引用本文： 尹韶華, 杜茂林, 杜建, 吳靜, 王培玉, 舒薇, 郝瑞祺, 李世元, 梁丹艷, 王瑞琪, 王學梅. 中國復治肺結核不良治療結局危險因素的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(7): 795-801. doi: 10.7507/1672-2531.20160123 復制
結核病（TB）是當今世界上一個重大的公共衛生問題，尤其是在發展中國家。據世界衛生組織（WHO）2015年全球結核病控制報告估計：2014年有960萬人患有結核病，其中150萬人死于結核，48萬人發展成為耐多藥結核[1]。同時，據WHO估計，我國結核病負擔居全球第三位，是全球22個結核病高負擔國家之一[1]。復治失敗的肺結核患者將被考慮診斷為耐多藥結核病，進行更為復雜和昂貴的治療和管理，因此，隨著結核病疫情的不斷蔓延，對影響復治肺結核治療結局的關鍵因素一直備受廣大醫務人員和患者的關注。近年來國內學者對影響復治肺結核治療效果的因素展開了大量流行病學調查。目前，耐藥、合并糖尿病、依從性較差等因素被認為是復治肺結核患者治療出現不良結局的危險因素[1-3]，但研究結果間存在較大差異，故本研究擬采用Meta分析方法，對影響我國復治肺結核患者治療效果的因素進行綜合評價，以期為復治肺結核的防治工作提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究和病例對照研究。
1.1.2 研究對象
登記確診的復治肺結核患者，按患者的暴露情況將其分為暴露組和非暴露組。
1.1.3 暴露因素
人口學特征（性別、年齡等）、實驗室檢查結果（藥敏試驗、涂片結果等）、治療情況（方案、合并糖尿病等）等方面。
1.1.4 結局指標
復治肺結核患者治療發生復治失敗、死亡、丟失等不良結局。
1.1.5 排除標準
①重復發表的文獻；②信息不完整、不清晰或出現錯誤、設計有明顯缺陷、數據不完整、統計計算有誤和無法轉化為OR值及其95%CI，以及無全文的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索CNKI、VIP、CBM和WanFang Data數據庫，搜集有關國內復治肺結核患者治療發生不良結局影響因素的研究，檢索時限均為從建庫至2015年11月15日。采用主題詞、關鍵詞進行檢索。檢索詞包括肺結核、療效、影響因素等。以CNKI為例，其具體檢索策略見框1。
框1 CNKI檢索策略
肺結核 結核 結核, 肺 結核病 #1 OR #2 OR #3 OR #4 效果 療效 結局 失敗 治愈 成功 #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10 OR #11 復治 復發 初治失敗 其他復治 原因 影響因素 危險因素 多因素 因素 風險 #13 OR #14 OR #15 OR #16 OR #17 OR #18 OR #19 OR #20 OR #21 OR #22 logistic #5 AND #12 AND #23 AND #24
1.3 文獻篩選、資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料，并交叉核對，如遇分歧則討論解決或交由第三方協助裁定。資料提取內容包括：①納入研究的基本信息，包括第一作者、發表時間等；②研究對象的基本情況，包括病例數、年齡、性別、職業等；③研究因素；④偏倚風險評價的關鍵要素；⑤所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2位評價員采用NOS量表（Newcastle-Ottawa Scale）[4]對納入研究的偏倚風險進行評價。評價包括以下3個方面：①隊列的選擇；②研究隊列的可比性；③暴露和結局的確定性。
1.5 統計分析
