引用本文: 李爽, 王立偉, 胡文滕, 藺瑞江, 馬敏杰, 韓彪. 胸腔鏡手術與開胸手術比較治療胸腺瘤. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(6): 689-697. doi: 10.7507/1672-2531.20160107 復制
胸腺瘤是一種常見的起源于胸腺上皮的前縱膈腫瘤,在縱膈腫瘤中約占1/5,美國國家癌癥研究所統計數據顯示,人群總發病率約0.15/10萬,其發病率在男女中無統計學差異 [1, 2]。胸腺瘤早期無特殊臨床癥狀,難以引起患者重視,常在體檢中偶然發現前來就診 [3]。而且胸腺瘤常與重癥肌無力、單純紅細胞再生障礙性貧血、低丙種球蛋白血癥等副瘤綜合征同時存在,使臨床病情更為復雜 [4, 5]。胸腺瘤因具有潛在侵襲性,故治療上首選手術,術后聯合放療或化療 [6]。針對胸腺瘤切除術的手術入徑目前仍是術者們爭議的熱點之一,經典傳統胸腺瘤切除術式是經胸骨正中切開胸腺瘤切除術(TS transsternal thymectomy),隨著胸腔鏡技術在胸外科手術中的發展,早在1990年胸腔鏡胸手術(video-assisted thoracoscopic surgery thymectomy)就被應用到胸腺瘤的切除術中 [7]。近年來越來越多的學者報道了胸腔鏡下胸腺瘤切除術與胸骨正中切開胸腺瘤切除術的優缺點,但其研究結果并不一致,因此本研究對胸腔鏡手術在胸腺瘤切除術中的優缺點進行系統評價,以期為其臨床應用提供證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗(RCT)、隊列研究。
1.1.2 研究對象
臨床確診為胸腺瘤,其國籍、種族、病程不限。
1.1.3 干預措施
試驗組采用胸腔鏡手術,對照組采用傳統開胸手術。
1.1.4 結局指標
主要包括手術時間、入住ICU時間、住院時間、術中出血量、術后并發癥發生率和復發率。
1.1.5 排除標準
非中、英文文獻;重復發表的文獻;分析數據不全或缺失,聯系原作者也無法獲得者。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library(2016年3期)、Web of Knowledge、CBM、WanFang Data和CNKI數據庫,搜集關于胸腔鏡手術與傳統開胸手術治療胸腺瘤的RCT和隊列研究,檢索時限均從建庫至2016年4月。中文檢索詞包括胸腔鏡、VATS、微創手術、胸腺瘤、胸腺腫瘤等,英文檢索詞包括thoracoscopy、thymoma、minimally invasive surgery等。以PubMed為例,其具體檢索策略見框 1。
框 1 PubMed 檢索策略
thymoma[Mesh] thymoma OR thymus tumor #1 OR #2 Thoracoscopy[Mesh] Thoracoscopy OR Minimally invasive surgery OR VATS #4 OR #5 #3 AND #6
1.3 文獻篩選、資料提取和納入研究的偏倚風險評價
由2位評價員獨立進行文獻篩選和資料提取,并交叉核對,若遇分歧,則討論解決。采用預先制定好的數據提取表進行資料提取,包括:① 納入研究的基本信息:研究題目、作者姓名、發表雜志的名稱、發表年限等;② 研究對象的基本特征:各組的例數、性別、年齡等;③ 干預措施的具體細節;④ 偏倚風險評價的關鍵要素;⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。納入RCT的偏倚風險,采用Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評價工具 [8]進行評價;納入隊列研究的偏倚風險,采用NOS量表(Newcastle-Ottawa Scale)進行評價。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。連續性資料采用均數差(MD)為效應指標,分類資料采用比值比(OR)為效應量,各效應量均給出其點估計值和95%CI。并運用χ2檢驗評估各研究結果間的統計學異質性(檢驗水準為α=0.1),同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究間無統計學異質性,則采用固定效應模型進行Meta分析;若各研究間存在統計學異質性,則進一步分析異質性來源,在排除明顯臨床異質性的影響后,采用隨機效應模型進行Meta分析。若各研究結果存在明顯的臨床異質性,則采用亞組分析或敏感性分析等方法處理。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻919篇,經兩名評價員逐層篩選協商后,最終納入5個RCT [6, 9-12]和8個隊列研究 [13-20],共1 093例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1。偏倚風險評價結果見表 2和表 3。



