引用本文： 熊銀梅, 龔放. 沙丁胺醇治療嬰幼兒毛細支氣管炎療效的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(6): 712-718. doi: 10.7507/1672-2531.20160110 復制
毛細支氣管炎是一種嬰幼兒常見的下呼吸道感染，峰值發病年齡為2～6月齡，好發于冬、春季 [1]；以流涕、咳嗽、陣發性喘息、氣促、胸壁吸氣性凹陷、聽診呼氣相延長、可聞及哮鳴音及細濕啰音為主要臨床表現。呼吸道合胞病毒RSV是引起毛細支氣管炎最常見的病原體（50%～80%），且本病具有自限性，但毛細支氣管炎急性發作仍對嬰幼兒構成一定生命威脅。
目前臨床尚無針對嬰幼兒毛細支氣管炎的特效藥物，仍以氧療和補液支持作為首選治療 [2, 3]。雖然2015年發表的2篇Meta分析 [4, 5]結果顯示高滲鹽水或高滲鹽水聯合沙丁胺醇可快速緩解毛細支氣管炎的臨床癥狀、體征，改善病情嚴重度評分，并縮短住院時間，但缺乏關于中國嬰幼兒使用沙丁胺醇治療毛細支氣管炎的臨床證據。此外，目前國內外對于毛細支氣管炎患兒是否應該使用支氣管擴張劑如沙丁胺醇等仍存在爭議。中國2014年的毛細支氣管炎診治指南指出可試用支氣管擴張劑霧化吸入治療（B級證據，低度推薦） [6]，而美國指南不推薦對毛細支氣管炎的嬰幼兒使用支氣管擴張劑及腎上腺素（IB）[7, 8]。本研究旨在對沙丁胺醇治療毛細支氣管炎的療效進行系統評價和Meta分析，以期為臨床治療毛細支氣管炎提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
毛細支氣管炎患兒。毛細支氣管炎診斷標準依據2015年中華醫學會兒科學分會的《毛細支氣管炎診斷、治療與預防專家共識（2014年版）》[6]。
1.1.3 干預措施
沙丁胺醇+常規治療 vs. 常規治療；沙丁胺醇 vs. 安慰劑治療。常規治療在兩組間一致。沙丁胺醇給藥方式為：口服、氣泵吸入或霧化吸入。
1.1.4 結局指標
① 咳嗽緩解時間；② 氣促緩解時間；③ 喘憋緩解時間；④ 肺部啰音消失時間；⑤ 平均住院時間；⑥ 臨床嚴重程度評分。
1.1.5 排除標準
① 無法提取數據或未找到全文的文獻；② 重復發表的文獻；③ 非中、英文文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2016年3期）、CBM、VIP、WanFang Data和CNKI數據庫，搜集沙丁胺醇治療毛細支氣管炎的相關RCT，檢索時限均從建庫至2016年3月。此外，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。英文檢索詞包括bronchiolitis、capillary bronchitis、salbutamol、albuterol、ventolin、sultanol、albuterol sulfate、proventil、randomized controlled trial。中文檢索詞包括毛細支氣管炎、沙丁胺醇、舒喘靈、隨機、隨機對照試驗。以PubMed為例，其具體檢索策略見框 1。
框 1 PubMed檢索策略
bronchiolitis OR capillary bronchitis salbutamol OR albuterol OR ventolin OR sultanol OR albuterol sulfate OR proventil randomized controlled trial OR randomized controlled trial as topic OR controlled clinical trial OR controlled clinical trial as topic OR random* #1 AND #2 AND #3
1.3 文獻篩選、資料提取和偏倚風險評價
由2位評價者獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對，如遇分歧，則通過討論解決。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括作者、發表時間；② 研究對象的基線特征，包括樣本量、年齡、性別；③ 干預措施的具體細節，包括使用藥物、劑量和療程；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
納入研究的偏倚風險采用Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評價工具 [9]進行評價。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析進行處理，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻1?173篇，經逐層篩選后，最終納入20個RCT [10-29]，共1?735例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1，偏倚風險評價結果見表 2。9個研究描述了具體的隨機方法，5個研究描述了分配隱藏情況，1個研究有患者中途退出，且對退出原因做了說明。各研究均進行了基線比較，且兩組組間基線情況一致。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 咳嗽緩解時間
