引用本文： 黃碧瑜, 楊敏, 劉曉琦, 劉雙信, 麥銀華, 勞海燕. 腎病綜合征患者預防血栓形成華法林和依諾肝素不同重疊用藥方案選擇的成本-效果分析. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(7): 754-759. doi: 10.7507/1672-2531.20160117 復制
腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）是由多種病因（感染、藥物、毒素及過敏原、腫瘤、系統性疾病、家族遺傳及代謝性疾病和其他原因）引起的，以腎小球基膜通透性增加伴腎小球濾過率降低等一系列病變為特征的綜合征 [1]。其主要表現為大量蛋白尿（>3.5 g/d）、低蛋白血癥（血清白蛋白<30 g/L）、高脂血癥及水腫。在過去10年中，中國NS的發生率從2001～2002年的24.21%增加到2011～2012年的37.87%，呈明顯上升的趨勢 [2]。大部分NS患者存在血液高凝狀態，易導致靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）的發生，并可能引起肺栓塞（pulmonary embolism，PE），嚴重影響到患者的預后及其生存質量，因此，臨床上NS患者的抗凝治療尤為重要。華法林是臨床上廣泛用于預防性抗凝治療的一線藥物，但其在用藥后，需3～9小時才能達到血漿峰濃度，故臨床上為迅速達到抗凝效果，一般先皮下注射低分子肝素（依諾肝素為低分子肝素中的一種，皮下注射3～5小時達到血漿平均最大抗Xa活性）進行治療，再重疊使用華法林治療。臨床上兩者重疊用藥的療程一般為3～5天，但目前尚缺乏兩者重疊用藥不同方案在NS患者預防血栓形成的衛生經濟學評價研究。本研究將建立決策樹模型，比較不同華法林與依諾肝素重疊用藥療程在預防血栓形成的成本-效果，為臨床NS患者預防血栓形成用藥方案的選擇提供衛生經濟學參考。
1 資料及方法
1.1 療效評價
1.1.1 患者來源
從廣東省人民醫院住院管理報表系統中回顧性收集2013年1月1日至2014年12月31日所有重疊應用華法林與依諾肝素進行預防性抗凝治療的NS患者資料，并根據不同療程進行分組。
1.1.2 納入與排除標準
納入：經腎活檢確診為NS，且重疊使用華法林和依諾肝素3～5天及5天以上進行預防性抗凝治療的患者。排除：活動性出血或具有出血高危因素，出血傾向，凝血功能障礙，凝血酶原活動度<50%，血小板<100×109/L；嚴重肝功能損害及肝硬化；未經治療或不能控制的高血壓；傳染性心內膜炎、心包炎或心包積液；有深靜脈血栓栓塞癥（deep venous thromboembolism，DVT）病史者。
1.1.3 干預措施
所有納入患者均采用AVENTIS Pharma Specialites生產的依諾肝素鈉針（克賽），規格40 mg/0.4 mL和Orion Corporation（芬蘭）生產的華法林鈉片，規格3 mg×100片/盒進行抗凝治療。停止重疊用藥后住院期間繼續口服華法林3 mg qd，出院后按7天劑量帶藥。根據療程不同，分為治療組（華法林和依諾肝素重疊用藥4天、華法林和依諾肝素重疊用藥≥ 5天）和對照組（華法林和依諾肝素重疊用藥3天）。
1.1.4 療效指標
多項亞洲人群試驗關于華法林抗凝治療并發癥的研究證實，凝血酶原時間國際標準化比值（international normalized ratio，INR）控制在1.8～2.5時，患者的血栓及出血事件發生率最低 [3, 4]。一般患者口服華法林2～3天后開始每日或隔日監測INR，直到INR達到治療目標并維持至少2 d為達標 [5]。因本研究對象為NS患者，故設定以患者用藥后第三天監測的目標INR值在1.5～2.5為達標，低于目標值或高于目標值均定義為不達標。
