引用本文： 陶華, 程小柯, 王娟, 董擎宇, 周麗娜. 替考拉寧與萬古霉素治療中國人群下呼吸道革蘭氏陽性菌感染有效性和安全性比較的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(7): 809-818. doi: 10.7507/1672-2531.20160125 復制
耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA）、耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌（methicillin-resistant coagulase negative staphylococcus，MRCNS）及腸球菌是引起重癥感染的常見革蘭氏陽性菌，近年來感染率呈明顯上升趨勢 [1]。尤其是MRSA和耐萬古霉素金黃色葡萄球菌（vancomycin resistant staphylococcus aureus，VRSA）菌株的出現，使臨床面臨嚴峻考驗，嚴重威脅人類健康 [2]。MRSA具有獲得性的耐藥，并有多重耐藥性，對青霉素類、頭孢菌素類、氯霉素、林可霉素、四環素類、氨基糖苷類、大環內酯類及喹諾酮類均不敏感，臨床治療較為棘手 [3]；因此，對MRSA感染的治療所需住院時間和花費均較高，且病死率也較高，造成了較為嚴重的社會經濟負擔。萬古霉素被認為是抗MRSA、MRCNS及腸球菌感染的最后一道防線。
替考拉寧的分子結構與萬古霉素相似，是游動放線菌屬發酵產生的一種糖肽類抗生素，對耐藥的革蘭氏陽性菌具有強大的抗菌作用 [4]。金黃色葡萄球菌能產生多種毒素和侵襲酶，致病力強，易引起呼吸道感染（以肺炎多見），尤其對免疫力差的老年人危害較大。近年來有較多研究比較了替考拉寧與萬古霉素治療下呼吸道革蘭氏陽性菌感染的臨床效果，但樣本量較小且結論并不完全一致。Meta分析是一種定量的二次分析方法，可增加結果的準確性和精確性 [5-9]。因我國抗生素濫用現象較為嚴重，以致多耐藥病菌感染更多見。因此，本研究聚焦于中國人群，全面搜集該主題的臨床研究進行Meta分析，以期為我國臨床應用替考拉寧和萬古霉素治療革蘭氏陽性菌感染提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）或半隨機對照試驗（quasi-RCT）。
1.1.2 研究對象
下呼吸道革蘭氏陽性菌感染的中國人群患者；
1.1.3 干預措施
試驗組采用替考拉寧治療，對照組為萬古霉素治療。
1.1.4 結局指標
總有效率、治愈率、細菌清除率、不良反應發生率、腎毒性發生率、治療時間。
1.1.5 排除標準
① 無可用數據或無法提取數據的研究；② 重復發表的文獻納入最新發表或信息量最全者；③ 非中、英文文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2016年3期）、CNKI和WanFang Data數據庫，搜集替考拉寧與萬古霉素治療中國人群下呼吸道革蘭氏陽性菌感染的相關RCT，檢索時限均為從建庫至2016年3月20日。同時，手檢納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。中文檢索詞包括：替考拉寧、萬古霉素、下呼吸道感染、肺炎、肺部感染；英文檢索詞包括：teicoplanin、vancomycin、lower respiratory tract infection、pneumonia、Chinese。
1.3 文獻篩選與資料提取
由兩位研究者獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對，如遇分歧，則討論解決。資料提取的主要內容包括：第一作者姓名、發表年限、樣本量、干預措施的具體細節、所關注的結局指標和結果測量數據，以及偏倚風險評價的關鍵要素等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由兩位研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對，如遇分歧，則討論解決。采用Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險 [10-15]。
1.5 統計分析
