引用本文： 錢昆杰, 張力為, 李德生, 居來提·艾尼瓦爾, 伊力亞爾·夏合丁, 孫清超. 重癥肌無力胸腺切除術后發生肌無力危象危險因素的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(7): 788-794. doi: 10.7507/1672-2531.20160122 復制
重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是由自身抗體介導的、依賴細胞免疫的、補體參與的、累積神經肌肉接頭處的自身免疫性疾病，其主要目標抗原為乙酰膽堿受體（AchR），其特征為骨骼肌無力和易疲勞 [1]。胸腺切除已是治療MG的重要方法，其療效已被廣泛認可 [2, 3]。MG行胸腺切除術后可并發肌無力危象（MCAT），是術后較嚴重的并發癥，其特點為肌無力癥狀加重累積呼吸機，導致呼吸衰竭，需氣管插管、呼吸機輔助機械通氣 [4]，是MG胸腺切術后死亡的主要原因 [5]。既往文獻報道MCAT的發生率為7%～33% [6, 7]。引起MCAT的危險因素較多，包括內在因素和手術因素，例如肌無力危象史、延髓支配肌肌無力和手術時間等已先后被報道。然而既往各研究報道MCAT危險因素的差異性較大，仍存在廣泛分歧，MCAT的病因學仍不明確，至今仍無有效的風險評估系統預測MCAT發生 [8]。所以，明確MCAT的危險因素，建立一個有效的風險評估系統非常必要和緊迫。另外，目前國內外尚無全面總結MCAT的危險因素的相關Meta分析，因此，本研究第一次采用系統評價和Meta分析的方法，對國內外有關MG患者胸腺切除術后MCAT的文獻進行綜合評價，探究MCAT的危險因素。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例-對照研究和回顧性隊列研究。
1.1.2 研究對象
重癥肌無力患者，并根據是否發生肌無力危象將其分為病例組和對照組。
1.1.3 暴露因素
①肌無力危象史；②延髓支配肌肌無力；③MG癥狀嚴重程度；④術后肺部感染；⑤胸腺瘤；⑥吡斯的明服用劑量；⑦AChRAb>100 nmol/L；⑧手術時間。
1.1.4 結局指標
肌無力危象的發生。
1.1.5 排除標準
①非中、英文文獻；②統計學方法不明確的文獻；③原始數據不完全或無法利用的文獻；④重復發表的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2015年8期）、Web of Knowledge、CBM、WanFang Data和CNKI數據庫，搜集國內外有關重癥肌無力胸腺切除術后發生肌無力危象的相關病例-對照研究和回顧性隊列研究，檢索時限均為從建庫至2015年8月。同時，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。英文檢索詞包括：myasthenic crisis、thymectomy；中文檢索詞包括：重癥肌無力、危象和胸腺切除。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
“thymectomy” [All Field] “myasthenic crisis” [All Field] #1 AND #2
1.3 文獻篩選、資料提取與偏倚風險評價
由2位研究者獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的偏倚風險，如遇分歧，則交由第三方裁定。采用自制的數據提取表提取資料，提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括第一作者、研究地區及時間、研究類型；②研究對象的基本特征，包括樣本量、年齡、性別等；③各研究報告的危險因素分析方法及結果，包括單因素分析和多因素分析方法及結果；④偏倚風險評價的關鍵要素。采用NOS量表（Newcastle- Ottawa Scale） [9]對納入研究從病例組與對照組選擇方法、病例組與對照組的可比性、接觸暴露評估方法三方面進行偏倚風險評價，滿分為9分。
1.4 統計分析
