刺干預（acupuncture interventions）聲明、中草藥干預（herbal medicinal interventions）聲明、整群試驗（cluster trials）聲明、實效性試驗（pragmatic trials）聲明等。研究者應該根據自己的設計方案選擇合適的聲明。
綜上所述，CENT聲明可促進N-of-1報告的完整性、清晰性和透明性，能夠全面反映N-of-1試驗的設計和實施情況。目前，國內尚無研究采用CENT聲明指導N-of-1的研究和報告，希望相關研究能借鑒CENT聲明，不斷提高我國N-of-1的報告質量。
