引用本文： 魏寧, 胡文滕, 蔡謙謙, 藺瑞江, 張瑜, 馬敏杰, 韓彪. 腹腔鏡Heller手術治療賁門失弛緩癥療效和安全性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(5): 573-578. doi: 10.7507/1672-2531.20160088 復制
賁門失弛緩癥是一種食管動力障礙性疾病，定義為食管下段括約肌舒張功能受限并伴有食管正常蠕動功能的喪失 [1, 2]。原發性賁門失弛緩癥是一種少見的疾病，在西方的年發病率不超過1/10萬 [3]。食管壁肌間神經叢的神經節細胞丟失是其主要發病機制，其中起抑制作用的氮能神經元丟失較為嚴重 [4]。賁門失弛緩癥的發病還與炎癥、自身免疫以及病毒感染等因素有關 [4]，其最常見的癥狀包括吞咽困難、返流和胸痛。原發性賁門失弛緩癥患者患食管鱗癌的風險較正常人群高出30～40倍，患食管腺癌的風險高出10倍左右 [5]。
賁門失弛緩癥最主要的兩種治療方法是賁門球囊擴張術和賁門肌層切開術（Heller手術），少數患者可能需要行食管切除術 [6]。賁門球囊擴張術1年之內的有效率可達到70%～90%，由于研究方法的不同，有關Heller手術成功率的報道差異較大 [7]。研究表明，在患者生活質量改善時間上，Heller手術與球囊擴張術沒有明顯差異 [8]，而球囊擴張術的性價比更高 [9, 10]。在臨床上，賁門失弛緩癥的治療方案通常由患者的主觀意愿和醫生技術的熟練程度所決定。
賁門失弛緩癥雖發病率低，但隨病情發展有癌變的可能，尋找安全有效的治療方法具有重要的臨床意義。因此，本研究采用系統評價和Meta分析的方法，對腹腔鏡Heller手術與內鏡下球囊擴張術治療賁門失弛緩癥的療效和安全性進行綜合評價，以期為臨床決策提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法。
1.1.2 研究對象
納入診斷為賁門失弛緩癥的患者，患者年齡、性別不限。排除：① 既往接受過內鏡下肉毒素注射治療的患者；② 食管下段或賁門良惡性腫瘤患者；③ 有消化道穿孔病史，合并腸梗阻或可疑消化道穿孔的患者；④ 出血性疾病患者或嚴重心肺疾病患者；⑤ 合并精神疾病或嚴重神經官能癥患者；⑥ 妊娠或哺乳期患者。
1.1.3 干預措施
試驗組采用腹腔鏡Heller手術（LHM組），對照組采用內鏡下球囊擴張術（PD組）。
1.1.4 結局指標
治療后不同時間段有效率及并發癥的發生率。治療有效判定標準：① 患者吞咽困難等癥狀緩解；② 上消化道造影示食管鋇劑儲留緩解；③ 胃鏡下見賁門狹窄消失，胃鏡通過賁門部無阻力。同時滿足上述3項條件者視為治療有效。
1.1.5 排除標準
① 無法獲取全文的文獻；② 重復發表的文獻；③ 非中、英文文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2015年8期）、Web of Knowledge、CNKI、CBM、WanFang Data和VIP，搜集LMH治療賁門失弛緩癥的相關RCT，檢索時限均從建庫至2015年8月。同時，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞與自由詞相結合的方式，中文檢索詞包括：賁門失弛緩癥、Heller手術、賁門肌層切開；英文檢索詞包括：achalasia、achalasia of cardia、Heller’s myotomy。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 achalasia #2 achalasia [Mesh] #3 #1 OR #2 #4 Heller’s myotomy #5 Heller’s myotomy [Mesh] #6 #4 OR #5 #7 random* #8 “Randomized Controlled Trial”[Publication Type] AND “Randomized Controlled Trials as Topic”[Mesh] #9 #7 OR #8 #10 #3 AND #6 AND #9
1.3 文獻篩選及資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如遇分歧，則討論解決或交由第三方協助裁定。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究對象的基本特征，包括納入例數、性別比例、年齡等；③ 干預措施的具體細節和隨訪時間；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0 [11]推薦針對RCT的偏倚風險評價工具對納入研究的偏倚風險進行評價。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計量資料采用均數差（MD）為效應指標，計數資料采用比值比（OR）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻518篇，經逐層篩選后，最終納入5個RCT [12-16]，共446例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 3個月有效率