計數資料采用相對危險度（RR）、計量資料采用均數差（MD）為效應分析統計量，并計算相應的95%可信區間（CI）。納入研究間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小 [16]。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析（檢驗水準為α=0.05）；若各研究結果間有統計學異質性，則進一步分析異質性的來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析和敏感性分析等方法進行處理。采用漏斗圖分析潛在的發表偏倚 [17]。所有統計分析均采用RevMan 5.3軟件進行 [18]。
2 結果
2.1 文獻檢索結果及納入研究的基本特征
初檢共獲得相關文獻850篇，經逐層篩選，最終納入12個研究 [19-30]，均為中文發表的研究，共包括921例患者，其中替考拉寧組466例，萬古霉素組455例。納入研究所報告的不良反應主要包括皮疹、局部疼痛、惡心、嘔吐、“紅人綜合征”、頭痛、眩暈、肝腎功能不全、白細胞降低。納入研究的基本特征見表 1，偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.2 Meta分析結果
2.2.1 總有效率
共納入10個研究 [19, 20, 22-25, 27-30]，811例患者，其中替考拉寧組412例，萬古霉素組399例。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組總有效率差異無統計學意義[RR=0.99，95%CI（0.93，1.05），P=0.69]（圖 1）。按替考拉寧用藥劑量（首劑+維持劑量）的不同進行亞組分析，結果顯示各亞組內兩組間差異也均無統計學意義[首劑0.4 g qd靜滴+維持劑量0.2g qd組：RR=0.91，95%CI（0.75，1.10），P=0.34；首劑0.4 g q12h靜滴+維持劑量0.4 g qd組：RR=1.02，95%CI（0.93，1.12），P=0.68]（圖 1）。
圖1
替考拉寧與萬古霉素治療中國人群下呼吸道革蘭氏陽性菌感染總有效率比較的Meta分析
2.2.2 治愈率
共納入11個研究 [19, 20, 22-30]，883例患者，其中替考拉寧組448例，萬古霉素組435例。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組治愈率差異無統計學意義[RR=1.05，95%CI（0.92，1.19），P=0.49]（圖 2）。按替考拉寧用藥劑量的不同進行亞組分析，結果顯示，各亞組內兩組間差異也均無統計學意義[首劑0.4 g qd靜滴+維持劑量0.2 g qd組：RR=1.00，95%CI（0.62，1.60），P=0.99；首劑0.4 g q12h靜滴+維持劑量0.4 g qd組：RR=1.01，95%CI（0.85，1.21），P=0.90]（圖 2）。
圖2
替考拉寧組與萬古霉素組治療中國人群下呼吸道革蘭氏陽性菌感染治愈率比較的Meta分析
2.2.3 細菌清除率
共納入11個研究 [19-25, 27-30]，843例患者，其中替考拉寧組425例，萬古霉素組418例。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組細菌清除率差異無統計學意義[RR=1.00，95%CI（0.95，1.06），P=1.00]（圖 3）。按替考拉寧用藥劑量的不同進行亞組分析，結果顯示各亞組內兩組間也均無統計學意義[首劑0.4 g qd靜滴+維持劑量0.2 g qd組：RR=0.92，95%CI（0.79，1.07），P=0.26；首劑0.4 g q12h靜滴+維持劑量0.4 g qd組：RR=1.02，95%CI（0.93，1.12），P=0.69]（圖 3）。
圖3
替考拉寧組與萬古霉素組治療中國人群下呼吸道革蘭氏陽性菌感染細菌清除率比較的Meta分析
2.2.4 不良反應發生率