2.3 Meta分析結果
2.3.1 手術時間
所有納入研究均報告了該結局。隨機效應模型Meta分析結果顯示,胸腔鏡組手術時間明顯短于開胸組,且差異有統計學意義[MD= -22.2,95%CI(-31.92,-12.52),P < 0.000?01]。進一步按研究設計不同進行的亞組分析結果顯示,RCT亞組胸腔鏡組手術時間明顯短于開胸組[MD= -39.51,95%CI(-51.22,-27.88),P < 0.000?01],而隊列研究亞組未見到該差異[MD= -1.66,95%CI(-22.26,18.95),P=0.87](圖 2)。

2.3.2 入住ICU時間
僅納入2個隊列研究 [15, 17]。固定效應模型Meta分析結果顯示,胸腔鏡組入住ICU時間明顯短于開胸組,且差異有統計學意義[MD= -0.76,95%CI(-1.21,-0.30),P < 0.000?01](圖 3)。

2.3.3 住院時間
共納入11個研究 [6, 9, 10, 11, 13-17, 19, 20],包括4個RCT [6, 9, 10, 11]和7個隊列研究 [13-17, 19, 20],隨機效應模型Meta分析結果顯示:胸腔鏡組住院時間明顯短于開胸組[MD= -3.71,95%CI(-4.47,-2.96),P < 0.000?01]。進一步按研究設計不同進行的亞組分析結果顯示,RCT和隊列研究亞組均顯示胸腔鏡組的住院時間明顯短于開胸組,且差異有統 計學意義[RCT:MD= -4.01,95%CI(-4.85,-3.71),P < 0.000?01;隊列研究:MD= -3.48,95%CI(-4.66,-2.30),P < 0.000?01](圖 4)。

2.3.4 胸管引流時間
共納入9個研究 [6, 9, 11, 13, 14, 16, 17, 19, 21],包括3個RCT [6, 9, 11]和6個隊列研究 [13, 14, 16, 17, 19, 20]。隨機效應模型Meta分析結果顯示,胸腔鏡組胸管引流時間明顯短于開胸組,且差異有統計學意義[MD= -1.80,95%CI(-2.42,-1.18),P < 0.000?01]。進一步按研究設計不同進行的亞組分析結果顯示,RCT和隊列研究亞組均顯示胸腔鏡組胸管引流時間明顯短于開胸組,且差異有統計學意義[RCT:MD= -1.94,95%CI(-2.15,-1.74),P < 0.000 01;隊列研究:MD= -1.79,95%CI(-2.91,-0.66,P=0.002](圖 5)。

2.3.5 術中出血量
共納入12個研究 [6, 9-14, 16-20],包括5個RCT [6, 9-12]和7個隊列研究 [13, 14, 16-20]。隨機效應模型Meta分析結果顯示,胸腔鏡組術中出血量明顯少于開胸組,且差異有統計學意義[MD= -43.27,95%CI(-50.94,-35.60),P < 0.000?01]。進一步按研究設計不同進行的亞組分析結果顯示,RCT和隊列研究亞組均顯示胸腔鏡組術中出血量明顯少于開胸組,且差異有統計學意義[RCT:MD= -33.92,95%CI(-36.94,-30.89),P < 0.000?01;隊列研究組:MD= -55.36,95%CI(-64.74,-45.98),P < 0.000?01](圖 6)。