采用Stata 13.0軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比（OR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI，并采用Z檢驗對合并統計量進行檢驗，檢驗水準為α=0.05。納入研究結果間的異質性采用Q檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻1?180篇，其中英文文獻643篇，中文文獻537篇，經逐層篩選后，最終納入17個研究 [6-8, 10-23]，包括11個回顧性隊列研究和6個病例-對照研究，累計病例組394例，對照組1?642例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價
納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果見表 1。
表1
納入研究的基本特征和偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 肌無力危象史
單因素分析共納入16個研究 [6, 8, 10-23]，固定效應模型Meta分析結果顯示，肌無力危象史是MCAT的危險因素［OR=8.05，95%CI（5.80，11.15），P<0.01］；多因素分析共納入9個研究 [8, 11-13, 15, 18-21]，隨機效應模型Meta分析結果也顯示，肌無力危象史是MCAT的獨立危險因素［OR=5.06，95%CI（2.30，11.14），P<0.01］（表 2）。
表2
MCAT危險因素的Meta分析
2.3.2 延髓支配肌肌無力
單因素分析共納入6個研究 [6, 8, 10, 11, 13, 14]。固定效應模型Meta分析結果顯示，延髓支配肌肌無力是MCAT的危險因素［OR=5.10，95%CI（3.01，8.67），P<0.01］；多因素分析共納入4個研究 [8, 10, 13, 19]，固定效應模型Meta分析結果也顯示，延髓支配肌肌無力是MCAT的獨立危險因素［OR=5.21，95%CI（2.62，10.35），P<0.01］（表 2）。
2.3.3 MG嚴重程度（Osserman分型）
單因素分析共納入11個研究 [7, 8, 10-12, 18, 19, 20-23]，固定效應模型Meta分析結果顯示，MG嚴重程度是MCAT的危險因素［OR=10.55，95%CI（7.28，15.30），P<0.01］；多因素分析共納入7個研究 [7, 8, 12, 18, 21-23]，隨機效應模型Meta分析結果也顯示，MG嚴重程度（Osserman分型）是MCAT的獨立危險因素［OR=5.82，95%CI（2.60，13.04），P<0.01］。
2.3.4 術后肺部感染
單因素分析共納入5個研究 [11, 17, 20, 21, 23]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，術后肺部感染是MCAT的危險因素［OR=10.77，95%CI（3.88，29.95），P<0.01］；多因素分析共納入2個研究 [20, 21]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，術后肺部感染不是MCAT的獨立危險因素［OR=4.7 6，95%CI（0.60，37.81），P=0.14］。
2.3.5 胸腺瘤
單因素分析共納入14個研究 [6-8, 10-13, 15, 16, 18-22]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，胸腺瘤是MCAT的危險因素［OR=2.37，95%CI（1.50，3.75），P<0.01］；多因素分析共納入2個研究 [6, 8]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，胸腺瘤不是MCAT的獨立危險因素［OR=1.73，95%CI（0.22，13.74），P=0.61］。
2.3.6 吡斯的明服用劑量
單因素分析共納入7個研究 [10-14, 18, 19]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，術前吡斯的明服用劑量是MCAT的危險因素［MD=0.45，95%CI（0.29,0.62），P<0.01］；多因素分析共納入3個研究 [7, 19, 23]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，術前吡斯的明服用劑量不是MCAT的獨立危險因素［OR=4.40，95%CI（0.81，23.78），P=0.09］（表 2）。
2.3.7 血清乙酰膽堿受體抗體（AChRAb）>100 nmol/L