共納入6個RCT [10-15]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，沙丁胺醇組的咳嗽緩解時間明顯短于對照組，其差異有統計學意義[MD= -1.44 d，95%CI（-1.93，-0.95），P < 0.000 01]（圖 2）。
圖2
沙丁胺醇治療毛細支氣管炎咳嗽緩解時間的Meta分析
2.3.2 氣促緩解時間
共納入4個RCT [13, 14, 16, 17]。固定效應模型Meta分析結果顯示，沙丁胺醇組的氣促緩解時間明顯短于對照組，其差異有統計學意義[MD= -0.87 d，95%CI（-1.17，-0.56），P < 0.000?01]（圖 3）。
圖3
沙丁胺醇治療毛細支氣管炎氣促緩解時間的Meta分析
2.3.3 喘憋緩解時間
共納入6個RCT [11, 12, 15, 16, 18, 19]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，沙丁胺醇組的喘憋緩解時間明顯短于對照組，其差異有統計學意義[MD= -1.38 d，95%CI（1.93，-0.83），P < 0.000?01]（圖 4）。
圖4
沙丁胺醇治療毛細支氣管炎喘憋緩解時間的Meta分析
2.3.4 肺部啰音消失時間
共納入11個RCT [11-21]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，沙丁胺醇組的肺部啰音消失時間明顯短于對照組，其差異有統計學意義[MD= -1.58 d，95%CI（-2.00，-1.17），P < 0.000?01]（圖 5）。剔除使用氨溴索或布地奈德的2個RCT [11, 16]進行敏感性分析，隨機效應模型Meta分析結果顯示，沙丁胺醇組的肺部啰音消失時間仍短于對照組，其差異有統計學意義[MD= -1.77 d，95%CI（-2.22，-1.33），P < 0.000?01]。
圖5
沙丁胺醇治療毛細支氣管炎肺部啰音消失時間的Meta分析
2.3.5 平均住院時間
共納入13個RCT [10-13, 15-17, 19-24]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，沙丁胺醇組的平均住院時間明顯短于對照組，其差異有統計學意義[MD= -1.40 d，95%CI（-2.12，-0.68），P=0.000?1]（圖 6）。
圖6
沙丁胺醇治療毛細支氣管炎平均住院時間的Meta分析
2.3.6 臨床嚴重程度評分
5個RCT [25-29]報道了毛細支氣管炎患兒的臨床嚴重程度評分，其中3個RCT [25-27]采用RDAI評分，另2個RCT [28-29]的評分標準不一樣，故只對采用RDAI評分的3個研究進行合并分析。固定效應模型Meta分析結果顯示，沙丁胺醇組較對照組不能改善患兒疾病的嚴重程度，其差異沒有統計學意義[MD= -0.17，95%CI（-0.35，0.00），P=0.05]（圖 7）。
圖7
沙丁胺醇治療毛細支氣管炎疾病嚴重程度的Meta分析
3 討論
毛細支氣管炎是一種特殊類型的肺炎，是嬰幼兒特有的疾病，其發病機制主要為病原體（以病毒為主）侵犯直徑75～300 μm的毛細支氣管，引起上皮細胞壞死和周圍淋巴細胞浸潤，氣管周圍組織水腫，炎性細胞向管腔內滲出聚集，黏液生成增多甚至生成痰栓，導致管腔狹窄，肺通氣阻力增加和肺順應性下降，引起低氧、CO2潴留和通氣/血流比值下降 [26]。沙丁胺醇為選擇性β2受體激動劑，能選擇性激動支氣管平滑肌的β2受體，有較強的支氣管擴張作用，理論上對治療毛細支氣管炎有效。
然而，國內外對于支氣管擴張劑用于治療毛細支氣管炎的療效仍具有爭議 [6-8]。2014年Gadomski等 [30]的Meta分析結果顯示，支氣管擴張劑不能提高患兒的血氧飽和度，亦不能縮短住院時間，且增加了不良反應及造成費用增加。而本研究更側重于臨床癥狀及體征指標，通過Meta分析證實沙丁胺醇治療毛細支氣管炎可以改善患兒的咳嗽、氣促、喘憋癥狀及肺部啰音體征，并且可以縮短住院時間，但不能改善患兒疾病的嚴重程度。
本系統評價的局限性：① 多數納入研究未報告具體的隨機方法和分配隱藏情況，因此存在選擇性偏倚、實施偏倚和測量偏倚的可能性；② 只納入公開發表的文獻，未納入未發表的資料，可能漏掉陰性結果的研究而致發表偏倚；③ 納入研究中，有的對照組未說明是否給予安慰劑，且安慰劑種類不一致，另外，中文文獻毛細支氣管炎患兒是住院治療，而英文文獻大部分是門診治療；④ 只檢索了中、英文文獻，可能存在選擇性偏倚；⑤ 納入研究的干預措施不盡相同，給藥劑量及療程也不一致。這些局限性均可能影響Meta分析結果的可靠性。