共2個研究 [13, 14]比較了腹腔鏡Heller手術與內鏡下球囊擴張術治療賁門失弛緩癥的3個月有效率，各研究間無統計學異質性（P=0.27，I2=17%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，LHM組的3個月有效率高于PD組，差異有統計學意義[OR=2.66，95%CI（1.08，6.60），P=0.03]（圖 2）。
圖2
LHM組與PD組3個月有效率比較的Meta分析
2.3.2 1年有效率
共5個研究 [12-16]比較了腹腔鏡Heller手術與內鏡下球囊擴張術治療賁門失弛緩癥的1年有效率，各研究間無統計學異質性（P=0.20，I2=34%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，LHM組的1年有效率高于PD組，差異有統計學意義[OR=2.24，95%CI（1.29，3.87），P=0.004]（圖 3）
圖3
LHM組與PD組1年有效率比較的Meta分析
2.3.3 2～3年有效率
共3個研究 [12, 14, 15]比較了腹腔鏡Heller手術與內鏡下球囊擴張術治療賁門失弛緩癥的2～3年有效率，各研究間無統計學異質性（P=0.17，I2=44%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，LHM組與PD組2～3年有效率差異無統計學意義[OR=1.79，95%CI（0.99，3.23），P=0.05]（圖 4）。
圖4
LHM組與PD組2～3年有效率比較的Meta分析
2.3.4 并發癥發生率
共3個研究 [13, 15, 16]比較了腹腔鏡Heller手術與內鏡下球囊擴張術治療賁門失弛緩癥的并發癥發生率，各研究間無統計學異質性（P=0.86，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，LHM組與PD組并發癥發生率差異無統計學意義[OR=0.27，95%CI（0.06，1.13），P=0.07]（圖 5）。
圖5
LHM組與PD組并發癥發生率比較的Meta分析
3 討論
賁門肌層切開術最早由Ernest Heller在1913年提出。20世紀90年代，研究人員開始探討腔鏡輔助下行食管下段肌層縱行切開術治療賁門失弛緩癥，并發現無論胸腔鏡還是腹腔鏡，均能達到開放手術的效果，且具有損傷小、恢復快、療效確切等優點 [17]。多數研究 [12-16, 18-21]表明，與內鏡下球囊擴張術相比，腹腔鏡Heller手術治療賁門失弛緩癥在治療的短期療效上有明顯優勢，這與本研究得出的結論一致。在長期療效上，Persson等 [12]的RCT納入了53例賁門失弛緩癥患者，分別給予內鏡下球囊擴張術和腹腔鏡Heller手術，兩組患者平均隨訪觀察了6.8年，結果顯示腹腔鏡Heller手術治療賁門失弛緩癥在短期及遠期療效上均優于內鏡下球囊擴張術。但由于賁門失弛緩癥患者相對較少，目前關于腹腔鏡Heller手術治療該病的長期隨訪數據比較缺乏，尚待進一步研究證實。
本研究系統評價了腹腔鏡Heller手術與內鏡下球囊擴張術治療賁門失弛緩癥的臨床安全性和療效。結果顯示，與內鏡下球囊擴張術相比較，腹腔鏡Heller手術治療賁門失弛緩癥可提高治療后短期（3個月及1年）有效率，但兩種治療方式在治療后長期（2～3年）有效率及并發癥發生率上的差異無統計學意義。胃食管返流是賁門肌層切開術最主要的并發癥，而食管穿孔是球囊擴張術的主要并發癥 [23]。由于納入研究過少，本研究只合并分析了術后的總體并發癥，未針對具體并發癥行亞組分析，尚不能對兩種術式術后的并發癥做出具體評估，有待進一步研究分析。
本研究的局限性：① 納入研究數較少，且各研究樣本量較小，因而合并分析的檢驗效能仍然不足；② 部分研究未詳細描述具體的隨機方法和盲法；③ 各研究未采用統一的納入、排除標準和統一的療效判定標準及診斷標準；④ 評價指標僅包含有效率和術后并發癥，未評價生活質量改善程度、住院花費等指標；⑤ 未對食管穿孔、胃食管反流等具體并發癥進行分組分析。上述局限性均可能對Meta分析結果產生影響，而降低Meta分析結果的可靠性。