1.2 醫療成本
醫療成本包括直接醫療成本、間接醫療成本及隱性醫療成本。但因間接醫療成本及隱性醫療成本難以獲得，故本研究只計算直接醫療成本。包括住院患者的普通病房床位費、護理費、檢查費、檢驗費、治療費、診金、診查費、藥品費用及其他費用。藥品費用為藥品單價×每日用量×療程，僅計算華法林及依諾肝素的費用；普通病房床位費為普通病房日收費×住院天數，普通病房收費根據廣東省醫療服務價格規定計算；藥物單價來自于國家發展與改革委員會定價：華法林鈉片為52.90元/盒，依諾肝素鈉針為58.80元/支；其余費用來自廣東省人民醫院住院管理報表數據庫。
1.3 決策樹模型
1.3.1 模型結構
使用TreeAge Pro 2011（TreeAge Soft-ware，Inc，美國）建立決策樹模型，見圖 1。根據重疊用藥療程將患者分為3組，即重疊用藥療程為3天組（A組）、重疊用藥療程為4天組（B組）和重疊用藥療程為≥ 5天組（C組）。為簡化模型，方便運算，基本設定（Base-case）以下假設：患者在接受正常的激素和免疫抑制劑治療的同時進行預防性抗凝治療，先皮下注射依諾肝素鈉針，再重疊口服華法林鈉片，華法林鈉片3 mg qd，依諾肝素鈉針皮下注射0.4 mL qd，同時監測INR。
圖1
華法林和依諾肝素重疊用藥預防血栓形成的決策樹模型結構
1.3.2 模型參數
本模型中藥物治療有效率的數據均來源于病例資料，見表 1。
表1
不同組別INR達標情況（例）*
1.4 敏感性分析
影響本研究結果的主要不確定因素包括華法林和依諾肝素重疊用藥后的有效率、直接醫療成本。故我們分別將直接醫療成本包括患者的治療費、護理費、檢查費、檢驗費下降20%；將療效指標（INR值的達標率）下降10%后，進行單因素敏感性分析。
1.5 統計分析方法
采用SPSS 17.0統計軟件進行統計分析，計量資料均采用均數±標準差表示，計數資料采用率表示，組間均值比較采用方差分析，組間計數資料比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 患者基本特征
最終納入103例NS住院患者，按重疊用藥療程分為重疊用藥3天組（A組，35例），重疊用藥4天組（B組，32例），重疊用藥≥ 5天組（C組，36例），三組患者的基本特征見表 2。
表2
納入患者的基本特征
2.2 成本
不同療程藥物方案的成本假設見表 3。
表3
不同療程藥物方案的成本假設（費用單位：元）△
2.3 成本-效果分析
不同療程藥物方案的成本-效果見表 4。因重疊用藥4天組及重疊用藥≥ 5天組的成本均較重疊用藥3天組低，而其有效率均高于重疊用藥3天組，故僅比較重疊用藥4天組及重疊用藥≥ 5天組的增量成本-效果比。
表4
不同療程藥物方案的成本-效果分析
2.4 敏感性分析結果
將患者的治療費、護理費、檢查費、檢驗費下調20%后，華法林和依諾肝素重疊用藥3天的成本為8?238.68元，成本-效果比為25?404.50；重疊用藥4天的成本為7?321.90元，成本-效果比為16?735.77；重疊用藥≥ 5天的成本為7?160.72元，成本-效果比為17?184.35。重疊用藥4天組相對于重疊用藥≥ 5天組的增量成本-效果比為7?749.04。結果保持不變。令華法林和依諾肝素重疊用藥后的有效率下降10%后，兩者重疊用藥3天的有效率為0.29，成本-效果比為35?115.45；重疊用藥4天的有效率為0.39，成本-效果比為23?216.10；重疊用藥≥ 5天的有效率為0.38，成本-效果比為24?068.53。重疊用藥4天組相對于重疊用藥≥ 5天組的增量成本-效果比為6?196.81。結果保持不變。
3 討論