閱讀文獻，按Meta分析要求整理數據，建立數據庫，并核對數據。對數據進行轉換[5-7]，如果文獻只給出OR值和/或95%CI值時，則效應量ES=LnOR=β，效應量的標準誤SE=（LnORU-LnORL）/3.92；若文獻僅有OR值或β和精確的P值，根據標準正態分布表查出P值對應的Z值，SE=LnOR/ZP=β/ZP。采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。
運用敏感性分析[8]檢測分析結果的穩定性：①隨機效應模型與固定效應模型結果的比較；②納入文獻數≥3時，排除漏斗圖中明顯偏離95%的點后進行Meta分析，得到的結果再與納入全部文獻時的結果進行比較。此外，本研究對單因素和多因素的分析結果分別進行合并分析，通過失安全系數（fail-safe number，Nfs）來說明分析結果的穩定性。失安全系數[8]反映了Meta分析結果的穩定性，其值越大說明結果的穩定性越好，結論被推翻的可能性也越小，概率為0.05時，失安全系數計算公式為：Nfs, 0.05=（∑Zi/1.645）2-k，式中k為研究個數，Z為各獨立研究的Z值[9]。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻2? 501篇，經逐層篩選后，最終納入13個研究[10-22]，分別發表在國內11種雜志上。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價
納入文獻的基本特征及偏倚風險評價結果見表 1。偏倚風險評價結果顯示，13個隊列研究的NOS平均得分> 5分，質量較高；4個研究得分低于5分，質量較低。
表1
納入研究的基本特征及其偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 單因素分析
單因素分析結果表明，性別（P=0.30）、年齡（P=0.30）、職業（P=0.18）、復治方案（P=0.51）、肺部空洞（P=1.00）、是否合并糖尿病（P=0.40）、痰菌含量（P=0.64）與復治肺結核治療發生不良結局關系的研究一致性較好，采用固定效應模型進行合并分析；耐藥類型（P=0.000? 6）、復治類型（P < 0.000? 01）、耐多藥（P=0.03）三個因素與復治肺結核患者治療發生不良結局關系的研究存在異質性，采用隨機效應模型進行合并分析。結果顯示，復治方案、耐藥類型、耐多藥肺部空洞、合并糖尿病、痰菌含量是復治肺結核患者治療發生不良結局的危險因素（P均< 0.05）。失安全系數結果顯示，復治類型、耐藥類型、耐多藥的Nfs, 0.05較大，說明分析結果較穩定，其余指標的Nfs, 0.05較小（< 50），提示其受發表偏倚的影響可能性較大（表 2）。
表2
復治肺結核患者治療不良結局影響因素的單因素合并分析結果
2.3.2 多因素分析
多因素分析結果表明，糖尿病與復治肺結核患者治療發生不良結局關系的研究一致性較好（P=0.37），采用固定效應模型對研究結果進行合并；復治方案、性別與復治肺結核治療發生不良結局關系的研究存在異質性（P < 0.1），采用隨機效應模型對研究結果進行合并。結果顯示，糖尿病［OR=3.38，95%CI（1.56，7.29），P=0.002］是復治肺結核患者治療發生不良結局的危險因素（表 3）。
表3
復治肺結核患者治療不良結局影響因素的多因素合并分析結果
2.3.3 敏感性分析
對異質性檢驗不同質的單因素和多因素指標分別采用固定效應模型和隨機效應模型進行計算，其結果的一致性可以在一定程度上反映結果的可靠性。結果表明，耐藥類型與復治肺結核治療發生不良結局的關系采用兩種模型計算結果相差不大，而單因素分析和多因素分析結果顯示耐多藥、復治類型和性別的兩模型結果相差較大，提示該指標結果穩定性較差。此外，為了解個別研究對合并結果的影響，本研究將各因素漏斗圖中明顯偏離95%的點剔除后重新進行Meta分析，發現耐藥類型、耐多藥、復治類型以及性別的固定和隨機效應分析結果相似。將各因素的OR值與未剔除文獻時比較，除耐藥類型和耐多藥合并的OR值變化較大外，其余因素OR值變化小（表 4）。