共納入11個研究 [19, 20, 22-30]，883例患者，其中替考拉寧組448例，萬古霉素組435例。固定效應模型Meta分析結果顯示，替考拉寧組不良反應發生率低于萬古霉素組，其差異有統計學意義[RR=0.65，95%CI（0.47，0.90），P=0.008]（圖 4）。按替考拉寧用藥劑量的不同進行亞組分析，結果顯示：首劑0.4 g q12h靜滴+維持劑量0.4 g qd組的不良反應發生率明顯低于萬古霉素組[RR=0.53，95%CI（0.31，0.89），P=0.02]，而首劑0.4 g qd靜滴+維持劑量0.2 g qd組與萬古霉素組差異無統計學意義[RR=0.66，95%CI（0.38，1.16），P=0.15]（圖 4）。
圖4
替考拉寧組與萬古霉素組治療中國人群下呼吸道革蘭氏陽性菌感染不良反應發生率比較的Meta分析
2.2.5 腎毒性發生率
共納入9個研究 [20, 22-25, 27-30]，687例患者，其中替考拉寧組350例，萬古霉素組337例。固定效應模型Meta分析結果顯示，替考拉寧組腎毒性發生率明顯低于萬古霉素組，且差異有統計學意義[RR=0.33，95%CI（0.16，0.66），P=0.002]（圖 5）。按替考拉寧用藥劑量的不同進行亞組分析，結果顯示：首劑0 .4 g q12h靜滴+維持劑量0.4 g qd組的腎毒性發生率明顯低于萬古霉素組[RR=0.22，95%CI（0.07，0.75），P=0.02]，而首劑0.4 g qd靜滴+維持劑量0.2 g qd組與萬古霉素組比較差異無統計學意義[RR=0.40，95%CI（0.13，1.28），P=0.12]（圖 5）。
圖5
替考拉寧組與萬古霉素組治療中國人群下呼吸道革蘭氏陽性菌感染腎毒性發生率比較的Meta分析
2.2.6 治療時間
共納入7個研究 [19, 21-24, 27, 28]，568例患者，其中替考拉寧組283例，萬古霉素組285例。隨機效應模型Meta分析結果顯示，替考拉寧組治療時間明顯短于萬古霉素組，且差異有統計學意義[MD= -1.78，95%CI（-3.27，-0.29），P=0.02]（圖 6）。按替考拉寧用藥劑量的不同進行亞組分析，結果顯示，各亞組內兩組間差異均無統計學意義[首劑0.4 g qd靜滴+維持劑量0.2 g qd組：MD= -3.36，95%CI（-7.45，0.72），P=0.11；首劑0.4 g q12h靜滴+維持劑量0.4 g qd組：MD= -0.19，95%CI（-0.85，0.48），P=0.58]（圖 6）。
圖6
替考拉寧組與萬古霉素組治療中國人群下呼吸道革蘭氏陽性菌感染治療時間比較的Meta分析
2.3 發表偏倚檢測
采用漏斗圖法對納入研究進行發表偏倚檢測，如圖 7所示，基于各結局指標所繪漏斗圖均顯示各研究在漏斗兩側分布基本對稱，可認為Meta分析無明顯發表偏倚存在。
圖7
發表偏倚檢測的漏斗圖
A：總有效率；B：治愈率；C：細菌清除率；D：不良反應發生率；E：腎毒性發生率；F：治療時間
3 討論
本Meta分析全面檢索了當前發表的關于替考拉寧與萬古霉素治療我國下呼吸道革蘭氏陽性菌感染的相關臨床試驗，最終納入12個研究 [19-30]，共包括921例患者（替考拉寧組466例、萬古霉素組455例）。除治療時間指標有中到高度異質性外，其余指標均無明顯異質性存在，故除治療時間指標的合并采用隨機效應模型外，其余指標均采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，在總有效率、治愈率、細菌清除率方面，替考拉寧組與萬古霉素組的差異無統計學意義；但在不良反應發生率、腎毒性發生率、治療時間方面，替考拉寧組優于萬古霉素組，主要體現在替考拉寧首劑高劑量+維持高劑量組（首劑0.4 g q12h靜滴+維持劑量0.4 g qd）比萬古霉素組有更低的不良反應發生率和腎毒性發生率，而首劑低劑量+維持低劑量組（首劑0.4 g qd靜滴+維持劑量0.2 g qd）與萬古霉素組無統計學差異。
亞組分析結果表明，在總有效率和細菌清除率方面，首劑高劑量+維持高劑量組、首劑低劑量+維持低劑量組與萬古霉素比較雖均無統計學意義，但首劑高劑量+維持高劑量組的RR值大于1，而首劑低劑量+維持低劑量組的RR值小于1。因此，我們推測對重癥革蘭氏陽性菌感染的患者，采用首劑高劑量+維持高劑量治療方案的療效可能優于首劑低劑量+維持低劑量。馮雪仁 [31]等研究了不同劑量替考拉寧治療80例MRSA感染呼吸機相關性肺炎患者的療效，試驗組采用首劑0.4 g q12h靜滴3 d+維持0.4 g qd，對照組采用首劑0.4 g q12h靜滴1 d+維持0.4 g qd，結果顯示初始高劑量加維持量替考拉寧治療方案治療MRSA感染呼吸機相關性肺炎療效較好，且安全可靠。