2.3.6 術后并發癥
共納入8個研究 [6, 9-11, 13, 14, 16, 19],包括4個RCT [6, 9-11]和4個隊列研究 [13, 14, 16, 19]。固定效應模型Meta分析結果顯示,胸腔鏡組術后并發癥發生率明顯低于手開胸組,且差異有統計學意義[OR=0.19,95%CI(0.11,0.34),P < 0.000?01]。進一步按研究設計不同進行的亞組分析結果顯示,RCT和隊列研究亞組均顯示胸腔鏡組術后并發癥發生率明顯低于手開胸組,且差異有統計學意義[RCT:OR=0.14,95%CI(0.06,0.33),P < 0.000?1;隊列研究:OR=0.26,95%CI(0.12,0.57),P < 0.000?8](圖 7)。

2.3.7 復發率
共納入7個研究 [6, 9, 11, 14, 15, 17, 18],包括3個RCT [6, 9, 11]和4個隊列研究 [14, 15, 17, 18]。固定效應模型Meta分析結果顯示,胸腔鏡手術與開胸手術在復發率方面差異無統計學意義[OR=0.81,95%CI(0.31,2.11),P=0.67]。進一步按研究設計不同進行的亞組分析結果顯示,RCT和隊列研究亞組均顯示兩組差異無統計學意義[RCT:OR=0.73,95%CI(0.16,3.35),P=0.69;隊列研究:OR=0.87,95%CI(0.25,2.98),P=0.82](圖 8)。