綜上所述，當前證據顯示，沙丁胺醇治療毛細支氣管炎患兒可以改善咳嗽、氣促、喘憋癥狀及肺部啰音體征，并且可以縮短住院時間，但不能改善患兒疾病的嚴重程度。但受納入研究質量的限制，上述結論尚需進一步開展更多高質量研究進行驗證。
毛細支氣管炎是一種嬰幼兒常見的下呼吸道感染，峰值發病年齡為2～6月齡，好發于冬、春季 [1]；以流涕、咳嗽、陣發性喘息、氣促、胸壁吸氣性凹陷、聽診呼氣相延長、可聞及哮鳴音及細濕啰音為主要臨床表現。呼吸道合胞病毒RSV是引起毛細支氣管炎最常見的病原體（50%～80%），且本病具有自限性，但毛細支氣管炎急性發作仍對嬰幼兒構成一定生命威脅。
目前臨床尚無針對嬰幼兒毛細支氣管炎的特效藥物，仍以氧療和補液支持作為首選治療 [2, 3]。雖然2015年發表的2篇Meta分析 [4, 5]結果顯示高滲鹽水或高滲鹽水聯合沙丁胺醇可快速緩解毛細支氣管炎的臨床癥狀、體征，改善病情嚴重度評分，并縮短住院時間，但缺乏關于中國嬰幼兒使用沙丁胺醇治療毛細支氣管炎的臨床證據。此外，目前國內外對于毛細支氣管炎患兒是否應該使用支氣管擴張劑如沙丁胺醇等仍存在爭議。中國2014年的毛細支氣管炎診治指南指出可試用支氣管擴張劑霧化吸入治療（B級證據，低度推薦） [6]，而美國指南不推薦對毛細支氣管炎的嬰幼兒使用支氣管擴張劑及腎上腺素（IB）[7, 8]。本研究旨在對沙丁胺醇治療毛細支氣管炎的療效進行系統評價和Meta分析，以期為臨床治療毛細支氣管炎提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
毛細支氣管炎患兒。毛細支氣管炎診斷標準依據2015年中華醫學會兒科學分會的《毛細支氣管炎診斷、治療與預防專家共識（2014年版）》[6]。
1.1.3 干預措施
沙丁胺醇+常規治療 vs. 常規治療；沙丁胺醇 vs. 安慰劑治療。常規治療在兩組間一致。沙丁胺醇給藥方式為：口服、氣泵吸入或霧化吸入。
1.1.4 結局指標
① 咳嗽緩解時間；② 氣促緩解時間；③ 喘憋緩解時間；④ 肺部啰音消失時間；⑤ 平均住院時間；⑥ 臨床嚴重程度評分。
1.1.5 排除標準
① 無法提取數據或未找到全文的文獻；② 重復發表的文獻；③ 非中、英文文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2016年3期）、CBM、VIP、WanFang Data和CNKI數據庫，搜集沙丁胺醇治療毛細支氣管炎的相關RCT，檢索時限均從建庫至2016年3月。此外，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。英文檢索詞包括bronchiolitis、capillary bronchitis、salbutamol、albuterol、ventolin、sultanol、albuterol sulfate、proventil、randomized controlled trial。中文檢索詞包括毛細支氣管炎、沙丁胺醇、舒喘靈、隨機、隨機對照試驗。以PubMed為例，其具體檢索策略見框 1。
框 1 PubMed檢索策略
bronchiolitis OR capillary bronchitis salbutamol OR albuterol OR ventolin OR sultanol OR albuterol sulfate OR proventil randomized controlled trial OR randomized controlled trial as topic OR controlled clinical trial OR controlled clinical trial as topic OR random* #1 AND #2 AND #3
1.3 文獻篩選、資料提取和偏倚風險評價
由2位評價者獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對，如遇分歧，則通過討論解決。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括作者、發表時間；② 研究對象的基線特征，包括樣本量、年齡、性別；③ 干預措施的具體細節，包括使用藥物、劑量和療程；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
納入研究的偏倚風險采用Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評價工具 [9]進行評價。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析進行處理，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻1?173篇，經逐層篩選后，最終納入20個RCT [10-29]，共1?735例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1，偏倚風險評價結果見表 2。9個研究描述了具體的隨機方法，5個研究描述了分配隱藏情況，1個研究有患者中途退出，且對退出原因做了說明。各研究均進行了基線比較，且兩組組間基線情況一致。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 咳嗽緩解時間