表4
異質性檢驗結果不同質的因素剔除分析前后固定與隨機效應模型結果比較
3 討論
有關合并糖尿病對復治肺結核療效的影響，大多數研究[23, 24]認為，在復治肺結核患者中糖尿病是很常見的合并癥，合并糖尿病會導致肺結核病患者出現復雜的臨床表現以及較差的治療效果，甚至會增加患者死亡的風險。Dooley等[25]研究表明，合并糖尿病的肺結核患者發生死亡的風險是無糖尿病者的6倍。Baker等[26]在一項系統評價中同樣指出，合并糖尿病會大大增加結核病患者在治療過程中發生失敗和死亡的風險。本研究中的單因素和多因素合并結果均表明糖尿病是復治肺結核患者發生不良結局的獨立危險因素，合并OR值分別2.05［95%CI（1.30，3.22）］和3.38［95%CI（1.56，7.29）］，與國內外研究結果基本一致。其主要機制可能是因為糖尿病的糖代謝失調可降低患者的免疫力以及抑制免疫應答，血糖值過高不利于結核病的控制，降糖藥和利福平相互作用會降低糖尿病患者對利福平的吸收并導致肺結核進展迅速，增加復治肺結核的治療難度[27, 28]。
目前大多數復治肺結核患者使用的是世界衛生組織推薦的化療方案，其治療成功率在26%～73.0%之間[29-31]。但近年來，國內外學者對標準化方案的療效存在一定爭議，因此有必要對標準化方案進行重新評估。在近20年中，多個國家之間進行合作研究并收集了大量有關患者使用標準治療方案卻最終治療失敗的證據，這些研究表明治療失敗的患者大多是使用世界衛生組織推薦的標準復治方案進行治療[32-37]。本研究中的單因素分析結果發現，采用標準復治肺結核化療方案治療的復治患者治療失敗的風險更高［OR=4.98，95%CI（2.95，8.39），P < 0.000? 01］。Mary等[38]對復治方案的研究和我們一致，使用標準化方案治療復治肺結核患者的治療成功率為55.3%，略低于優化方案（68.8%），差異具有統計學意義。因此，目前國際上推薦的標準化方案標準復治方案并不是適合于每個結核患者，根據患者自身的特征及病情來制定合理的化療方案，以達到最好的治療效果。對于不同的復治類型，復發病例是最常見的復治肺結核患者來源，雖然不同復治類型患者的治療成功率均較低，但復發患者的治療效果相對其他復治類型患者更好，治療成功率也高于其他復治類型患者。本研究結果表明，非復發類型的復治患者發生不良結局的風險更高［OR=1.61，95%CI（1.17，2.23），P=0.004］，這與Tabarsi等[39]和Takarinda等[40]的研究結果一致。其原因可能是由于復發患者有明確的微生物學診斷，且其他類型復治患者更可能合并其他疾病，如艾滋、其他肺部疾病或心臟疾病，造成其他類型復治患者的免疫功能受損，增加了發生不良治療結局的風險。
我國肺結核的耐藥問題日益嚴重，已成為世界衛生組織認定的27個耐多藥（multi-drug resistance，MDR）及廣泛耐藥（extensively drug resistant，XDR）肺結核高負擔國家之一[41]，其中耐多藥情況尤為嚴重。研究表明，耐藥是復治肺結核患者出現不良治療結局尤其是治療失敗的主要危險因素，耐藥患者的治愈率較低，尤其是耐多藥會增加患者發生治療失敗、進一步發展為慢性狀況以及出現藥物不良反應甚至死亡的風險[42, 43]。耐多藥結核病的出現和傳播為預防和控制結核病的流行造成了巨大困難[44-46]，不僅是因為耐藥增加了復治的難度，同時還增加了患者的治療支出，使得復治肺結核不僅成為嚴重的公共衛生問題，也會成為制約社會經濟發展的主要因素之一，所以復治耐藥率不僅反映了治療的效果，同時也是評估一個地區過去結核病防治策略合理性和實施情況的重要參照。本研究對耐藥和耐多藥只進行了單因素分析，耐藥和耐多藥的合并OR分別為2.65［95%CI（1.75，4.01）］和5.13［95%CI（2.42，10.88）］，研究結果可能受其他因素影響，因此在下結論時要考慮與其他因素間的相互作用，在今后的復治肺結核治療過程中，仍要加強耐藥的篩查和管理。