綜上所述，當前證據顯示，與內鏡下球囊擴張術相比，腹腔鏡Heller手術治療賁門失弛緩癥可提高治療后短期（3個月及1年）有效率，但兩種治療方式在治療后2年以上的有效率及并發癥發生率方面無顯著差異。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。
賁門失弛緩癥是一種食管動力障礙性疾病，定義為食管下段括約肌舒張功能受限并伴有食管正常蠕動功能的喪失 [1, 2]。原發性賁門失弛緩癥是一種少見的疾病，在西方的年發病率不超過1/10萬 [3]。食管壁肌間神經叢的神經節細胞丟失是其主要發病機制，其中起抑制作用的氮能神經元丟失較為嚴重 [4]。賁門失弛緩癥的發病還與炎癥、自身免疫以及病毒感染等因素有關 [4]，其最常見的癥狀包括吞咽困難、返流和胸痛。原發性賁門失弛緩癥患者患食管鱗癌的風險較正常人群高出30～40倍，患食管腺癌的風險高出10倍左右 [5]。
賁門失弛緩癥最主要的兩種治療方法是賁門球囊擴張術和賁門肌層切開術（Heller手術），少數患者可能需要行食管切除術 [6]。賁門球囊擴張術1年之內的有效率可達到70%～90%，由于研究方法的不同，有關Heller手術成功率的報道差異較大 [7]。研究表明，在患者生活質量改善時間上，Heller手術與球囊擴張術沒有明顯差異 [8]，而球囊擴張術的性價比更高 [9, 10]。在臨床上，賁門失弛緩癥的治療方案通常由患者的主觀意愿和醫生技術的熟練程度所決定。
賁門失弛緩癥雖發病率低，但隨病情發展有癌變的可能，尋找安全有效的治療方法具有重要的臨床意義。因此，本研究采用系統評價和Meta分析的方法，對腹腔鏡Heller手術與內鏡下球囊擴張術治療賁門失弛緩癥的療效和安全性進行綜合評價，以期為臨床決策提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法。
1.1.2 研究對象
納入診斷為賁門失弛緩癥的患者，患者年齡、性別不限。排除：① 既往接受過內鏡下肉毒素注射治療的患者；② 食管下段或賁門良惡性腫瘤患者；③ 有消化道穿孔病史，合并腸梗阻或可疑消化道穿孔的患者；④ 出血性疾病患者或嚴重心肺疾病患者；⑤ 合并精神疾病或嚴重神經官能癥患者；⑥ 妊娠或哺乳期患者。
1.1.3 干預措施
試驗組采用腹腔鏡Heller手術（LHM組），對照組采用內鏡下球囊擴張術（PD組）。
1.1.4 結局指標
治療后不同時間段有效率及并發癥的發生率。治療有效判定標準：① 患者吞咽困難等癥狀緩解；② 上消化道造影示食管鋇劑儲留緩解；③ 胃鏡下見賁門狹窄消失，胃鏡通過賁門部無阻力。同時滿足上述3項條件者視為治療有效。
1.1.5 排除標準
① 無法獲取全文的文獻；② 重復發表的文獻；③ 非中、英文文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2015年8期）、Web of Knowledge、CNKI、CBM、WanFang Data和VIP，搜集LMH治療賁門失弛緩癥的相關RCT，檢索時限均從建庫至2015年8月。同時，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞與自由詞相結合的方式，中文檢索詞包括：賁門失弛緩癥、Heller手術、賁門肌層切開；英文檢索詞包括：achalasia、achalasia of cardia、Heller’s myotomy。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 achalasia #2 achalasia [Mesh] #3 #1 OR #2 #4 Heller’s myotomy #5 Heller’s myotomy [Mesh] #6 #4 OR #5 #7 random* #8 “Randomized Controlled Trial”[Publication Type] AND “Randomized Controlled Trials as Topic”[Mesh] #9 #7 OR #8 #10 #3 AND #6 AND #9
1.3 文獻篩選及資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如遇分歧，則討論解決或交由第三方協助裁定。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究對象的基本特征，包括納入例數、性別比例、年齡等；③ 干預措施的具體細節和隨訪時間；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0 [11]推薦針對RCT的偏倚風險評價工具對納入研究的偏倚風險進行評價。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計量資料采用均數差（MD）為效應指標，計數資料采用比值比（OR）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻518篇，經逐層篩選后，最終納入5個RCT [12-16]，共446例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 3個月有效率