劉紹霞等 [32]采用同樣的方案治療了48例重癥醫院獲得性肺炎患者，結果顯示高起始劑量替考拉寧治療重癥醫院獲得性肺炎療效較好，且安全可靠。楊睿等 [33]治療了46例中重度醫院獲得性革蘭氏陽性菌下呼吸道感染的患者，試驗組采用起始負荷劑量0.8 g bid連續3 d+維持劑量0.8 g qd，對照組采用起始負荷劑量0.4 g bid連續3 d+維持劑量0.4 g qd，結果表明較高的起始負荷劑量可顯著提高臨床療效。由此表明，首劑高劑量+維 持高劑量治療方案對下呼吸道革蘭氏陽性菌感染的患者具有更高的臨床療效，且安全性好。但當前尚未能明確治療劑量方案，值得進一步開展高質量的臨床隨機對照試驗進行研究。
替考拉寧與萬古霉素同屬糖肽類抗菌藥物，與萬古霉素相比，替考拉寧的結構中添加了更長的親脂性側鏈和糖基化修飾，因此，他們的藥理特性和活性有些差異，這些結構的改變使得替考拉寧可以增強細胞膜錨定能力和表明活性劑特性，其電離度范圍的擴大可使組織滲透性增加，增加替考拉寧在肺臟和肺泡上皮襯液中的濃度。根據PK/PD理論，感染組織中的類藥物濃度越高，其療效越明顯 [34]；因此，替考拉寧對肺部感染的療效可顯著提高。由于當前萬古霉素作為治療MRSA的首選，被大量應用于MRSA感染的治療，可能會導致其對萬古霉素的敏感性下降，并有可能最終導致對萬古霉素耐藥。故交替使用萬古霉素和替考拉寧可能會延緩該耐藥情況的發生 [35]。本Meta分析亦表明，對我國下呼吸道革蘭氏陽性菌感染的患者，替考拉寧組所需的治療時間更短，且不良反應少；此外，英國已將替考拉寧明確列入治療MRSA感染的指南中 [36]，故替考拉寧值得在我國臨床推廣應用。
本Meta分析尚有一定的局限性。首先，僅1個研究詳細描述了隨機序列的產生方法，所有研究均未描述分配隱藏和盲法。納入研究方法學質量普遍不高，可能會對結果的可靠性造成影響。其次，納入研究缺乏長期隨訪數據，對于遠期結果的終點指標尚不能評價。最后，干預措施由于用藥劑量、維持劑量、藥物生產廠家等的不同，納入研究間可能存在一定的臨床異質性，這亦會影響本研究結果的可靠性。
綜上，本次Meta分析結果顯示，替考拉寧治療我國下呼吸道革蘭氏陽性菌感染與萬古霉素相近，但其安全性更好，所需治療時間更短。受納入研究的數量和質量限制，建議該結論仍需開展更多高質量的研究加以驗證。
耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA）、耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌（methicillin-resistant coagulase negative staphylococcus，MRCNS）及腸球菌是引起重癥感染的常見革蘭氏陽性菌，近年來感染率呈明顯上升趨勢 [1]。尤其是MRSA和耐萬古霉素金黃色葡萄球菌（vancomycin resistant staphylococcus aureus，VRSA）菌株的出現，使臨床面臨嚴峻考驗，嚴重威脅人類健康 [2]。MRSA具有獲得性的耐藥，并有多重耐藥性，對青霉素類、頭孢菌素類、氯霉素、林可霉素、四環素類、氨基糖苷類、大環內酯類及喹諾酮類均不敏感，臨床治療較為棘手 [3]；因此，對MRSA感染的治療所需住院時間和花費均較高，且病死率也較高，造成了較為嚴重的社會經濟負擔。萬古霉素被認為是抗MRSA、MRCNS及腸球菌感染的最后一道防線。
替考拉寧的分子結構與萬古霉素相似，是游動放線菌屬發酵產生的一種糖肽類抗生素，對耐藥的革蘭氏陽性菌具有強大的抗菌作用 [4]。金黃色葡萄球菌能產生多種毒素和侵襲酶，致病力強，易引起呼吸道感染（以肺炎多見），尤其對免疫力差的老年人危害較大。近年來有較多研究比較了替考拉寧與萬古霉素治療下呼吸道革蘭氏陽性菌感染的臨床效果，但樣本量較小且結論并不完全一致。Meta分析是一種定量的二次分析方法，可增加結果的準確性和精確性 [5-9]。因我國抗生素濫用現象較為嚴重，以致多耐藥病菌感染更多見。因此，本研究聚焦于中國人群，全面搜集該主題的臨床研究進行Meta分析，以期為我國臨床應用替考拉寧和萬古霉素治療革蘭氏陽性菌感染提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）或半隨機對照試驗（quasi-RCT）。