《中國成人腎病綜合征免疫抑制劑治療專家共識》明確指出，NS的診斷標準為大量蛋白尿（>3.5 g/d）、低白蛋白血癥（血清白蛋白<30 g/L）、水腫及高脂血癥 [6]。而前兩項是診斷為NS的必備條件，臨床上只要滿足該兩項必備條件，NS的診斷即可成立。由于大量的蛋白質從尿中丟失及代償性肝臟合成增加，引起凝血、抗凝、纖溶系統成分改變及血小板功能亢進，加之高脂血癥導致的血液濃縮、黏稠度增加，使NS患者常伴有血液呈高凝狀態或血栓形成 [7]。在治療過程中糖皮質激素及利尿劑的過度使用又可加重血液的高凝狀態 [8]。腎小球毛細血管內微血栓形成及纖維蛋白沉積可促進腎小球病變發展為腎功能減退，最終導致腎小球硬化，是腎小球病變發展惡化的重要因素 [9]。現有研究顯示，NS患者并發VTE的發生率為7%～40% [10]，故NS患者高凝狀態的早期診斷及治療對腎小球疾病的轉歸至關重要。在進行常規的激素及免疫治療的同時，抗凝治療常作為NS高凝狀態的輔助治療，且其療效已得到充分肯定 [10-13]。
臨床上常用的抗凝藥物有華法林、肝素、低分子肝素等。華法林為香豆素類口服抗凝藥，適用于預防及治療深靜脈血栓及肺栓塞，它通過抑制維生素K環氧化物還原酶，阻止維生素K轉變為還原形的氫醌形式，致使維生素K依賴型的凝血因子的羧化作用產生障礙，產生無凝血活性的Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子前體，從而抑制血液凝固。在治療劑量下，華法林鈉能降低30%～50%相關凝血因子的合成率及削弱凝血因子的生理活性。肝素是最經典的抗凝藥，也用于防治血栓形成或栓塞性疾病。作為抗凝血酶Ⅲ的輔助因子，其主要通過增強凝血酶Ⅲ與凝血酶、活化型凝血因子的結合，而間接抑制活化的Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ凝血因子的活性；還可以與血管壁相互作用而防止血小板黏附，阻止血小板釋放血小板因子4（PF4）而達到抗凝血作用。低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）是由肝素裂解純化得到的低分子量肝素組成的混合物，分子量小，與抗凝血酶Ⅲ形成復合物后，與Xa結合選擇性高，因而選擇性抑制Xa活性，而對Ⅱa及其他凝血因子作用較弱，不影響已形成的凝血酶，殘存的凝血酶足以保證初級止血功能，所以抗血栓作用強，抗凝作用弱，主要用于高危患者靜脈血栓的預防。
盡管確切的預防NS患者發生靜脈血栓栓塞的方法還不清楚，許多醫師基于VTE的高并發率及其危險性會建議患者進行預防性抗凝治療 [14, 15]。針對NS患者的抗凝治療，臨床上一般使用華法林、肝素或低分子肝素。傳統肝素治療因其存在血栓性血小板降低和出血等不良反應，且需要持續靜脈滴注，而LMWH只需皮下注射，且具有用藥后出血少，血小板減少癥發生率（約0.01%）較肝素低的優點，在國外已逐漸被應用到原發性NS治療中，也逐漸取代了肝素的治療 [12]。多項研究證實，常規治療聯合低分子肝素進行抗凝治療對NS患者的療效更好 [16, 17]。在大多數歐洲國家以及加拿大，低分子肝素已成為靜脈血栓栓塞癥預防的標準，美國也正式批準將其用于靜脈血栓防治 [18]。由于NS患者血漿白蛋白濃度較低，而白蛋白濃度與血液高凝狀態及血栓形成密切相關，因華法林起效慢，在臨床抗凝治療的起始階段為迅速達到抗凝效果，先皮下注射低分子肝素，再重疊口服華法林進行抗凝治療，直到凝血酶原國際標準化比值達標2天后再停用低分子肝素。據臨床數據觀察，兩者重疊用藥療程一般為3～5天。