單因素分析共納入2個研究 [10, 18]，固定效應模型Meta分析結果顯示，AChRAb>100 nmol/L是MCAT的危險因素［OR=12.14，95%CI（4.80，30.73），P<0.01］；多因素分析共納入2個研究 [10, 18]，固定效應模型Meta分析結果顯示，AChRAb>100 nmol/L是MCAT的獨立危險因素［OR=8.38，95%CI（3.31，23.08），P<0.01］（表 2）。
2.3.8 手術時間
單因素分析共納入7個研究 [7, 10, 12, 13, 19-21]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，手術時間是MCAT的危險因素［MD=0.57，95%CI（0.26，0.88），P<0.01］；多因素分析共納入2個研究 [13, 21]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，手術時間不是MCAT的獨立危險因素［OR=1.10，95%CI（0.93，1.31），P=0.25］（表 2）。
3 討論
MCAT是MG患者胸腺切除術后嚴重的并發癥，既往文獻報道其發病的危險因素眾多，其結果差異較大。明確MCAT的危險因素，對于進一步認識其發病機制、明確手術適應癥和提高診療水平具有重要意義 [20]。本研究全面收集了國內外報道MCAT的相關文獻，通過Meta分析的方法，首次對MCAT的相關危險因素進行綜合分析。納入研究報道其發病率差異較大，究其原因可能是由于MCAT的診斷標準及術后隨訪時間不同所致 [8]。本研究結果顯示肌無力危象史、延髓支配肌肌無力、MG嚴重程度、術后肺部感染、胸腺瘤、吡斯的明服用劑量、血清AChRAb>100 nmol/L和手術時間與MCAT的發生相關，其中肌無力危象史、延髓支配肌肌無力、肌無力癥狀嚴重程度和血清AChRAb>100 nmol/L是重癥肌無力患者胸腺切除術后發生肌無力危象的獨立危險因素。
Thomas等 [24]報道約20%的MG會發展成為肌無力危象，1/3的MG患者出現第一次危象后還會出現第二次危象。既往肌無力危象史表明患者病情較重，肌無力癥狀累積呼吸機群，呼吸功能已不同程度受損 [20]；胸腺切除術后患者血清中AchRab神經肌肉接頭處可傳遞興奮的乙酰膽堿受體密度仍較低 [21]，加之手術創傷、應激反應，術后較易誘發肌無力危象。遺憾的是，雖然絕大多數的文獻指出MG危象史是誘發MCAT的危險因素，但極少有文獻探究這類患者的病理生理學特點及發病機制。此類患者術后發生MCAT的可能性極大，因此術前要認真評估病情，注重手術時機的選擇，肌無力癥狀較重的患者應先服用藥物治療，控制和改善癥狀，待癥狀改善后再考慮手術治療。
關于延髓支配肌肌無力，它主要表現為吞咽困難、構音不清、進食嗆咳、雙側面神經麻痹和下頜肌、舌肌無力等 [25]。這類患者難以清除累積在口咽部的呼吸道分泌物，并使上氣道的清除保護功能喪失，易發生上氣道阻塞 [26]。上氣道保護功能的減弱使誤吸、吸入性肺炎、肺不張等發生的頻率顯著增加 [27]；上氣道阻塞可使肺泡死腔面積和呼吸功大大增加，導致通氣不暢，從而引發呼吸衰竭 [28]。Cormier等 [29]認為上氣道肌肉有調節口咽部截面積、氣流阻力的功能，并通過“帆現象”解釋了上呼吸道阻塞的原理。Conti-Fine等 [30]和Aarli等 [31]發現有延髓支配肌癥狀的MG患者血清RyR抗體水平較高，RyR是肌質網上的鈣離子通道，參與橫紋肌興奮-收縮偶聯。RyR抗體水平與MG癥狀的嚴重程度密切相關，而血清RyR抗體陰性的患者則多為全身型MG。RyR抗體可能是延髓支配肌受累型MG患者的特異性血清標志物。
本研究參照Osserman分型對肌無力癥狀的嚴重程度分為兩類：Ⅰ型和Ⅱa型為一類，Ⅱb型、Ⅲ型和Ⅳ型為一類。Meta分析結果顯示Osserman分型是MCAT的獨立危險因素。Ⅰ型和Ⅱa型肌無力患者主要累及眼肌和四肢肌肉，不累及呼吸肌，病情相對較輕，對疾病的耐受能力較好；而Ⅱb型、Ⅲ型和Ⅳ型患者則多累及呼吸肌或肌無力癥狀較嚴重的全身型MG。MG危象呼吸衰竭的主要原因多為肋間肌、膈肌和其他輔助呼吸肌肌無力造成的 [32]。焦慮、心動過速和呼吸急促可能是呼吸窘迫的首發表現 [25]。呼吸肌無力導致吸氣功能顯著減弱，咳嗽無力或困難引發呼氣功能減弱，從而無法維持足夠的潮氣量。呼吸淺而急促，肺功能殘氣量減少，引發肺不張，呼吸肌無力導致呼吸功增加，繼而形成惡性循環，最終因肺通氣/血流關系紊亂導致低氧血癥和/或高碳酸血癥 [25, 33]。