1.1.2 研究對象
下呼吸道革蘭氏陽性菌感染的中國人群患者；
1.1.3 干預措施
試驗組采用替考拉寧治療，對照組為萬古霉素治療。
1.1.4 結局指標
總有效率、治愈率、細菌清除率、不良反應發生率、腎毒性發生率、治療時間。
1.1.5 排除標準
① 無可用數據或無法提取數據的研究；② 重復發表的文獻納入最新發表或信息量最全者；③ 非中、英文文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2016年3期）、CNKI和WanFang Data數據庫，搜集替考拉寧與萬古霉素治療中國人群下呼吸道革蘭氏陽性菌感染的相關RCT，檢索時限均為從建庫至2016年3月20日。同時，手檢納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。中文檢索詞包括：替考拉寧、萬古霉素、下呼吸道感染、肺炎、肺部感染；英文檢索詞包括：teicoplanin、vancomycin、lower respiratory tract infection、pneumonia、Chinese。
1.3 文獻篩選與資料提取
由兩位研究者獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對，如遇分歧，則討論解決。資料提取的主要內容包括：第一作者姓名、發表年限、樣本量、干預措施的具體細節、所關注的結局指標和結果測量數據，以及偏倚風險評價的關鍵要素等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由兩位研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對，如遇分歧，則討論解決。采用Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險 [10-15]。
1.5 統計分析
計數資料采用相對危險度（RR）、計量資料采用均數差（MD）為效應分析統計量，并計算相應的95%可信區間（CI）。納入研究間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小 [16]。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析（檢驗水準為α=0.05）；若各研究結果間有統計學異質性，則進一步分析異質性的來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析和敏感性分析等方法進行處理。采用漏斗圖分析潛在的發表偏倚 [17]。所有統計分析均采用RevMan 5.3軟件進行 [18]。
2 結果
2.1 文獻檢索結果及納入研究的基本特征
初檢共獲得相關文獻850篇，經逐層篩選，最終納入12個研究 [19-30]，均為中文發表的研究，共包括921例患者，其中替考拉寧組466例，萬古霉素組455例。納入研究所報告的不良反應主要包括皮疹、局部疼痛、惡心、嘔吐、“紅人綜合征”、頭痛、眩暈、肝腎功能不全、白細胞降低。納入研究的基本特征見表 1，偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.2 Meta分析結果
2.2.1 總有效率
共納入10個研究 [19, 20, 22-25, 27-30]，811例患者，其中替考拉寧組412例，萬古霉素組399例。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組總有效率差異無統計學意義[RR=0.99，95%CI（0.93，1.05），P=0.69]（圖 1）。按替考拉寧用藥劑量（首劑+維持劑量）的不同進行亞組分析，結果顯示各亞組內兩組間差異也均無統計學意義[首劑0.4 g qd靜滴+維持劑量0.2g qd組：RR=0.91，95%CI（0.75，1.10），P=0.34；首劑0.4 g q12h靜滴+維持劑量0.4 g qd組：RR=1.02，95%CI（0.93，1.12），P=0.68]（圖 1）。
圖1
替考拉寧與萬古霉素治療中國人群下呼吸道革蘭氏陽性菌感染總有效率比較的Meta分析
2.2.2 治愈率