3 討論
胸腺瘤是一種病因及病理尚未明確的常見縱隔腫瘤,由于其具有潛在侵襲性,易累及周圍組織,故確診后首選手術治療 [21]。常用手術入路有頸部切口、胸部后外側切口、前外側切口及胸骨正中切口 [22]。但由于傳統開胸手術創傷大,對胸廓完整性的破壞及膈肌運動的影響,易造成術后肺不張、肺部感染、呼吸功能不全等嚴重并發癥,使得患者恢復緩慢,延長住院時間,增加費用。隨著微創技術在外科領域的發展,胸腔鏡手術(VATS)被越來越多地應用到縱隔腫瘤的手術切除,其具有創傷小、術野清晰等優點,但也存在操作復雜、手術難度大、對手術者的技術要求高等問題,故其在胸腺瘤的切除中的效果尚存在爭議 [22-24]。
本次系統評價共納入5個RCT [6, 9-12]和8個隊列研究 [13-20],結果顯示,胸腔鏡手術與傳統開胸手術相比,在治療胸腺瘤方面能夠縮短手術時間、入住ICU時間、住院時間和胸管引流時間,同時減少術中出血量,并降低術后并發癥的發生率,但在腫瘤復發率方面,兩組未發現明顯差異。同時,在手術時間方面,僅RCT亞組顯示胸腔鏡組明顯優于傳統開胸組,這可能與術者手術熟練程度以及患者腫瘤大小有關,因此導致胸腔鏡手術在時間上存在很大差異。與傳統開胸手術相比,胸腔鏡手術術中視野清晰,能使術者更清楚地辨認解剖結構,而且創傷小,對呼吸系統影響小,故在胸腺瘤的治療中能夠取得令人滿意的效果 [25]。但胸腔鏡下胸腺瘤切除術臨床上仍需謹慎選擇合適的早期患者,Imthiaz等 [15]和Tom等 [17]的研究均報告有中轉開胸的患者,主要是因為術中探查發現病變累及縱隔大血管、術中有可能損傷血管、引發大出血、增加手術時間和患者危險。
本研究的局限性:① 納入的13個研究僅5個RCT,且均為中文文獻,偏倚風險較大,而納入的隊列研究受研究設計的限制,其Meta分析的結果可靠性較差;② 各個研究納入患者的腫瘤狀態(病理分級、臨床分期)存在不一致情況,可能對結果造成一定偏倚。
綜上所述,當前證據顯示,與開胸手術相比,在胸腺瘤的手術切除中,胸腔鏡手術能縮短手術時間、入住ICU時間、住院時間和胸管引流時間,減少術中出血量并減低并發癥的發生率。但受納入研究質量所限,上述結論尚需進一步開展大樣本、高質量的RCT進行驗證。
胸腺瘤是一種常見的起源于胸腺上皮的前縱膈腫瘤,在縱膈腫瘤中約占1/5,美國國家癌癥研究所統計數據顯示,人群總發病率約0.15/10萬,其發病率在男女中無統計學差異 [1, 2]。胸腺瘤早期無特殊臨床癥狀,難以引起患者重視,常在體檢中偶然發現前來就診 [3]。而且胸腺瘤常與重癥肌無力、單純紅細胞再生障礙性貧血、低丙種球蛋白血癥等副瘤綜合征同時存在,使臨床病情更為復雜 [4, 5]。胸腺瘤因具有潛在侵襲性,故治療上首選手術,術后聯合放療或化療 [6]。針對胸腺瘤切除術的手術入徑目前仍是術者們爭議的熱點之一,經典傳統胸腺瘤切除術式是經胸骨正中切開胸腺瘤切除術(TS transsternal thymectomy),隨著胸腔鏡技術在胸外科手術中的發展,早在1990年胸腔鏡胸手術(video-assisted thoracoscopic surgery thymectomy)就被應用到胸腺瘤的切除術中 [7]。近年來越來越多的學者報道了胸腔鏡下胸腺瘤切除術與胸骨正中切開胸腺瘤切除術的優缺點,但其研究結果并不一致,因此本研究對胸腔鏡手術在胸腺瘤切除術中的優缺點進行系統評價,以期為其臨床應用提供證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗(RCT)、隊列研究。
1.1.2 研究對象
臨床確診為胸腺瘤,其國籍、種族、病程不限。
1.1.3 干預措施
試驗組采用胸腔鏡手術,對照組采用傳統開胸手術。
1.1.4 結局指標
主要包括手術時間、入住ICU時間、住院時間、術中出血量、術后并發癥發生率和復發率。
1.1.5 排除標準
非中、英文文獻;重復發表的文獻;分析數據不全或缺失,聯系原作者也無法獲得者。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library(2016年3期)、Web of Knowledge、CBM、WanFang Data和CNKI數據庫,搜集關于胸腔鏡手術與傳統開胸手術治療胸腺瘤的RCT和隊列研究,檢索時限均從建庫至2016年4月。中文檢索詞包括胸腔鏡、VATS、微創手術、胸腺瘤、胸腺腫瘤等,英文檢索詞包括thoracoscopy、thymoma、minimally invasive surgery等。以PubMed為例,其具體檢索策略見框 1。
框 1 PubMed 檢索策略
thymoma[Mesh] thymoma OR thymus tumor #1 OR #2 Thoracoscopy[Mesh] Thoracoscopy OR Minimally invasive surgery OR VATS #4 OR #5 #3 AND #6
1.3 文獻篩選、資料提取和納入研究的偏倚風險評價
由2位評價員獨立進行文獻篩選和資料提取,并交叉核對,若遇分歧,則討論解決。采用預先制定好的數據提取表進行資料提取,包括:① 納入研究的基本信息:研究題目、作者姓名、發表雜志的名稱、發表年限等;② 研究對象的基本特征:各組的例數、性別、年齡等;③ 干預措施的具體細節;④ 偏倚風險評價的關鍵要素;⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。納入RCT的偏倚風險,采用Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評價工具 [8]進行評價;納入隊列研究的偏倚風險,采用NOS量表(Newcastle-Ottawa Scale)進行評價。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。連續性資料采用均數差(MD)為效應指標,分類資料采用比值比(OR)為效應量,各效應量均給出其點估計值和95%CI。并運用χ2檢驗評估各研究結果間的統計學異質性(檢驗水準為α=0.1),同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究間無統計學異質性,則采用固定效應模型進行Meta分析;若各研究間存在統計學異質性,則進一步分析異質性來源,在排除明顯臨床異質性的影響后,采用隨機效應模型進行Meta分析。若各研究結果存在明顯的臨床異質性,則采用亞組分析或敏感性分析等方法處理。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻919篇,經兩名評價員逐層篩選協商后,最終納入5個RCT [6, 9-12]和8個隊列研究 [13-20],共1 093例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1。偏倚風險評價結果見表 2和表 3。