從患者角度出發，低分子肝素皮下注射為有創治療，且需專業人士進行注射，在重疊用藥過程中需嚴格檢測INR值防止抗凝過度而產生出血等不良反應，給患者的身心及經濟均帶來一定的負擔。本文研究華法林和依諾肝素重疊用藥療程在NS患者預防血栓形成中的成本及效果，比較其成本-效果比及增量成本-效果比，為患者在治療期間的用藥療程選擇提供臨床參考。基于目前國內外尚未見關于華法林和依諾肝素重疊用藥的療效報道，本研究通過統計納入有效病例范圍的NS患者在接受抗凝治療后INR值達到目標范圍的例數，計算其占組內總例數的百分率，以該百分率作為療效數據，綜合本院患者住院成本數據建立決策樹模型。研究發現華法林和依諾肝素重疊用藥療程為≥ 5天時，成本最低，但通過計算成本-效果比得知，兩者重疊用藥療程為4天時的成本-效果較重疊用藥3天、重疊用藥≥ 5天更低，更具成本優勢。增量成本-效果比計算結果顯示華法林和依諾肝素重疊用藥4天的增量成本-效果比更高，與成本-效果比顯示結果一致。因國內外尚無華法林和依諾肝素重疊用藥的相關經濟學報道，故無法進行結果對比。
此外，本研究仍有以下不足：①成本來源單一。因缺乏針對我國NS患者預防性抗凝治療成本的研究，本研究大部分成本數據來源于2013至2014年廣東省人民醫院住院患者的收費信息，不同地區間的成本數據有所差異，廣東省在全國屬于消費水平較高的省份，成本數據來源缺乏一定的代表性，但本研究對NS患者的治療費、護理費、檢查費、檢驗下調20%進行單因素敏感性分析，結果仍保持穩定。現有研究顯示，華法林的使用劑量受到年齡、身高、體質量及CYP2C9*3、VKORC1-1639G/A基因多態性的影響 [19]。本研究為方便運算，采用各組劑量均值作為華法林的使用劑量計算其成本，結果顯示成本數據與實際差異較小，可以忽略。此外，因納入的有效病例為2013年至2014年兩年內在本院進行預防性抗凝治療的患者，因其時間超過1年，應對成本數據進行貼現。但本研究2014年的成本數據直接來源于本院數據庫及國家發改委定價，且健康產出是否需要貼現以及貼現率如何選擇目前國際上還存在爭議，故本研究未對成本進行貼現。②療效結果來源單一。因缺乏華法林與依諾肝素重疊使用效果的國內外研究，本研究的效果指標僅來源于本院的臨床病例資料，以NS患者重疊用藥后監測得到的INR值的達標率作為本研究的效果指標。在治療過程中華法林及依諾肝素的抗凝效果與所要監測的目標INR值直接相關，而INR值的大小影響INR的達標率，間接影響到本研究的效果數據。華法林的抗凝效果受很多因素影響，如：遺傳因素（肝臟酶遺傳多態性與低劑量使用華法林時高出血并發癥有關 [20]）；藥物的相互作用影響（如消膽胺能影響華法林的吸收或肝腸再循環）；阿司匹林、氯吡格雷、雙嘧達莫及非甾體類抗炎藥等會通過抑制或加強華法林的代謝與清除而影響華法林的抗凝效果；腹瀉、嘔吐因可影響藥物吸收從而使華法林藥效減弱。以上因素因影響華法林的體內代謝過程均能導致INR值出現偏低或偏高。依諾肝素與用于解熱鎮痛劑量的乙酰水楊酸及其衍生物合用時可使監測的INR值增高而增加出血傾向。本研究在納入有效病例時盡可能排除使用與華法林和依諾肝素產生藥物相互作用的藥物的病例，使療效結果盡可能接近直接重疊用藥的效果。此外，根據2011年《中國藥物經濟學評價指南》推薦，臨床產出數據必須考慮各治療方案是否可能在全國人群和數據來源人群之間產生臨床產出方面的差異 [21]。廣東省人民醫院腎病科為國家重點專科，年平均腎活檢例數700余例，診斷符合率為99.5%，治愈和好轉率為97.8%，具有較高的醫療水平，因此用其療效數據作為效果指標具有較強的代表性。
本研究納入的樣本量較小，病例數僅103例，療效結果缺乏大規模的臨床試驗結果驗證，導致華法林和依諾肝素重疊用藥療程對于預防血栓形成的效果具有一定的不確定性。而本研究建立的決策樹模型具有一定的靈活性，可使用新的數據更新本決策樹模型。因此如果要確證本研究結果，還需要華法林和依諾肝素重疊用藥療程在預防血栓形成的大型臨床試驗研究結果。但至今為止，尚未見到關于兩者重疊用藥效果的文章報道，華法林和依諾肝素重疊用藥的效果的衛生經濟學評價可能是今后的研究熱點之一。
腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）是由多種病因（感染、藥物、毒素及過敏原、腫瘤、系統性疾病、家族遺傳及代謝性疾病和其他原因）引起的，以腎小球基膜通透性增加伴腎小球濾過率降低等一系列病變為特征的綜合征 [1]。其主要表現為大量蛋白尿（>3.5 g/d）、低蛋白血癥（血清白蛋白<30 g/L）、高脂血癥及水腫。在過去10年中，中國NS的發生率從2001～2002年的24.21%增加到2011～2012年的37.87%，呈明顯上升的趨勢 [2]。大部分NS患者存在血液高凝狀態，易導致靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）的發生，并可能引起肺栓塞（pulmonary embolism，PE），嚴重影響到患者的預后及其生存質量，因此，臨床上NS患者的抗凝治療尤為重要。華法林是臨床上廣泛用于預防性抗凝治療的一線藥物，但其在用藥后，需3～9小時才能達到血漿峰濃度，故臨床上為迅速達到抗凝效果，一般先皮下注射低分子肝素（依諾肝素為低分子肝素中的一種，皮下注射3～5小時達到血漿平均最大抗Xa活性）進行治療，再重疊使用華法林治療。臨床上兩者重疊用藥的療程一般為3～5天，但目前尚缺乏兩者重疊用藥不同方案在NS患者預防血栓形成的衛生經濟學評價研究。本研究將建立決策樹模型，比較不同華法林與依諾肝素重疊用藥療程在預防血栓形成的成本-效果，為臨床NS患者預防血栓形成用藥方案的選擇提供衛生經濟學參考。
1 資料及方法
1.1 療效評價
1.1.1 患者來源
從廣東省人民醫院住院管理報表系統中回顧性收集2013年1月1日至2014年12月31日所有重疊應用華法林與依諾肝素進行預防性抗凝治療的NS患者資料，并根據不同療程進行分組。
1.1.2 納入與排除標準
納入：經腎活檢確診為NS，且重疊使用華法林和依諾肝素3～5天及5天以上進行預防性抗凝治療的患者。排除：活動性出血或具有出血高危因素，出血傾向，凝血功能障礙，凝血酶原活動度<50%，血小板<100×109/L；嚴重肝功能損害及肝硬化；未經治療或不能控制的高血壓；傳染性心內膜炎、心包炎或心包積液；有深靜脈血栓栓塞癥（deep venous thromboembolism，DVT）病史者。
1.1.3 干預措施
所有納入患者均采用AVENTIS Pharma Specialites生產的依諾肝素鈉針（克賽），規格40 mg/0.4 mL和Orion Corporation（芬蘭）生產的華法林鈉片，規格3 mg×100片/盒進行抗凝治療。停止重疊用藥后住院期間繼續口服華法林3 mg qd，出院后按7天劑量帶藥。根據療程不同，分為治療組（華法林和依諾肝素重疊用藥4天、華法林和依諾肝素重疊用藥≥ 5天）和對照組（華法林和依諾肝素重疊用藥3天）。
1.1.4 療效指標
多項亞洲人群試驗關于華法林抗凝治療并發癥的研究證實，凝血酶原時間國際標準化比值（international normalized ratio，INR）控制在1.8～2.5時，患者的血栓及出血事件發生率最低 [3, 4]。一般患者口服華法林2～3天后開始每日或隔日監測INR，直到INR達到治療目標并維持至少2 d為達標 [5]。因本研究對象為NS患者，故設定以患者用藥后第三天監測的目標INR值在1.5～2.5為達標，低于目標值或高于目標值均定義為不達標。
1.2 醫療成本
