TM6SF2基因rs58542926多態性與肝細胞損傷和肝纖維化嚴重程度相關性的Meta分析_《中國循證醫學雜志》

作者：

 石明巧 ¹ ,  陳捷 ² , 王蘭蘭 ² , 廖云 ² , 張琦 ² , 嚴琳 ² , 劉新樂 ²

1. 四川大學華西臨床醫學院(成都 610041);
2. 四川大學華西醫院實驗醫學科(成都 610041);

關鍵詞：

肝纖維化脂代謝非酒精性脂肪性肝病 Meta分析

DOI：

10.7507/1672-2531.20160102

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摘要 全文 圖表 視頻 參考文獻 施引文獻 補充材料

目的系統評價TM6SF2基因突變與肝細胞損傷及纖維化嚴重程度的相關性。方法計算機檢索PubMed、CNKI、WanFang Data和CBM數據庫，搜集有關TM6SF2基因多態性與肝纖維化以及肝細胞損傷相關性的橫斷面研究，檢索時限均為建庫至2016年1月27。由兩位研究者獨立篩選文獻、提取資料，并評價納入研究的方法學質量后，采用Stata 12.0軟件進行Meta分析。結果最終納入23個研究，共96?594例患者。Meta分析結果顯示，在顯性模型中，TM6SF2基因的變異與肝纖維化的嚴重程度，以及甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）水平具有顯著相關性（P均 < 0.05）。T的攜帶者與C的純合子個體相比較，其TC、TG、LDL-C的水平較低，而ALT、AST的水平較高。結論 TM6SF2的基因變異與不同人群脂質形成及代謝密切相關，突變型個體血脂含量水平較低，發生嚴重肝纖維化及肝損傷的風險更大。

引用本文： 石明巧, 陳捷, 王蘭蘭, 廖云, 張琦, 嚴琳, 劉新樂. TM6SF2基因rs58542926多態性與肝細胞損傷和肝纖維化嚴重程度相關性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(6): 655-662. doi: 10.7507/1672-2531.20160102 復制

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一組進行性肝病的統稱，包括單純脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化等，其以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變性為主要特征，同時可以除外酒精和其他明確的肝損因素，患者肝中甘油三脂的含量增多，肝細胞脂肪變性的病理改變逐漸進展至纖維化甚至硬化。在肝硬化前期，往往沒有明顯癥狀出現，只能通過侵入性方法輔助診斷，而肝纖維化是肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）衍變的關鍵環節，故有效控制此環節對預防肝硬化及HCC發生具有極為重要的意義 ^[1]。

近年來隨著精準醫療的發展，醫學實驗室越來越關注分子標志在疾病輔助診斷和預后判斷中的應用，在肝纖維化和硬化等肝細胞損傷中，最新的研究發現跨膜蛋白6超家族成員2（TM6SF2）的變異與NAFDL的發生存在相關性，TM6SF2基因的變異會使甘油三酯沉積在肝臟中而使肝臟中脂質含量增多，導致肝臟發生脂肪變性引起NAFLD，并逐漸發展為嚴重肝纖維化或者肝硬化 ^{[2, 3]}。但是，不同的研究對于TM6SF2基因的變異是否與脂質的代謝、肝纖維化嚴重程度以及肝細胞的損傷存在相關性還有爭議，本研究采用Meta分析的方法評價TM6SF2基因多態性對脂代謝指標以及肝纖維化嚴重程度的影響，為進一步探索新的分子標志物提供理論基礎。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

TM6SF2基因多態性與肝損傷及肝纖維化嚴重程度關系的橫斷面研究。

1.1.2 暴露因素 rs58542926位點多態性。

1.1.3 結局指標

嚴重肝纖維化的風險、AST、ALT水平。

1.1.4 排除標準

① 重復發表的文獻；② 沒有相關基因型的具體數據的文獻；③ 肝纖維化不是通過活檢確診；④ 非中、英文文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、CNKI、WanFang Data和CBM數據庫，搜集有關TM6SF2基因多態性與肝纖維化以及肝細胞損傷的相關研究，檢索時限為建庫至2016年1月27日。同時手檢納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。中文檢索詞為：TM6SF2、rs58542926；英文檢索詞為：TM6SF2、rs58542926。以PubMed為例，其具體檢索策略見框 1。