2.3 Meta分析結果
2.3.1 手術時間
所有納入研究均報告了該結局。隨機效應模型Meta分析結果顯示,胸腔鏡組手術時間明顯短于開胸組,且差異有統計學意義[MD= -22.2,95%CI(-31.92,-12.52),P < 0.000?01]。進一步按研究設計不同進行的亞組分析結果顯示,RCT亞組胸腔鏡組手術時間明顯短于開胸組[MD= -39.51,95%CI(-51.22,-27.88),P < 0.000?01],而隊列研究亞組未見到該差異[MD= -1.66,95%CI(-22.26,18.95),P=0.87](圖 2)。

2.3.2 入住ICU時間
僅納入2個隊列研究 [15, 17]。固定效應模型Meta分析結果顯示,胸腔鏡組入住ICU時間明顯短于開胸組,且差異有統計學意義[MD= -0.76,95%CI(-1.21,-0.30),P < 0.000?01](圖 3)。

2.3.3 住院時間
共納入11個研究 [6, 9, 10, 11, 13-17, 19, 20],包括4個RCT [6, 9, 10, 11]和7個隊列研究 [13-17, 19, 20],隨機效應模型Meta分析結果顯示:胸腔鏡組住院時間明顯短于開胸組[MD= -3.71,95%CI(-4.47,-2.96),P < 0.000?01]。進一步按研究設計不同進行的亞組分析結果顯示,RCT和隊列研究亞組均顯示胸腔鏡組的住院時間明顯短于開胸組,且差異有統 計學意義[RCT:MD= -4.01,95%CI(-4.85,-3.71),P < 0.000?01;隊列研究:MD= -3.48,95%CI(-4.66,-2.30),P < 0.000?01](圖 4)。

2.3.4 胸管引流時間
共納入9個研究 [6, 9, 11, 13, 14, 16, 17, 19, 21],包括3個RCT [6, 9, 11]和6個隊列研究 [13, 14, 16, 17, 19, 20]。隨機效應模型Meta分析結果顯示,胸腔鏡組胸管引流時間明顯短于開胸組,且差異有統計學意義[MD= -1.80,95%CI(-2.42,-1.18),P < 0.000?01]。進一步按研究設計不同進行的亞組分析結果顯示,RCT和隊列研究亞組均顯示胸腔鏡組胸管引流時間明顯短于開胸組,且差異有統計學意義[RCT:MD= -1.94,95%CI(-2.15,-1.74),P < 0.000 01;隊列研究:MD= -1.79,95%CI(-2.91,-0.66,P=0.002](圖 5)。

2.3.5 術中出血量
共納入12個研究 [6, 9-14, 16-20],包括5個RCT [6, 9-12]和7個隊列研究 [13, 14, 16-20]。隨機效應模型Meta分析結果顯示,胸腔鏡組術中出血量明顯少于開胸組,且差異有統計學意義[MD= -43.27,95%CI(-50.94,-35.60),P < 0.000?01]。進一步按研究設計不同進行的亞組分析結果顯示,RCT和隊列研究亞組均顯示胸腔鏡組術中出血量明顯少于開胸組,且差異有統計學意義[RCT:MD= -33.92,95%CI(-36.94,-30.89),P < 0.000?01;隊列研究組:MD= -55.36,95%CI(-64.74,-45.98),P < 0.000?01](圖 6)。