肺功能檢查可以直接評估呼吸肌功能，并反映呼吸肌的順應性 [34]，Prigent等 [35]報道依據VC的測量值評估患者ICU監測治療十分有效，并且評估MC患者行氣管插管和拔管的時機。Choi等 [14]指出術前肺通氣功能對于MCAT具有重要的預測意義。Loach等 [36]認為術前VC>2 L的MG患者術后不易發生肌無力危象，說明肺功能較差的MG患者不宜行胸腺切除術。肺功能檢查標準化相對較好，且參考值比較完善，在評估術后呼吸窘迫方面敏感性較好，且經濟實用，值得在臨床上廣泛推廣 [35]。近些年來，一些學者提出最大吸氣壓力（Pimax）在評估MC方面，其敏感性較肺功能檢查好，但其臨床實用性仍需進一步探討 [34]。
現階段普遍認為AchRab在MG的發生和發展過程中起重要作用。AchRab常結合于突觸后膜上的乙酰膽堿受體的α亞基，使其密度和數量減少，導致神經肌肉興奮傳遞障礙，引發肌無力 [37]。據報道70%～90%的全身型MG患者和30%～70%的眼肌型MG患者血清中可以檢測到AchRab [38]。但值得注意的是，有文獻指出血清AchRab滴度與MG癥狀的嚴重程度并無明顯相關性，MG癥狀嚴重者其血清AchRab滴度可能低，相反MG癥狀嚴重者其血清AchRab滴度反而高 [39]。血清AchRab滴度對MCAT的影響尚需進一步研究。
盡管既往文獻多報道肺部感染是MC患者最常見的危險因素 [40]，但本研究多因素Meta分析結果顯示，術后肺部感染并不是獨立危險因素，報道術后肺部感染為獨立危險因素的相關文獻并不多，究其原因可能是，醫療護理技術的進步使術后肺部感染發生的幾率較小，即使發生也能早期識別，并進行有效的抗感染治療，其發病過程可能不同于非術后MG患者，但MG胸腺切除術后要積極預防、控制感染。
本研究的局限性：①納入文獻對MCAT的診斷標準不是完全一致。②部分危險因素的Meta分析納入研究樣本量較少，Meta分析結果尚需進一步驗證。③受倫理道德約束，隨機對照試驗不可能在MG患者中開展，臨床研究中研究者和患者帶來的偏倚不可避免 [8]。
綜上所述，當前證據顯示：術后MCAT的發病機制尚不明確，誘發MCAT的危險因素較多。MCAT的發生與肌無力危象史、延髓支配肌肌無力、MG癥狀嚴重程度（Osserman分型）、術后肺部感染、胸腺瘤、吡斯的明服用劑量、血清AChRAb>100 nmol/L和手術時間有關。其中，肌無力危象史、延髓支配肌肌無力、肌無力癥狀嚴重程度和AchRab>100 nmmol/L是MCAT的獨立危險因素。
重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是由自身抗體介導的、依賴細胞免疫的、補體參與的、累積神經肌肉接頭處的自身免疫性疾病，其主要目標抗原為乙酰膽堿受體（AchR），其特征為骨骼肌無力和易疲勞 [1]。胸腺切除已是治療MG的重要方法，其療效已被廣泛認可 [2, 3]。MG行胸腺切除術后可并發肌無力危象（MCAT），是術后較嚴重的并發癥，其特點為肌無力癥狀加重累積呼吸機，導致呼吸衰竭，需氣管插管、呼吸機輔助機械通氣 [4]，是MG胸腺切術后死亡的主要原因 [5]。既往文獻報道MCAT的發生率為7%～33% [6, 7]。引起MCAT的危險因素較多，包括內在因素和手術因素，例如肌無力危象史、延髓支配肌肌無力和手術時間等已先后被報道。然而既往各研究報道MCAT危險因素的差異性較大，仍存在廣泛分歧，MCAT的病因學仍不明確，至今仍無有效的風險評估系統預測MCAT發生 [8]。所以，明確MCAT的危險因素，建立一個有效的風險評估系統非常必要和緊迫。另外，目前國內外尚無全面總結MCAT的危險因素的相關Meta分析，因此，本研究第一次采用系統評價和Meta分析的方法，對國內外有關MG患者胸腺切除術后MCAT的文獻進行綜合評價，探究MCAT的危險因素。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例-對照研究和回顧性隊列研究。
1.1.2 研究對象
重癥肌無力患者，并根據是否發生肌無力危象將其分為病例組和對照組。
1.1.3 暴露因素
①肌無力危象史；②延髓支配肌肌無力；③MG癥狀嚴重程度；④術后肺部感染；⑤胸腺瘤；⑥吡斯的明服用劑量；⑦AChRAb>100 nmol/L；⑧手術時間。
1.1.4 結局指標
肌無力危象的發生。
1.1.5 排除標準