框 1 PubMed 檢索策略

TM6SF2

rs58542926

#1 OR #2

1.3 文獻篩選、資料提取和方法學質量評價

由2位研究者獨立篩選文獻、提取資料，并交叉核對。如遇分歧，通過咨詢第三方協助解決。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文來確定是否納入。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括：① 納入研究的基本特征，包括第一作者、發表時間、國家；② 納入患者的基本特征，包括診斷標準、種族、年齡等；③ 各種基因型對應的樣本量、基因型檢測方法、是否符合HWE平衡及其他指標。由于目前對于橫斷面研究的偏倚風險的評價沒有一個明確的標準，本研究根據AHRQ量表及相關文獻評價納入研究的方法學質量，共6個條目，分別作出“是”、“否”和“不清楚”的評價，評價為“是”得 1分，“否”或者“不清楚”得0分（表 1）。

表1 納入橫斷面研究的方法學質量評分標準

表選項

下載CSV

1.4 統計分析

采用Stata 12.0軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比（OR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ²檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I²定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理。采用Begg’s檢驗評估納入研究的發表偏倚，檢驗水準設為α=0.05。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

初檢出相關文獻49篇，其中中文1篇，英文48篇，經逐層篩選后，最終納入12篇文獻 ^[3-14]，共23個研究。文獻篩選流程及結果見圖 1。

圖1 文獻篩選流程及結果

圖選項

條目	是	否	不清楚
1.是否明確了資料的來源
2.是否給出了人群選擇的納入排除標準
3.是否給出了鑒別患者的時間段
4.研究對象是否連續
5.納入的種族是否相同
6.是否符合HWE

納入研究	種族	基因測序方法	例數（EE/EK+EE）	結局指標*	人群構成	男性占比（%）	HWE是否平衡	方法學質量評分
Liu 2014a^[3]	高加索	Taqman allelic discrimination assay	349（NK）	Fibrosis	成人	NK	平衡	4
Liu 2014b^[3]	高加索	Taqman allelic discrimination assay	725（NK）	Fibrosis	成人	NK	平衡	4
Coppola 2015^[4]	高加索	Taqman allelic discrimination assay	148（130/18）	TC、TG、AST、ALT	成年人	55	平衡	6
Dongiovanni 2015a^[5]	高加索	TaqMan 5’-nuclease assays	551（469/82）	TC、TG、LDL-C、Fibrosis	成年人	26	平衡	6
Dongiovanni 2015b^[5]	高加索	TaqMan 5’-nuclease assays	142（126/16）	TC、TG、LDL-C	兒童青少年	38	平衡	6
Dongiovanni 2015c^[5]	高加索	TaqMan 5’-nuclease assays	508（449/59）	TC、TG、LDL-C	成人	74	平衡	6
Dongiovanni 2015d^[5]	高加索	TaqMan 5’-nuclease assays	1?819（1?525/294）	TC、TG	成人	70	平衡	6
Dongiovanni 2015e^[5]	高加索	TaqMan 5’-nuclease assays	1?201（1?044/157）	Fibrosis	成人	48	平衡	6
Pietiainen 2015^[6]	高加索	Taqman allelic discrimination assay	1?010（925/85）	TC、TG、LDL-C、AST、ALT	兒童青少年	48	平衡	5
Petta 2015^[7]	高加索	Taqman allelic discrimination assay	694（650/44）	TC、TG	成人	54	平衡	5
Milano 2015a^[8]	高加索	TaqMan 5’-nuclease assays	815（746/69）	TC、TG、LDL-C	成人	56	平衡	6
Milano 2015b^[8]	高加索	TaqMan 5’-nuclease assays	645（550/95）	Fibrosis	成人	56	平衡	5
Sookoian 2015^[9]	高加索	Immuno-histochemistry	361（304/57）	TC、TG、LDL-C、	成人	NK	平衡	4
Goffredo 2015a^[10]	高加索	PCR	402（353/49）	TC、TG、LDL-C、AST、ALT	兒童、青少年	38	平衡	4
Goffredo 2015b^[10]	美籍非洲人	PCR	266（249/17）	TC、TG、LDL-C、AST、ALT	兒童、青少年	40	平衡	4
Goffredo 2015c^[10]	高加索	PCR	289（263/26）	TC、TG、LDL-C、AST、ALT	兒童、青少年	46	平衡	4
Scorletti 2015^[11]	高加索	PCR	95（78/17）	TC、TG、LDL-C、AST、ALT	成人	NK	平衡	2
Mancina 2015a^[12]	高加索	real-time PCR assays	88（81/7）	TC、TG	成人	43	平衡	4
Mancina 2015b^[12]	高加索	real-time PCR assays	63（56/7）	TC、TG	成人	27	平衡	4
Kozlitina 2014a^[13]	混合	Illumina Infinium BeadChip	4587（4?151/436）	TC、TG、LDL-C、AST、ALT	成人	42	平衡	3
Kozlitina 2014b^[13]	高加索	Taqman assay	8585（7?416/1?169）	TC、TG、LDL-C、AST、ALT	成人	69	平衡	5
Kozlitina 2014c^[13]	高加索	Taqman assay	73?532（61?279/12?253）	TC、TG、LDL-C、AST、ALT	成人	45	平衡	5
Wong 2014^[14]	亞洲	TaqMan 5’-nuclease assays	920（794/126）	TC、LDL-C	成人	42	NK	2
TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；AST：谷草轉氨酶；ALT：谷丙轉氨酶；Fibrosis：肝纖維化；NK：不清楚。*：指標單位，TC、TG、LDL-C、HDL-C為mg/dL，AST、ALT為U/L。