2.3.6 術后并發癥
共納入8個研究 [6, 9-11, 13, 14, 16, 19],包括4個RCT [6, 9-11]和4個隊列研究 [13, 14, 16, 19]。固定效應模型Meta分析結果顯示,胸腔鏡組術后并發癥發生率明顯低于手開胸組,且差異有統計學意義[OR=0.19,95%CI(0.11,0.34),P < 0.000?01]。進一步按研究設計不同進行的亞組分析結果顯示,RCT和隊列研究亞組均顯示胸腔鏡組術后并發癥發生率明顯低于手開胸組,且差異有統計學意義[RCT:OR=0.14,95%CI(0.06,0.33),P < 0.000?1;隊列研究:OR=0.26,95%CI(0.12,0.57),P < 0.000?8](圖 7)。

2.3.7 復發率
共納入7個研究 [6, 9, 11, 14, 15, 17, 18],包括3個RCT [6, 9, 11]和4個隊列研究 [14, 15, 17, 18]。固定效應模型Meta分析結果顯示,胸腔鏡手術與開胸手術在復發率方面差異無統計學意義[OR=0.81,95%CI(0.31,2.11),P=0.67]。進一步按研究設計不同進行的亞組分析結果顯示,RCT和隊列研究亞組均顯示兩組差異無統計學意義[RCT:OR=0.73,95%CI(0.16,3.35),P=0.69;隊列研究:OR=0.87,95%CI(0.25,2.98),P=0.82](圖 8)。

3 討論
胸腺瘤是一種病因及病理尚未明確的常見縱隔腫瘤,由于其具有潛在侵襲性,易累及周圍組織,故確診后首選手術治療 [21]。常用手術入路有頸部切口、胸部后外側切口、前外側切口及胸骨正中切口 [22]。但由于傳統開胸手術創傷大,對胸廓完整性的破壞及膈肌運動的影響,易造成術后肺不張、肺部感染、呼吸功能不全等嚴重并發癥,使得患者恢復緩慢,延長住院時間,增加費用。隨著微創技術在外科領域的發展,胸腔鏡手術(VATS)被越來越多地應用到縱隔腫瘤的手術切除,其具有創傷小、術野清晰等優點,但也存在操作復雜、手術難度大、對手術者的技術要求高等問題,故其在胸腺瘤的切除中的效果尚存在爭議 [22-24]。
本次系統評價共納入5個RCT [6, 9-12]和8個隊列研究 [13-20],結果顯示,胸腔鏡手術與傳統開胸手術相比,在治療胸腺瘤方面能夠縮短手術時間、入住ICU時間、住院時間和胸管引流時間,同時減少術中出血量,并降低術后并發癥的發生率,但在腫瘤復發率方面,兩組未發現明顯差異。同時,在手術時間方面,僅RCT亞組顯示胸腔鏡組明顯優于傳統開胸組,這可能與術者手術熟練程度以及患者腫瘤大小有關,因此導致胸腔鏡手術在時間上存在很大差異。與傳統開胸手術相比,胸腔鏡手術術中視野清晰,能使術者更清楚地辨認解剖結構,而且創傷小,對呼吸系統影響小,故在胸腺瘤的治療中能夠取得令人滿意的效果 [25]。但胸腔鏡下胸腺瘤切除術臨床上仍需謹慎選擇合適的早期患者,Imthiaz等 [15]和Tom等 [17]的研究均報告有中轉開胸的患者,主要是因為術中探查發現病變累及縱隔大血管、術中有可能損傷血管、引發大出血、增加手術時間和患者危險。
本研究的局限性:① 納入的13個研究僅5個RCT,且均為中文文獻,偏倚風險較大,而納入的隊列研究受研究設計的限制,其Meta分析的結果可靠性較差;② 各個研究納入患者的腫瘤狀態(病理分級、臨床分期)存在不一致情況,可能對結果造成一定偏倚。
綜上所述,當前證據顯示,與開胸手術相比,在胸腺瘤的手術切除中,胸腔鏡手術能縮短手術時間、入住ICU時間、住院時間和胸管引流時間,減少術中出血量并減低并發癥的發生率。但受納入研究質量所限,上述結論尚需進一步開展大樣本、高質量的RCT進行驗證。