①非中、英文文獻；②統計學方法不明確的文獻；③原始數據不完全或無法利用的文獻；④重復發表的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2015年8期）、Web of Knowledge、CBM、WanFang Data和CNKI數據庫，搜集國內外有關重癥肌無力胸腺切除術后發生肌無力危象的相關病例-對照研究和回顧性隊列研究，檢索時限均為從建庫至2015年8月。同時，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。英文檢索詞包括：myasthenic crisis、thymectomy；中文檢索詞包括：重癥肌無力、危象和胸腺切除。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
“thymectomy” [All Field] “myasthenic crisis” [All Field] #1 AND #2
1.3 文獻篩選、資料提取與偏倚風險評價
由2位研究者獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的偏倚風險，如遇分歧，則交由第三方裁定。采用自制的數據提取表提取資料，提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括第一作者、研究地區及時間、研究類型；②研究對象的基本特征，包括樣本量、年齡、性別等；③各研究報告的危險因素分析方法及結果，包括單因素分析和多因素分析方法及結果；④偏倚風險評價的關鍵要素。采用NOS量表（Newcastle- Ottawa Scale） [9]對納入研究從病例組與對照組選擇方法、病例組與對照組的可比性、接觸暴露評估方法三方面進行偏倚風險評價，滿分為9分。
1.4 統計分析
采用Stata 13.0軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比（OR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI，并采用Z檢驗對合并統計量進行檢驗，檢驗水準為α=0.05。納入研究結果間的異質性采用Q檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻1?180篇，其中英文文獻643篇，中文文獻537篇，經逐層篩選后，最終納入17個研究 [6-8, 10-23]，包括11個回顧性隊列研究和6個病例-對照研究，累計病例組394例，對照組1?642例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價
納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果見表 1。
表1
納入研究的基本特征和偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 肌無力危象史
單因素分析共納入16個研究 [6, 8, 10-23]，固定效應模型Meta分析結果顯示，肌無力危象史是MCAT的危險因素［OR=8.05，95%CI（5.80，11.15），P<0.01］；多因素分析共納入9個研究 [8, 11-13, 15, 18-21]，隨機效應模型Meta分析結果也顯示，肌無力危象史是MCAT的獨立危險因素［OR=5.06，95%CI（2.30，11.14），P<0.01］（表 2）。
表2
MCAT危險因素的Meta分析
2.3.2 延髓支配肌肌無力
單因素分析共納入6個研究 [6, 8, 10, 11, 13, 14]。固定效應模型Meta分析結果顯示，延髓支配肌肌無力是MCAT的危險因素［OR=5.10，95%CI（3.01，8.67），P<0.01］；多因素分析共納入4個研究 [8, 10, 13, 19]，固定效應模型Meta分析結果也顯示，延髓支配肌肌無力是MCAT的獨立危險因素［OR=5.21，95%CI（2.62，10.35），P<0.01］（表 2）。
2.3.3 MG嚴重程度（Osserman分型）
單因素分析共納入11個研究 [7, 8, 10-12, 18, 19, 20-23]，固定效應模型Meta分析結果顯示，MG嚴重程度是MCAT的危險因素［OR=10.55，95%CI（7.28，15.30），P<0.01］；多因素分析共納入7個研究 [7, 8, 12, 18, 21-23]，隨機效應模型Meta分析結果也顯示，MG嚴重程度（Osserman分型）是MCAT的獨立危險因素［OR=5.82，95%CI（2.60，13.04），P<0.01］。
2.3.4 術后肺部感染