共納入11個研究 [19, 20, 22-30]，883例患者，其中替考拉寧組448例，萬古霉素組435例。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組治愈率差異無統計學意義[RR=1.05，95%CI（0.92，1.19），P=0.49]（圖 2）。按替考拉寧用藥劑量的不同進行亞組分析，結果顯示，各亞組內兩組間差異也均無統計學意義[首劑0.4 g qd靜滴+維持劑量0.2 g qd組：RR=1.00，95%CI（0.62，1.60），P=0.99；首劑0.4 g q12h靜滴+維持劑量0.4 g qd組：RR=1.01，95%CI（0.85，1.21），P=0.90]（圖 2）。
圖2
替考拉寧組與萬古霉素組治療中國人群下呼吸道革蘭氏陽性菌感染治愈率比較的Meta分析
2.2.3 細菌清除率
共納入11個研究 [19-25, 27-30]，843例患者，其中替考拉寧組425例，萬古霉素組418例。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組細菌清除率差異無統計學意義[RR=1.00，95%CI（0.95，1.06），P=1.00]（圖 3）。按替考拉寧用藥劑量的不同進行亞組分析，結果顯示各亞組內兩組間也均無統計學意義[首劑0.4 g qd靜滴+維持劑量0.2 g qd組：RR=0.92，95%CI（0.79，1.07），P=0.26；首劑0.4 g q12h靜滴+維持劑量0.4 g qd組：RR=1.02，95%CI（0.93，1.12），P=0.69]（圖 3）。
圖3
替考拉寧組與萬古霉素組治療中國人群下呼吸道革蘭氏陽性菌感染細菌清除率比較的Meta分析
2.2.4 不良反應發生率
共納入11個研究 [19, 20, 22-30]，883例患者，其中替考拉寧組448例，萬古霉素組435例。固定效應模型Meta分析結果顯示，替考拉寧組不良反應發生率低于萬古霉素組，其差異有統計學意義[RR=0.65，95%CI（0.47，0.90），P=0.008]（圖 4）。按替考拉寧用藥劑量的不同進行亞組分析，結果顯示：首劑0.4 g q12h靜滴+維持劑量0.4 g qd組的不良反應發生率明顯低于萬古霉素組[RR=0.53，95%CI（0.31，0.89），P=0.02]，而首劑0.4 g qd靜滴+維持劑量0.2 g qd組與萬古霉素組差異無統計學意義[RR=0.66，95%CI（0.38，1.16），P=0.15]（圖 4）。
圖4
替考拉寧組與萬古霉素組治療中國人群下呼吸道革蘭氏陽性菌感染不良反應發生率比較的Meta分析
2.2.5 腎毒性發生率
共納入9個研究 [20, 22-25, 27-30]，687例患者，其中替考拉寧組350例，萬古霉素組337例。固定效應模型Meta分析結果顯示，替考拉寧組腎毒性發生率明顯低于萬古霉素組，且差異有統計學意義[RR=0.33，95%CI（0.16，0.66），P=0.002]（圖 5）。按替考拉寧用藥劑量的不同進行亞組分析，結果顯示：首劑0 .4 g q12h靜滴+維持劑量0.4 g qd組的腎毒性發生率明顯低于萬古霉素組[RR=0.22，95%CI（0.07，0.75），P=0.02]，而首劑0.4 g qd靜滴+維持劑量0.2 g qd組與萬古霉素組比較差異無統計學意義[RR=0.40，95%CI（0.13，1.28），P=0.12]（圖 5）。
圖5
替考拉寧組與萬古霉素組治療中國人群下呼吸道革蘭氏陽性菌感染腎毒性發生率比較的Meta分析
2.2.6 治療時間
共納入7個研究 [19, 21-24, 27, 28]，568例患者，其中替考拉寧組283例，萬古霉素組285例。隨機效應模型Meta分析結果顯示，替考拉寧組治療時間明顯短于萬古霉素組，且差異有統計學意義[MD= -1.78，95%CI（-3.27，-0.29），P=0.02]（圖 6）。按替考拉寧用藥劑量的不同進行亞組分析，結果顯示，各亞組內兩組間差異均無統計學意義[首劑0.4 g qd靜滴+維持劑量0.2 g qd組：MD= -3.36，95%CI（-7.45，0.72），P=0.11；首劑0.4 g q12h靜滴+維持劑量0.4 g qd組：MD= -0.19，95%CI（-0.85，0.48），P=0.58]（圖 6）。
圖6
替考拉寧組與萬古霉素組治療中國人群下呼吸道革蘭氏陽性菌感染治療時間比較的Meta分析
2.3 發表偏倚檢測