共納入6個RCT [10-15]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，沙丁胺醇組的咳嗽緩解時間明顯短于對照組，其差異有統計學意義[MD= -1.44 d，95%CI（-1.93，-0.95），P < 0.000 01]（圖 2）。
圖2
沙丁胺醇治療毛細支氣管炎咳嗽緩解時間的Meta分析
2.3.2 氣促緩解時間
共納入4個RCT [13, 14, 16, 17]。固定效應模型Meta分析結果顯示，沙丁胺醇組的氣促緩解時間明顯短于對照組，其差異有統計學意義[MD= -0.87 d，95%CI（-1.17，-0.56），P < 0.000?01]（圖 3）。
圖3
沙丁胺醇治療毛細支氣管炎氣促緩解時間的Meta分析
2.3.3 喘憋緩解時間
共納入6個RCT [11, 12, 15, 16, 18, 19]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，沙丁胺醇組的喘憋緩解時間明顯短于對照組，其差異有統計學意義[MD= -1.38 d，95%CI（1.93，-0.83），P < 0.000?01]（圖 4）。
圖4
沙丁胺醇治療毛細支氣管炎喘憋緩解時間的Meta分析
2.3.4 肺部啰音消失時間
共納入11個RCT [11-21]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，沙丁胺醇組的肺部啰音消失時間明顯短于對照組，其差異有統計學意義[MD= -1.58 d，95%CI（-2.00，-1.17），P < 0.000?01]（圖 5）。剔除使用氨溴索或布地奈德的2個RCT [11, 16]進行敏感性分析，隨機效應模型Meta分析結果顯示，沙丁胺醇組的肺部啰音消失時間仍短于對照組，其差異有統計學意義[MD= -1.77 d，95%CI（-2.22，-1.33），P < 0.000?01]。
圖5
沙丁胺醇治療毛細支氣管炎肺部啰音消失時間的Meta分析
2.3.5 平均住院時間
共納入13個RCT [10-13, 15-17, 19-24]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，沙丁胺醇組的平均住院時間明顯短于對照組，其差異有統計學意義[MD= -1.40 d，95%CI（-2.12，-0.68），P=0.000?1]（圖 6）。
圖6
沙丁胺醇治療毛細支氣管炎平均住院時間的Meta分析
2.3.6 臨床嚴重程度評分
5個RCT [25-29]報道了毛細支氣管炎患兒的臨床嚴重程度評分，其中3個RCT [25-27]采用RDAI評分，另2個RCT [28-29]的評分標準不一樣，故只對采用RDAI評分的3個研究進行合并分析。固定效應模型Meta分析結果顯示，沙丁胺醇組較對照組不能改善患兒疾病的嚴重程度，其差異沒有統計學意義[MD= -0.17，95%CI（-0.35，0.00），P=0.05]（圖 7）。
圖7
沙丁胺醇治療毛細支氣管炎疾病嚴重程度的Meta分析
3 討論
毛細支氣管炎是一種特殊類型的肺炎，是嬰幼兒特有的疾病，其發病機制主要為病原體（以病毒為主）侵犯直徑75～300 μm的毛細支氣管，引起上皮細胞壞死和周圍淋巴細胞浸潤，氣管周圍組織水腫，炎性細胞向管腔內滲出聚集，黏液生成增多甚至生成痰栓，導致管腔狹窄，肺通氣阻力增加和肺順應性下降，引起低氧、CO2潴留和通氣/血流比值下降 [26]。沙丁胺醇為選擇性β2受體激動劑，能選擇性激動支氣管平滑肌的β2受體，有較強的支氣管擴張作用，理論上對治療毛細支氣管炎有效。
然而，國內外對于支氣管擴張劑用于治療毛細支氣管炎的療效仍具有爭議 [6-8]。2014年Gadomski等 [30]的Meta分析結果顯示，支氣管擴張劑不能提高患兒的血氧飽和度，亦不能縮短住院時間，且增加了不良反應及造成費用增加。而本研究更側重于臨床癥狀及體征指標，通過Meta分析證實沙丁胺醇治療毛細支氣管炎可以改善患兒的咳嗽、氣促、喘憋癥狀及肺部啰音體征，并且可以縮短住院時間，但不能改善患兒疾病的嚴重程度。
本系統評價的局限性：① 多數納入研究未報告具體的隨機方法和分配隱藏情況，因此存在選擇性偏倚、實施偏倚和測量偏倚的可能性；② 只納入公開發表的文獻，未納入未發表的資料，可能漏掉陰性結果的研究而致發表偏倚；③ 納入研究中，有的對照組未說明是否給予安慰劑，且安慰劑種類不一致，另外，中文文獻毛細支氣管炎患兒是住院治療，而英文文獻大部分是門診治療；④ 只檢索了中、英文文獻，可能存在選擇性偏倚；⑤ 納入研究的干預措施不盡相同，給藥劑量及療程也不一致。這些局限性均可能影響Meta分析結果的可靠性。
綜上所述，當前證據顯示，沙丁胺醇治療毛細支氣管炎患兒可以改善咳嗽、氣促、喘憋癥狀及肺部啰音體征，并且可以縮短住院時間，但不能改善患兒疾病的嚴重程度。但受納入研究質量的限制，上述結論尚需進一步開展更多高質量研究進行驗證。