醫療成本包括直接醫療成本、間接醫療成本及隱性醫療成本。但因間接醫療成本及隱性醫療成本難以獲得，故本研究只計算直接醫療成本。包括住院患者的普通病房床位費、護理費、檢查費、檢驗費、治療費、診金、診查費、藥品費用及其他費用。藥品費用為藥品單價×每日用量×療程，僅計算華法林及依諾肝素的費用；普通病房床位費為普通病房日收費×住院天數，普通病房收費根據廣東省醫療服務價格規定計算；藥物單價來自于國家發展與改革委員會定價：華法林鈉片為52.90元/盒，依諾肝素鈉針為58.80元/支；其余費用來自廣東省人民醫院住院管理報表數據庫。
1.3 決策樹模型
1.3.1 模型結構
使用TreeAge Pro 2011（TreeAge Soft-ware，Inc，美國）建立決策樹模型，見圖 1。根據重疊用藥療程將患者分為3組，即重疊用藥療程為3天組（A組）、重疊用藥療程為4天組（B組）和重疊用藥療程為≥ 5天組（C組）。為簡化模型，方便運算，基本設定（Base-case）以下假設：患者在接受正常的激素和免疫抑制劑治療的同時進行預防性抗凝治療，先皮下注射依諾肝素鈉針，再重疊口服華法林鈉片，華法林鈉片3 mg qd，依諾肝素鈉針皮下注射0.4 mL qd，同時監測INR。
圖1
華法林和依諾肝素重疊用藥預防血栓形成的決策樹模型結構
1.3.2 模型參數
本模型中藥物治療有效率的數據均來源于病例資料，見表 1。
表1
不同組別INR達標情況（例）*
1.4 敏感性分析
影響本研究結果的主要不確定因素包括華法林和依諾肝素重疊用藥后的有效率、直接醫療成本。故我們分別將直接醫療成本包括患者的治療費、護理費、檢查費、檢驗費下降20%；將療效指標（INR值的達標率）下降10%后，進行單因素敏感性分析。
1.5 統計分析方法
采用SPSS 17.0統計軟件進行統計分析，計量資料均采用均數±標準差表示，計數資料采用率表示，組間均值比較采用方差分析，組間計數資料比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 患者基本特征
最終納入103例NS住院患者，按重疊用藥療程分為重疊用藥3天組（A組，35例），重疊用藥4天組（B組，32例），重疊用藥≥ 5天組（C組，36例），三組患者的基本特征見表 2。
表2
納入患者的基本特征
2.2 成本
不同療程藥物方案的成本假設見表 3。
表3
不同療程藥物方案的成本假設（費用單位：元）△
2.3 成本-效果分析
不同療程藥物方案的成本-效果見表 4。因重疊用藥4天組及重疊用藥≥ 5天組的成本均較重疊用藥3天組低，而其有效率均高于重疊用藥3天組，故僅比較重疊用藥4天組及重疊用藥≥ 5天組的增量成本-效果比。
表4
不同療程藥物方案的成本-效果分析
2.4 敏感性分析結果
將患者的治療費、護理費、檢查費、檢驗費下調20%后，華法林和依諾肝素重疊用藥3天的成本為8?238.68元，成本-效果比為25?404.50；重疊用藥4天的成本為7?321.90元，成本-效果比為16?735.77；重疊用藥≥ 5天的成本為7?160.72元，成本-效果比為17?184.35。重疊用藥4天組相對于重疊用藥≥ 5天組的增量成本-效果比為7?749.04。結果保持不變。令華法林和依諾肝素重疊用藥后的有效率下降10%后，兩者重疊用藥3天的有效率為0.29，成本-效果比為35?115.45；重疊用藥4天的有效率為0.39，成本-效果比為23?216.10；重疊用藥≥ 5天的有效率為0.38，成本-效果比為24?068.53。重疊用藥4天組相對于重疊用藥≥ 5天組的增量成本-效果比為6?196.81。結果保持不變。
3 討論