單因素分析共納入5個研究 [11, 17, 20, 21, 23]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，術后肺部感染是MCAT的危險因素［OR=10.77，95%CI（3.88，29.95），P<0.01］；多因素分析共納入2個研究 [20, 21]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，術后肺部感染不是MCAT的獨立危險因素［OR=4.7 6，95%CI（0.60，37.81），P=0.14］。
2.3.5 胸腺瘤
單因素分析共納入14個研究 [6-8, 10-13, 15, 16, 18-22]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，胸腺瘤是MCAT的危險因素［OR=2.37，95%CI（1.50，3.75），P<0.01］；多因素分析共納入2個研究 [6, 8]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，胸腺瘤不是MCAT的獨立危險因素［OR=1.73，95%CI（0.22，13.74），P=0.61］。
2.3.6 吡斯的明服用劑量
單因素分析共納入7個研究 [10-14, 18, 19]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，術前吡斯的明服用劑量是MCAT的危險因素［MD=0.45，95%CI（0.29,0.62），P<0.01］；多因素分析共納入3個研究 [7, 19, 23]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，術前吡斯的明服用劑量不是MCAT的獨立危險因素［OR=4.40，95%CI（0.81，23.78），P=0.09］（表 2）。
2.3.7 血清乙酰膽堿受體抗體（AChRAb）>100 nmol/L
單因素分析共納入2個研究 [10, 18]，固定效應模型Meta分析結果顯示，AChRAb>100 nmol/L是MCAT的危險因素［OR=12.14，95%CI（4.80，30.73），P<0.01］；多因素分析共納入2個研究 [10, 18]，固定效應模型Meta分析結果顯示，AChRAb>100 nmol/L是MCAT的獨立危險因素［OR=8.38，95%CI（3.31，23.08），P<0.01］（表 2）。
2.3.8 手術時間
單因素分析共納入7個研究 [7, 10, 12, 13, 19-21]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，手術時間是MCAT的危險因素［MD=0.57，95%CI（0.26，0.88），P<0.01］；多因素分析共納入2個研究 [13, 21]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，手術時間不是MCAT的獨立危險因素［OR=1.10，95%CI（0.93，1.31），P=0.25］（表 2）。
3 討論
MCAT是MG患者胸腺切除術后嚴重的并發癥，既往文獻報道其發病的危險因素眾多，其結果差異較大。明確MCAT的危險因素，對于進一步認識其發病機制、明確手術適應癥和提高診療水平具有重要意義 [20]。本研究全面收集了國內外報道MCAT的相關文獻，通過Meta分析的方法，首次對MCAT的相關危險因素進行綜合分析。納入研究報道其發病率差異較大，究其原因可能是由于MCAT的診斷標準及術后隨訪時間不同所致 [8]。本研究結果顯示肌無力危象史、延髓支配肌肌無力、MG嚴重程度、術后肺部感染、胸腺瘤、吡斯的明服用劑量、血清AChRAb>100 nmol/L和手術時間與MCAT的發生相關，其中肌無力危象史、延髓支配肌肌無力、肌無力癥狀嚴重程度和血清AChRAb>100 nmol/L是重癥肌無力患者胸腺切除術后發生肌無力危象的獨立危險因素。
Thomas等 [24]報道約20%的MG會發展成為肌無力危象，1/3的MG患者出現第一次危象后還會出現第二次危象。既往肌無力危象史表明患者病情較重，肌無力癥狀累積呼吸機群，呼吸功能已不同程度受損 [20]；胸腺切除術后患者血清中AchRab神經肌肉接頭處可傳遞興奮的乙酰膽堿受體密度仍較低 [21]，加之手術創傷、應激反應，術后較易誘發肌無力危象。遺憾的是，雖然絕大多數的文獻指出MG危象史是誘發MCAT的危險因素，但極少有文獻探究這類患者的病理生理學特點及發病機制。此類患者術后發生MCAT的可能性極大，因此術前要認真評估病情，注重手術時機的選擇，肌無力癥狀較重的患者應先服用藥物治療，控制和改善癥狀，待癥狀改善后再考慮手術治療。