本Meta分析結果顯示，糖尿病與復治肺結核患者治療發生不良結局相關，與獨立研究的結果一致。其他因素如耐藥、耐多藥、復治類型等因素受納入研究數量和質量的限制，并未納入多因素分析中，但在很多研究中已經表明其與肺結核的治療結局有關，本研究結果可能受混雜因素的影響，其與復治肺結核患者治療結局間的關聯有待更多的多因素分析加以驗證。本次分析納入的研究存在顯著異質性，由于納入研究的局限性導致無法進行有效的亞組分析，亦會對結果產生一定影響，故對異質性有統計學意義的因素采用隨機效應模型進行合并分析。根據漏斗圖中明顯偏離95%的點剔除后重新進行Meta分析，結果發現合并研究的異質性明顯減少（P > 0.5），表明本次研究的異質性可能來源于納入研究對象本身，此外不同研究對象調整的混雜因素也不全相同，可能是引起異質性的重要原因。
本研究的局限性：①系統評價納入研究均來自已發表文獻，存在發表偏倚的可能性；②合并的結果為各納入研究統計分析后的OR值，不是其原始數據，結論的可信度相對較低；③由于各研究納入人群研究類型、具體干預措施、暴露信息（性別、年齡、實驗室檢查結果）等存在差異，導致納入各研究之間存在一定的異質性；④系統評價只分析了研究疾病的某個方面，所以對疾病的整體情況代表性相對較差；⑤由于結局指標納入合并分析的研究數較少，許多因素沒有納入到多因素分析中，不能有效探索其與復治肺結核患者發生不良結局的關系。
綜上所述，本研究運用Meta分析方法，探討了影響復治肺結核患者治療發生不良結局的危險因素，發現合并糖尿病、標準復治方案、耐藥、耐多藥、肺部有空洞以及痰菌含量> 2+均是復治肺結核患者治療發生不良結局的危險因素。在今后的復治肺結核治療過程中，控制這些危險因素可有效減少不良結局的發生，對于改善臨床治療效果有重要意義。
結核病（TB）是當今世界上一個重大的公共衛生問題，尤其是在發展中國家。據世界衛生組織（WHO）2015年全球結核病控制報告估計：2014年有960萬人患有結核病，其中150萬人死于結核，48萬人發展成為耐多藥結核[1]。同時，據WHO估計，我國結核病負擔居全球第三位，是全球22個結核病高負擔國家之一[1]。復治失敗的肺結核患者將被考慮診斷為耐多藥結核病，進行更為復雜和昂貴的治療和管理，因此，隨著結核病疫情的不斷蔓延，對影響復治肺結核治療結局的關鍵因素一直備受廣大醫務人員和患者的關注。近年來國內學者對影響復治肺結核治療效果的因素展開了大量流行病學調查。目前，耐藥、合并糖尿病、依從性較差等因素被認為是復治肺結核患者治療出現不良結局的危險因素[1-3]，但研究結果間存在較大差異，故本研究擬采用Meta分析方法，對影響我國復治肺結核患者治療效果的因素進行綜合評價，以期為復治肺結核的防治工作提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究和病例對照研究。
1.1.2 研究對象
登記確診的復治肺結核患者，按患者的暴露情況將其分為暴露組和非暴露組。
1.1.3 暴露因素
人口學特征（性別、年齡等）、實驗室檢查結果（藥敏試驗、涂片結果等）、治療情況（方案、合并糖尿病等）等方面。
1.1.4 結局指標
復治肺結核患者治療發生復治失敗、死亡、丟失等不良結局。
1.1.5 排除標準