采用漏斗圖法對納入研究進行發表偏倚檢測，如圖 7所示，基于各結局指標所繪漏斗圖均顯示各研究在漏斗兩側分布基本對稱，可認為Meta分析無明顯發表偏倚存在。
圖7
發表偏倚檢測的漏斗圖
A：總有效率；B：治愈率；C：細菌清除率；D：不良反應發生率；E：腎毒性發生率；F：治療時間
3 討論
本Meta分析全面檢索了當前發表的關于替考拉寧與萬古霉素治療我國下呼吸道革蘭氏陽性菌感染的相關臨床試驗，最終納入12個研究 [19-30]，共包括921例患者（替考拉寧組466例、萬古霉素組455例）。除治療時間指標有中到高度異質性外，其余指標均無明顯異質性存在，故除治療時間指標的合并采用隨機效應模型外，其余指標均采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，在總有效率、治愈率、細菌清除率方面，替考拉寧組與萬古霉素組的差異無統計學意義；但在不良反應發生率、腎毒性發生率、治療時間方面，替考拉寧組優于萬古霉素組，主要體現在替考拉寧首劑高劑量+維持高劑量組（首劑0.4 g q12h靜滴+維持劑量0.4 g qd）比萬古霉素組有更低的不良反應發生率和腎毒性發生率，而首劑低劑量+維持低劑量組（首劑0.4 g qd靜滴+維持劑量0.2 g qd）與萬古霉素組無統計學差異。
亞組分析結果表明，在總有效率和細菌清除率方面，首劑高劑量+維持高劑量組、首劑低劑量+維持低劑量組與萬古霉素比較雖均無統計學意義，但首劑高劑量+維持高劑量組的RR值大于1，而首劑低劑量+維持低劑量組的RR值小于1。因此，我們推測對重癥革蘭氏陽性菌感染的患者，采用首劑高劑量+維持高劑量治療方案的療效可能優于首劑低劑量+維持低劑量。馮雪仁 [31]等研究了不同劑量替考拉寧治療80例MRSA感染呼吸機相關性肺炎患者的療效，試驗組采用首劑0.4 g q12h靜滴3 d+維持0.4 g qd，對照組采用首劑0.4 g q12h靜滴1 d+維持0.4 g qd，結果顯示初始高劑量加維持量替考拉寧治療方案治療MRSA感染呼吸機相關性肺炎療效較好，且安全可靠。劉紹霞等 [32]采用同樣的方案治療了48例重癥醫院獲得性肺炎患者，結果顯示高起始劑量替考拉寧治療重癥醫院獲得性肺炎療效較好，且安全可靠。楊睿等 [33]治療了46例中重度醫院獲得性革蘭氏陽性菌下呼吸道感染的患者，試驗組采用起始負荷劑量0.8 g bid連續3 d+維持劑量0.8 g qd，對照組采用起始負荷劑量0.4 g bid連續3 d+維持劑量0.4 g qd，結果表明較高的起始負荷劑量可顯著提高臨床療效。由此表明，首劑高劑量+維 持高劑量治療方案對下呼吸道革蘭氏陽性菌感染的患者具有更高的臨床療效，且安全性好。但當前尚未能明確治療劑量方案，值得進一步開展高質量的臨床隨機對照試驗進行研究。
替考拉寧與萬古霉素同屬糖肽類抗菌藥物，與萬古霉素相比，替考拉寧的結構中添加了更長的親脂性側鏈和糖基化修飾，因此，他們的藥理特性和活性有些差異，這些結構的改變使得替考拉寧可以增強細胞膜錨定能力和表明活性劑特性，其電離度范圍的擴大可使組織滲透性增加，增加替考拉寧在肺臟和肺泡上皮襯液中的濃度。根據PK/PD理論，感染組織中的類藥物濃度越高，其療效越明顯 [34]；因此，替考拉寧對肺部感染的療效可顯著提高。由于當前萬古霉素作為治療MRSA的首選，被大量應用于MRSA感染的治療，可能會導致其對萬古霉素的敏感性下降，并有可能最終導致對萬古霉素耐藥。故交替使用萬古霉素和替考拉寧可能會延緩該耐藥情況的發生 [35]。本Meta分析亦表明，對我國下呼吸道革蘭氏陽性菌感染的患者，替考拉寧組所需的治療時間更短，且不良反應少；此外，英國已將替考拉寧明確列入治療MRSA感染的指南中 [36]，故替考拉寧值得在我國臨床推廣應用。
本Meta分析尚有一定的局限性。首先，僅1個研究詳細描述了隨機序列的產生方法，所有研究均未描述分配隱藏和盲法。納入研究方法學質量普遍不高，可能會對結果的可靠性造成影響。其次，納入研究缺乏長期隨訪數據，對于遠期結果的終點指標尚不能評價。最后，干預措施由于用藥劑量、維持劑量、藥物生產廠家等的不同，納入研究間可能存在一定的臨床異質性，這亦會影響本研究結果的可靠性。
綜上，本次Meta分析結果顯示，替考拉寧治療我國下呼吸道革蘭氏陽性菌感染與萬古霉素相近，但其安全性更好，所需治療時間更短。受納入研究的數量和質量限制，建議該結論仍需開展更多高質量的研究加以驗證。