關于延髓支配肌肌無力，它主要表現為吞咽困難、構音不清、進食嗆咳、雙側面神經麻痹和下頜肌、舌肌無力等 [25]。這類患者難以清除累積在口咽部的呼吸道分泌物，并使上氣道的清除保護功能喪失，易發生上氣道阻塞 [26]。上氣道保護功能的減弱使誤吸、吸入性肺炎、肺不張等發生的頻率顯著增加 [27]；上氣道阻塞可使肺泡死腔面積和呼吸功大大增加，導致通氣不暢，從而引發呼吸衰竭 [28]。Cormier等 [29]認為上氣道肌肉有調節口咽部截面積、氣流阻力的功能，并通過“帆現象”解釋了上呼吸道阻塞的原理。Conti-Fine等 [30]和Aarli等 [31]發現有延髓支配肌癥狀的MG患者血清RyR抗體水平較高，RyR是肌質網上的鈣離子通道，參與橫紋肌興奮-收縮偶聯。RyR抗體水平與MG癥狀的嚴重程度密切相關，而血清RyR抗體陰性的患者則多為全身型MG。RyR抗體可能是延髓支配肌受累型MG患者的特異性血清標志物。
本研究參照Osserman分型對肌無力癥狀的嚴重程度分為兩類：Ⅰ型和Ⅱa型為一類，Ⅱb型、Ⅲ型和Ⅳ型為一類。Meta分析結果顯示Osserman分型是MCAT的獨立危險因素。Ⅰ型和Ⅱa型肌無力患者主要累及眼肌和四肢肌肉，不累及呼吸肌，病情相對較輕，對疾病的耐受能力較好；而Ⅱb型、Ⅲ型和Ⅳ型患者則多累及呼吸肌或肌無力癥狀較嚴重的全身型MG。MG危象呼吸衰竭的主要原因多為肋間肌、膈肌和其他輔助呼吸肌肌無力造成的 [32]。焦慮、心動過速和呼吸急促可能是呼吸窘迫的首發表現 [25]。呼吸肌無力導致吸氣功能顯著減弱，咳嗽無力或困難引發呼氣功能減弱，從而無法維持足夠的潮氣量。呼吸淺而急促，肺功能殘氣量減少，引發肺不張，呼吸肌無力導致呼吸功增加，繼而形成惡性循環，最終因肺通氣/血流關系紊亂導致低氧血癥和/或高碳酸血癥 [25, 33]。肺功能檢查可以直接評估呼吸肌功能，并反映呼吸肌的順應性 [34]，Prigent等 [35]報道依據VC的測量值評估患者ICU監測治療十分有效，并且評估MC患者行氣管插管和拔管的時機。Choi等 [14]指出術前肺通氣功能對于MCAT具有重要的預測意義。Loach等 [36]認為術前VC>2 L的MG患者術后不易發生肌無力危象，說明肺功能較差的MG患者不宜行胸腺切除術。肺功能檢查標準化相對較好，且參考值比較完善，在評估術后呼吸窘迫方面敏感性較好，且經濟實用，值得在臨床上廣泛推廣 [35]。近些年來，一些學者提出最大吸氣壓力（Pimax）在評估MC方面，其敏感性較肺功能檢查好，但其臨床實用性仍需進一步探討 [34]。
現階段普遍認為AchRab在MG的發生和發展過程中起重要作用。AchRab常結合于突觸后膜上的乙酰膽堿受體的α亞基，使其密度和數量減少，導致神經肌肉興奮傳遞障礙，引發肌無力 [37]。據報道70%～90%的全身型MG患者和30%～70%的眼肌型MG患者血清中可以檢測到AchRab [38]。但值得注意的是，有文獻指出血清AchRab滴度與MG癥狀的嚴重程度并無明顯相關性，MG癥狀嚴重者其血清AchRab滴度可能低，相反MG癥狀嚴重者其血清AchRab滴度反而高 [39]。血清AchRab滴度對MCAT的影響尚需進一步研究。
盡管既往文獻多報道肺部感染是MC患者最常見的危險因素 [40]，但本研究多因素Meta分析結果顯示，術后肺部感染并不是獨立危險因素，報道術后肺部感染為獨立危險因素的相關文獻并不多，究其原因可能是，醫療護理技術的進步使術后肺部感染發生的幾率較小，即使發生也能早期識別，并進行有效的抗感染治療，其發病過程可能不同于非術后MG患者，但MG胸腺切除術后要積極預防、控制感染。
本研究的局限性：①納入文獻對MCAT的診斷標準不是完全一致。②部分危險因素的Meta分析納入研究樣本量較少，Meta分析結果尚需進一步驗證。③受倫理道德約束，隨機對照試驗不可能在MG患者中開展，臨床研究中研究者和患者帶來的偏倚不可避免 [8]。
綜上所述，當前證據顯示：術后MCAT的發病機制尚不明確，誘發MCAT的危險因素較多。MCAT的發生與肌無力危象史、延髓支配肌肌無力、MG癥狀嚴重程度（Osserman分型）、術后肺部感染、胸腺瘤、吡斯的明服用劑量、血清AChRAb>100 nmol/L和手術時間有關。其中，肌無力危象史、延髓支配肌肌無力、肌無力癥狀嚴重程度和AchRab>100 nmmol/L是MCAT的獨立危險因素。