《中國成人腎病綜合征免疫抑制劑治療專家共識》明確指出，NS的診斷標準為大量蛋白尿（>3.5 g/d）、低白蛋白血癥（血清白蛋白<30 g/L）、水腫及高脂血癥 [6]。而前兩項是診斷為NS的必備條件，臨床上只要滿足該兩項必備條件，NS的診斷即可成立。由于大量的蛋白質從尿中丟失及代償性肝臟合成增加，引起凝血、抗凝、纖溶系統成分改變及血小板功能亢進，加之高脂血癥導致的血液濃縮、黏稠度增加，使NS患者常伴有血液呈高凝狀態或血栓形成 [7]。在治療過程中糖皮質激素及利尿劑的過度使用又可加重血液的高凝狀態 [8]。腎小球毛細血管內微血栓形成及纖維蛋白沉積可促進腎小球病變發展為腎功能減退，最終導致腎小球硬化，是腎小球病變發展惡化的重要因素 [9]。現有研究顯示，NS患者并發VTE的發生率為7%～40% [10]，故NS患者高凝狀態的早期診斷及治療對腎小球疾病的轉歸至關重要。在進行常規的激素及免疫治療的同時，抗凝治療常作為NS高凝狀態的輔助治療，且其療效已得到充分肯定 [10-13]。
臨床上常用的抗凝藥物有華法林、肝素、低分子肝素等。華法林為香豆素類口服抗凝藥，適用于預防及治療深靜脈血栓及肺栓塞，它通過抑制維生素K環氧化物還原酶，阻止維生素K轉變為還原形的氫醌形式，致使維生素K依賴型的凝血因子的羧化作用產生障礙，產生無凝血活性的Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子前體，從而抑制血液凝固。在治療劑量下，華法林鈉能降低30%～50%相關凝血因子的合成率及削弱凝血因子的生理活性。肝素是最經典的抗凝藥，也用于防治血栓形成或栓塞性疾病。作為抗凝血酶Ⅲ的輔助因子，其主要通過增強凝血酶Ⅲ與凝血酶、活化型凝血因子的結合，而間接抑制活化的Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ凝血因子的活性；還可以與血管壁相互作用而防止血小板黏附，阻止血小板釋放血小板因子4（PF4）而達到抗凝血作用。低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）是由肝素裂解純化得到的低分子量肝素組成的混合物，分子量小，與抗凝血酶Ⅲ形成復合物后，與Xa結合選擇性高，因而選擇性抑制Xa活性，而對Ⅱa及其他凝血因子作用較弱，不影響已形成的凝血酶，殘存的凝血酶足以保證初級止血功能，所以抗血栓作用強，抗凝作用弱，主要用于高危患者靜脈血栓的預防。
盡管確切的預防NS患者發生靜脈血栓栓塞的方法還不清楚，許多醫師基于VTE的高并發率及其危險性會建議患者進行預防性抗凝治療 [14, 15]。針對NS患者的抗凝治療，臨床上一般使用華法林、肝素或低分子肝素。傳統肝素治療因其存在血栓性血小板降低和出血等不良反應，且需要持續靜脈滴注，而LMWH只需皮下注射，且具有用藥后出血少，血小板減少癥發生率（約0.01%）較肝素低的優點，在國外已逐漸被應用到原發性NS治療中，也逐漸取代了肝素的治療 [12]。多項研究證實，常規治療聯合低分子肝素進行抗凝治療對NS患者的療效更好 [16, 17]。在大多數歐洲國家以及加拿大，低分子肝素已成為靜脈血栓栓塞癥預防的標準，美國也正式批準將其用于靜脈血栓防治 [18]。由于NS患者血漿白蛋白濃度較低，而白蛋白濃度與血液高凝狀態及血栓形成密切相關，因華法林起效慢，在臨床抗凝治療的起始階段為迅速達到抗凝效果，先皮下注射低分子肝素，再重疊口服華法林進行抗凝治療，直到凝血酶原國際標準化比值達標2天后再停用低分子肝素。據臨床數據觀察，兩者重疊用藥療程一般為3～5天。