共2個研究 [13, 14]比較了腹腔鏡Heller手術與內鏡下球囊擴張術治療賁門失弛緩癥的3個月有效率，各研究間無統計學異質性（P=0.27，I2=17%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，LHM組的3個月有效率高于PD組，差異有統計學意義[OR=2.66，95%CI（1.08，6.60），P=0.03]（圖 2）。
圖2
LHM組與PD組3個月有效率比較的Meta分析
2.3.2 1年有效率
共5個研究 [12-16]比較了腹腔鏡Heller手術與內鏡下球囊擴張術治療賁門失弛緩癥的1年有效率，各研究間無統計學異質性（P=0.20，I2=34%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，LHM組的1年有效率高于PD組，差異有統計學意義[OR=2.24，95%CI（1.29，3.87），P=0.004]（圖 3）
圖3
LHM組與PD組1年有效率比較的Meta分析
2.3.3 2～3年有效率
共3個研究 [12, 14, 15]比較了腹腔鏡Heller手術與內鏡下球囊擴張術治療賁門失弛緩癥的2～3年有效率，各研究間無統計學異質性（P=0.17，I2=44%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，LHM組與PD組2～3年有效率差異無統計學意義[OR=1.79，95%CI（0.99，3.23），P=0.05]（圖 4）。
圖4
LHM組與PD組2～3年有效率比較的Meta分析
2.3.4 并發癥發生率
共3個研究 [13, 15, 16]比較了腹腔鏡Heller手術與內鏡下球囊擴張術治療賁門失弛緩癥的并發癥發生率，各研究間無統計學異質性（P=0.86，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，LHM組與PD組并發癥發生率差異無統計學意義[OR=0.27，95%CI（0.06，1.13），P=0.07]（圖 5）。
圖5
LHM組與PD組并發癥發生率比較的Meta分析
3 討論
賁門肌層切開術最早由Ernest Heller在1913年提出。20世紀90年代，研究人員開始探討腔鏡輔助下行食管下段肌層縱行切開術治療賁門失弛緩癥，并發現無論胸腔鏡還是腹腔鏡，均能達到開放手術的效果，且具有損傷小、恢復快、療效確切等優點 [17]。多數研究 [12-16, 18-21]表明，與內鏡下球囊擴張術相比，腹腔鏡Heller手術治療賁門失弛緩癥在治療的短期療效上有明顯優勢，這與本研究得出的結論一致。在長期療效上，Persson等 [12]的RCT納入了53例賁門失弛緩癥患者，分別給予內鏡下球囊擴張術和腹腔鏡Heller手術，兩組患者平均隨訪觀察了6.8年，結果顯示腹腔鏡Heller手術治療賁門失弛緩癥在短期及遠期療效上均優于內鏡下球囊擴張術。但由于賁門失弛緩癥患者相對較少，目前關于腹腔鏡Heller手術治療該病的長期隨訪數據比較缺乏，尚待進一步研究證實。
本研究系統評價了腹腔鏡Heller手術與內鏡下球囊擴張術治療賁門失弛緩癥的臨床安全性和療效。結果顯示，與內鏡下球囊擴張術相比較，腹腔鏡Heller手術治療賁門失弛緩癥可提高治療后短期（3個月及1年）有效率，但兩種治療方式在治療后長期（2～3年）有效率及并發癥發生率上的差異無統計學意義。胃食管返流是賁門肌層切開術最主要的并發癥，而食管穿孔是球囊擴張術的主要并發癥 [23]。由于納入研究過少，本研究只合并分析了術后的總體并發癥，未針對具體并發癥行亞組分析，尚不能對兩種術式術后的并發癥做出具體評估，有待進一步研究分析。
本研究的局限性：① 納入研究數較少，且各研究樣本量較小，因而合并分析的檢驗效能仍然不足；② 部分研究未詳細描述具體的隨機方法和盲法；③ 各研究未采用統一的納入、排除標準和統一的療效判定標準及診斷標準；④ 評價指標僅包含有效率和術后并發癥，未評價生活質量改善程度、住院花費等指標；⑤ 未對食管穿孔、胃食管反流等具體并發癥進行分組分析。上述局限性均可能對Meta分析結果產生影響，而降低Meta分析結果的可靠性。
綜上所述，當前證據顯示，與內鏡下球囊擴張術相比，腹腔鏡Heller手術治療賁門失弛緩癥可提高治療后短期（3個月及1年）有效率，但兩種治療方式在治療后2年以上的有效率及并發癥發生率方面無顯著差異。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。