①重復發表的文獻；②信息不完整、不清晰或出現錯誤、設計有明顯缺陷、數據不完整、統計計算有誤和無法轉化為OR值及其95%CI，以及無全文的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索CNKI、VIP、CBM和WanFang Data數據庫，搜集有關國內復治肺結核患者治療發生不良結局影響因素的研究，檢索時限均為從建庫至2015年11月15日。采用主題詞、關鍵詞進行檢索。檢索詞包括肺結核、療效、影響因素等。以CNKI為例，其具體檢索策略見框1。
框1 CNKI檢索策略
肺結核 結核 結核, 肺 結核病 #1 OR #2 OR #3 OR #4 效果 療效 結局 失敗 治愈 成功 #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10 OR #11 復治 復發 初治失敗 其他復治 原因 影響因素 危險因素 多因素 因素 風險 #13 OR #14 OR #15 OR #16 OR #17 OR #18 OR #19 OR #20 OR #21 OR #22 logistic #5 AND #12 AND #23 AND #24
1.3 文獻篩選、資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料，并交叉核對，如遇分歧則討論解決或交由第三方協助裁定。資料提取內容包括：①納入研究的基本信息，包括第一作者、發表時間等；②研究對象的基本情況，包括病例數、年齡、性別、職業等；③研究因素；④偏倚風險評價的關鍵要素；⑤所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2位評價員采用NOS量表（Newcastle-Ottawa Scale）[4]對納入研究的偏倚風險進行評價。評價包括以下3個方面：①隊列的選擇；②研究隊列的可比性；③暴露和結局的確定性。
1.5 統計分析
閱讀文獻，按Meta分析要求整理數據，建立數據庫，并核對數據。對數據進行轉換[5-7]，如果文獻只給出OR值和/或95%CI值時，則效應量ES=LnOR=β，效應量的標準誤SE=（LnORU-LnORL）/3.92；若文獻僅有OR值或β和精確的P值，根據標準正態分布表查出P值對應的Z值，SE=LnOR/ZP=β/ZP。采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。
運用敏感性分析[8]檢測分析結果的穩定性：①隨機效應模型與固定效應模型結果的比較；②納入文獻數≥3時，排除漏斗圖中明顯偏離95%的點后進行Meta分析，得到的結果再與納入全部文獻時的結果進行比較。此外，本研究對單因素和多因素的分析結果分別進行合并分析，通過失安全系數（fail-safe number，Nfs）來說明分析結果的穩定性。失安全系數[8]反映了Meta分析結果的穩定性，其值越大說明結果的穩定性越好，結論被推翻的可能性也越小，概率為0.05時，失安全系數計算公式為：Nfs, 0.05=（∑Zi/1.645）2-k，式中k為研究個數，Z為各獨立研究的Z值[9]。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻2? 501篇，經逐層篩選后，最終納入13個研究[10-22]，分別發表在國內11種雜志上。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價
納入文獻的基本特征及偏倚風險評價結果見表 1。偏倚風險評價結果顯示，13個隊列研究的NOS平均得分> 5分，質量較高；4個研究得分低于5分，質量較低。
表1
納入研究的基本特征及其偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 單因素分析