從患者角度出發，低分子肝素皮下注射為有創治療，且需專業人士進行注射，在重疊用藥過程中需嚴格檢測INR值防止抗凝過度而產生出血等不良反應，給患者的身心及經濟均帶來一定的負擔。本文研究華法林和依諾肝素重疊用藥療程在NS患者預防血栓形成中的成本及效果，比較其成本-效果比及增量成本-效果比，為患者在治療期間的用藥療程選擇提供臨床參考。基于目前國內外尚未見關于華法林和依諾肝素重疊用藥的療效報道，本研究通過統計納入有效病例范圍的NS患者在接受抗凝治療后INR值達到目標范圍的例數，計算其占組內總例數的百分率，以該百分率作為療效數據，綜合本院患者住院成本數據建立決策樹模型。研究發現華法林和依諾肝素重疊用藥療程為≥ 5天時，成本最低，但通過計算成本-效果比得知，兩者重疊用藥療程為4天時的成本-效果較重疊用藥3天、重疊用藥≥ 5天更低，更具成本優勢。增量成本-效果比計算結果顯示華法林和依諾肝素重疊用藥4天的增量成本-效果比更高，與成本-效果比顯示結果一致。因國內外尚無華法林和依諾肝素重疊用藥的相關經濟學報道，故無法進行結果對比。
此外，本研究仍有以下不足：①成本來源單一。因缺乏針對我國NS患者預防性抗凝治療成本的研究，本研究大部分成本數據來源于2013至2014年廣東省人民醫院住院患者的收費信息，不同地區間的成本數據有所差異，廣東省在全國屬于消費水平較高的省份，成本數據來源缺乏一定的代表性，但本研究對NS患者的治療費、護理費、檢查費、檢驗下調20%進行單因素敏感性分析，結果仍保持穩定。現有研究顯示，華法林的使用劑量受到年齡、身高、體質量及CYP2C9*3、VKORC1-1639G/A基因多態性的影響 [19]。本研究為方便運算，采用各組劑量均值作為華法林的使用劑量計算其成本，結果顯示成本數據與實際差異較小，可以忽略。此外，因納入的有效病例為2013年至2014年兩年內在本院進行預防性抗凝治療的患者，因其時間超過1年，應對成本數據進行貼現。但本研究2014年的成本數據直接來源于本院數據庫及國家發改委定價，且健康產出是否需要貼現以及貼現率如何選擇目前國際上還存在爭議，故本研究未對成本進行貼現。②療效結果來源單一。因缺乏華法林與依諾肝素重疊使用效果的國內外研究，本研究的效果指標僅來源于本院的臨床病例資料，以NS患者重疊用藥后監測得到的INR值的達標率作為本研究的效果指標。在治療過程中華法林及依諾肝素的抗凝效果與所要監測的目標INR值直接相關，而INR值的大小影響INR的達標率，間接影響到本研究的效果數據。華法林的抗凝效果受很多因素影響，如：遺傳因素（肝臟酶遺傳多態性與低劑量使用華法林時高出血并發癥有關 [20]）；藥物的相互作用影響（如消膽胺能影響華法林的吸收或肝腸再循環）；阿司匹林、氯吡格雷、雙嘧達莫及非甾體類抗炎藥等會通過抑制或加強華法林的代謝與清除而影響華法林的抗凝效果；腹瀉、嘔吐因可影響藥物吸收從而使華法林藥效減弱。以上因素因影響華法林的體內代謝過程均能導致INR值出現偏低或偏高。依諾肝素與用于解熱鎮痛劑量的乙酰水楊酸及其衍生物合用時可使監測的INR值增高而增加出血傾向。本研究在納入有效病例時盡可能排除使用與華法林和依諾肝素產生藥物相互作用的藥物的病例，使療效結果盡可能接近直接重疊用藥的效果。此外，根據2011年《中國藥物經濟學評價指南》推薦，臨床產出數據必須考慮各治療方案是否可能在全國人群和數據來源人群之間產生臨床產出方面的差異 [21]。廣東省人民醫院腎病科為國家重點專科，年平均腎活檢例數700余例，診斷符合率為99.5%，治愈和好轉率為97.8%，具有較高的醫療水平，因此用其療效數據作為效果指標具有較強的代表性。
本研究納入的樣本量較小，病例數僅103例，療效結果缺乏大規模的臨床試驗結果驗證，導致華法林和依諾肝素重疊用藥療程對于預防血栓形成的效果具有一定的不確定性。而本研究建立的決策樹模型具有一定的靈活性，可使用新的數據更新本決策樹模型。因此如果要確證本研究結果，還需要華法林和依諾肝素重疊用藥療程在預防血栓形成的大型臨床試驗研究結果。但至今為止，尚未見到關于兩者重疊用藥效果的文章報道，華法林和依諾肝素重疊用藥的效果的衛生經濟學評價可能是今后的研究熱點之一。