亞組	TG	LDL–C	ALT
MD（95%CI）	P	MD（95%CI）	P	MD（95%CI）	P
高加索	–12.820（–17.847，–7.793）	< 0.000?1	–1.652（–2.711，–0.592）	0.002	1.298（0.208，2.387）	0.02
其他	–5.598（–13.744，2.348）	0.165	–8.064（–14.215，–1.913）	0.01	–0.054（–4.927，4.819）	0.983
兒童青少年	–7.844（–15.652，–0.035）	0.049	–3.171（–6.088，–0.253）	0.033	4.397（–3.361，12.156）	0.267
成年	–13.139（–18.445，–7.833）	< 0.000?1	–4.374（–6.945，–1.803）	0.001	1.083（0.79，1.377）	< 0.000?1

1.	?范慧寧, 陳尼維. 肝纖維化的流行病學研究進展. 國際消化病雜志, 2014, (1): 29-31.
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4.	Coppola N, Rosa Z, Cirillo G, et al. TM6SF2 E167K variant is associated with severe steatosis in chronic hepatitis C, regardless of PNPLA3 polymorphism. Liver Int, 2015, 35(8): 1959-1963.
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《中國循證醫學雜志》

TM6SF2基因rs58542926多態性與肝細胞損傷和肝纖維化嚴重程度相關性的Meta分析

摘要 全文 圖表 視頻 參考文獻 施引文獻 補充材料

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

1.1.2 暴露因素 rs58542926位點多態性。

1.1.3 結局指標

1.1.4 排除標準

1.2 檢索策略

1.3 文獻篩選、資料提取和方法學質量評價

1.4 統計分析

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本特征

2.3 Meta分析結果

2.3.1 TM6SF2-rs58542926與脂代謝指標的相關性

2.3.1.1 TM6SF2-rs58542926與TC水平的相關性

2.3.1.2 TM6SF2-rs58542926與TG水平的相關性

2.3.1.3 TM6SF2-rs58542926與LDL-C水平的相關性

2.3.2 TM6SF2-rs58542926與肝細胞損傷的相關性

2.3.2.1 TM6SF2-rs58542926與ALT水平的相關性

2.3.2.2 TM6SF2-rs58542926與AST水平的相關性

2.3.3 TM6SF2-rs58542926與肝纖維化嚴重程度的相關性

2.4 敏感性分析

2.5 發表偏倚

3 討論

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

1.1.2 暴露因素 rs58542926位點多態性。

1.1.3 結局指標

1.1.4 排除標準

1.2 檢索策略

1.3 文獻篩選、資料提取和方法學質量評價

1.4 統計分析

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本特征

2.3 Meta分析結果

2.3.1 TM6SF2-rs58542926與脂代謝指標的相關性

2.3.1.1 TM6SF2-rs58542926與TC水平的相關性

2.3.1.2 TM6SF2-rs58542926與TG水平的相關性

2.3.1.3 TM6SF2-rs58542926與LDL-C水平的相關性

2.3.2 TM6SF2-rs58542926與肝細胞損傷的相關性

2.3.2.1 TM6SF2-rs58542926與ALT水平的相關性

2.3.2.2 TM6SF2-rs58542926與AST水平的相關性

2.3.3 TM6SF2-rs58542926與肝纖維化嚴重程度的相關性

2.4 敏感性分析

2.5 發表偏倚

3 討論

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