單因素分析結果表明，性別（P=0.30）、年齡（P=0.30）、職業（P=0.18）、復治方案（P=0.51）、肺部空洞（P=1.00）、是否合并糖尿病（P=0.40）、痰菌含量（P=0.64）與復治肺結核治療發生不良結局關系的研究一致性較好，采用固定效應模型進行合并分析；耐藥類型（P=0.000? 6）、復治類型（P < 0.000? 01）、耐多藥（P=0.03）三個因素與復治肺結核患者治療發生不良結局關系的研究存在異質性，采用隨機效應模型進行合并分析。結果顯示，復治方案、耐藥類型、耐多藥肺部空洞、合并糖尿病、痰菌含量是復治肺結核患者治療發生不良結局的危險因素（P均< 0.05）。失安全系數結果顯示，復治類型、耐藥類型、耐多藥的Nfs, 0.05較大，說明分析結果較穩定，其余指標的Nfs, 0.05較小（< 50），提示其受發表偏倚的影響可能性較大（表 2）。
表2
復治肺結核患者治療不良結局影響因素的單因素合并分析結果
2.3.2 多因素分析
多因素分析結果表明，糖尿病與復治肺結核患者治療發生不良結局關系的研究一致性較好（P=0.37），采用固定效應模型對研究結果進行合并；復治方案、性別與復治肺結核治療發生不良結局關系的研究存在異質性（P < 0.1），采用隨機效應模型對研究結果進行合并。結果顯示，糖尿病［OR=3.38，95%CI（1.56，7.29），P=0.002］是復治肺結核患者治療發生不良結局的危險因素（表 3）。
表3
復治肺結核患者治療不良結局影響因素的多因素合并分析結果
2.3.3 敏感性分析
對異質性檢驗不同質的單因素和多因素指標分別采用固定效應模型和隨機效應模型進行計算，其結果的一致性可以在一定程度上反映結果的可靠性。結果表明，耐藥類型與復治肺結核治療發生不良結局的關系采用兩種模型計算結果相差不大，而單因素分析和多因素分析結果顯示耐多藥、復治類型和性別的兩模型結果相差較大，提示該指標結果穩定性較差。此外，為了解個別研究對合并結果的影響，本研究將各因素漏斗圖中明顯偏離95%的點剔除后重新進行Meta分析，發現耐藥類型、耐多藥、復治類型以及性別的固定和隨機效應分析結果相似。將各因素的OR值與未剔除文獻時比較，除耐藥類型和耐多藥合并的OR值變化較大外，其余因素OR值變化小（表 4）。
表4
異質性檢驗結果不同質的因素剔除分析前后固定與隨機效應模型結果比較
3 討論
有關合并糖尿病對復治肺結核療效的影響，大多數研究[23, 24]認為，在復治肺結核患者中糖尿病是很常見的合并癥，合并糖尿病會導致肺結核病患者出現復雜的臨床表現以及較差的治療效果，甚至會增加患者死亡的風險。Dooley等[25]研究表明，合并糖尿病的肺結核患者發生死亡的風險是無糖尿病者的6倍。Baker等[26]在一項系統評價中同樣指出，合并糖尿病會大大增加結核病患者在治療過程中發生失敗和死亡的風險。本研究中的單因素和多因素合并結果均表明糖尿病是復治肺結核患者發生不良結局的獨立危險因素，合并OR值分別2.05［95%CI（1.30，3.22）］和3.38［95%CI（1.56，7.29）］，與國內外研究結果基本一致。其主要機制可能是因為糖尿病的糖代謝失調可降低患者的免疫力以及抑制免疫應答，血糖值過高不利于結核病的控制，降糖藥和利福平相互作用會降低糖尿病患者對利福平的吸收并導致肺結核進展迅速，增加復治肺結核的治療難度[27, 28]。
目前大多數復治肺結核患者使用的是世界衛生組織推薦的化療方案，其治療成功率在26%～73.0%之間[29-31]。但近年來，國內外學者對標準化方案的療效存在一定爭議，因此有必要對標準化方案進行重新評估。在近20年中，多個國家之間進行合作研究并收集了大量有關患者使用標準治療方案卻最終治療失敗的證據，這些研究表明治療失敗的患者大多是使用世界衛生組織推薦的標準復治方案進行治療[32-37]。本研究中的單因素分析結果發現，采用標準復治肺結核化療方案治療的復治患者治療失敗的風險更高［OR=4.98，95%CI（2.95，8.39），P < 0.000? 01］。Mary等[38]對復治方案的研究和我們一致，使用標準化方案治療復治肺結核患者的治療成功率為55.3%，略低于優化方案（68.8%），差異具有統計學意義。因此，目前國際上推薦的標準化方案標準復治方案并不是適合于每個結核患者，根據患者自身的特征及病情來制定合理的化療方案，以達到最好的治療效果。對于不同的復治類型，復發病例是最常見的復治肺結核患者來源，雖然不同復治類型患者的治療成功率均較低，但復發患者的治療效果相對其他復治類型患者更好，治療成功率也高于其他復治類型患者。本研究結果表明，非復發類型的復治患者發生不良結局的風險更高［OR=1.61，95%CI（1.17，2.23），P=0.004］，這與Tabarsi等[39]和Takarinda等[40]的研究結果一致。其原因可能是由于復發患者有明確的微生物學診斷，且其他類型復治患者更可能合并其他疾病，如艾滋、其他肺部疾病或心臟疾病，造成其他類型復治患者的免疫功能受損，增加了發生不良治療結局的風險。
我國肺結核的耐藥問題日益嚴重，已成為世界衛生組織認定的27個耐多藥（multi-drug resistance，MDR）及廣泛耐藥（extensively drug resistant，XDR）肺結核高負擔國家之一[41]，其中耐多藥情況尤為嚴重。研究表明，耐藥是復治肺結核患者出現不良治療結局尤其是治療失敗的主要危險因素，耐藥患者的治愈率較低，尤其是耐多藥會增加患者發生治療失敗、進一步發展為慢性狀況以及出現藥物不良反應甚至死亡的風險[42, 43]。耐多藥結核病的出現和傳播為預防和控制結核病的流行造成了巨大困難[44-46]，不僅是因為耐藥增加了復治的難度，同時還增加了患者的治療支出，使得復治肺結核不僅成為嚴重的公共衛生問題，也會成為制約社會經濟發展的主要因素之一，所以復治耐藥率不僅反映了治療的效果，同時也是評估一個地區過去結核病防治策略合理性和實施情況的重要參照。本研究對耐藥和耐多藥只進行了單因素分析，耐藥和耐多藥的合并OR分別為2.65［95%CI（1.75，4.01）］和5.13［95%CI（2.42，10.88）］，研究結果可能受其他因素影響，因此在下結論時要考慮與其他因素間的相互作用，在今后的復治肺結核治療過程中，仍要加強耐藥的篩查和管理。
本Meta分析結果顯示，糖尿病與復治肺結核患者治療發生不良結局相關，與獨立研究的結果一致。其他因素如耐藥、耐多藥、復治類型等因素受納入研究數量和質量的限制，并未納入多因素分析中，但在很多研究中已經表明其與肺結核的治療結局有關，本研究結果可能受混雜因素的影響，其與復治肺結核患者治療結局間的關聯有待更多的多因素分析加以驗證。本次分析納入的研究存在顯著異質性，由于納入研究的局限性導致無法進行有效的亞組分析，亦會對結果產生一定影響，故對異質性有統計學意義的因素采用隨機效應模型進行合并分析。根據漏斗圖中明顯偏離95%的點剔除后重新進行Meta分析，結果發現合并研究的異質性明顯減少（P > 0.5），表明本次研究的異質性可能來源于納入研究對象本身，此外不同研究對象調整的混雜因素也不全相同，可能是引起異質性的重要原因。
本研究的局限性：①系統評價納入研究均來自已發表文獻，存在發表偏倚的可能性；②合并的結果為各納入研究統計分析后的OR值，不是其原始數據，結論的可信度相對較低；③由于各研究納入人群研究類型、具體干預措施、暴露信息（性別、年齡、實驗室檢查結果）等存在差異，導致納入各研究之間存在一定的異質性；④系統評價只分析了研究疾病的某個方面，所以對疾病的整體情況代表性相對較差；⑤由于結局指標納入合并分析的研究數較少，許多因素沒有納入到多因素分析中，不能有效探索其與復治肺結核患者發生不良結局的關系。
綜上所述，本研究運用Meta分析方法，探討了影響復治肺結核患者治療發生不良結局的危險因素，發現合并糖尿病、標準復治方案、耐藥、耐多藥、肺部有空洞以及痰菌含量> 2+均是復治肺結核患者治療發生不良結局的危險因素。在今后的復治肺結核治療過程中，控制這些危險因素可有效減少不良結局的發生，對于改善臨床治療效果有重要意義。
