引用本文： 劉峰, 蘇巧俐, 袁波, 佘毅, 李肖. TACE聯合PSE治療HCC合并脾亢患者的療效和安全性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(5): 564-572. doi: 10.7507/1672-2531.20160087 復制
原發性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是臨床常見的惡性腫瘤之一，發病常較隱匿，大多數患者發現時已為中晚期，喪失手術切除機會，同時肝移植受肝源及費用等限制不能大范圍開展，大部分患者難以接受根治。經導管栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）已成為不能手術切除的晚期肝癌患者的首選治療手段 [1]，廣泛應用于臨床，技術成熟，為廣大肝癌患者帶來了延長生命的希望。但中國是乙肝大國，大多數肝癌是在乙肝及肝硬化基礎上進展而來，因此原發性肝癌中70%～90%的患者伴有肝硬化、脾功能亢進（以下簡稱脾亢），或者病程中很快進展至肝硬化脾亢，患者普遍外周血中血小板、白細胞下降，門脈高壓，食道胃底靜脈曲張，免疫力低下，出現消化道出血、嚴重感染、肝性腦病等嚴重并發癥的風險明顯增加，這對TACE術后的康復及貫續治療帶來了極大的挑戰。
部分性脾栓塞（partial splenic embolization，PSE）治療肝硬化脾亢的臨床療效肯定，有“內科脾切除之”稱。PSE不僅可升高血小板、白細胞，同時可減少脾靜脈回流血量，能顯著降低門脈壓力，降低食道胃底靜脈曲張破裂出血風險。與脾切除相比，PSE保留了脾臟的部分免疫功能，同時脾栓塞創傷更小，恢復快，患者更易接受和耐受。對于晚期肝癌合并肝硬化脾亢的患者具有明顯優勢。
近年已有指南或綜述提出多種方式聯合介入治療的趨勢和必要性 [1, 2]，有報文獻道TACE聯合PSE在治療HCC合并肝硬化脾亢患者中有較好療效，但各研究結果報道不一。本研究旨在采用系統評價和Meta分析方法對TACE聯合PSE治療原發性肝癌的有效性和安全性進行綜合評價，以期為臨床實踐提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
納入：① 合并肝硬化脾功能亢進，不能外科手術切除的中晚期原發性肝癌患者。HCC和肝硬化、脾大通過血清AFP、CT/MRI等影像學檢查、肝動脈造影、病理活檢等證實；② 初治或治療前1個月內未接受過其他抗腫瘤治療；③ 治療前外周血PLT、WBC均低于正常值，均伴脾功能亢進。排除：① 患者手術前患有嚴重的心肺疾病，一般狀況差，不能耐受手術；② 肝功能衰竭；③ 腎功能衰竭，不能耐受造影劑腎功能損害；④ 廣泛性門脈癌栓等。
1.1.3 干預措施
試驗組在TACE治療基礎上術中同時行PSE治療（以下簡稱TACE+PSE組），對照組僅行TACE治療（以下簡稱TACE組）。
1.1.4 結局指標
術后細胞免疫、并發癥發生率、生存率指標。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索 The Cochrane Library、PubMed、EMbase、CNKI、VIP、WanFang Data和CBM數據庫，檢索時限均從建庫至2015年11月，納入有關TACE聯合PSE治療HCC的文獻。英文檢索詞包括：liver neoplasms、hepatocellular carcinoma、hypersplenism、liver cirrhosis、partial splenic embolization、PSE、transcatheter arterial chemoembolization、TACE、randomized controlled trial等；中文檢索詞包括：原發性肝癌、肝硬化、脾功能亢進、部分性脾栓塞、經導管肝動脈化療栓塞術、PSE、TACE、隨機、對照等。以PubMed為例，其檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 hepatocellular carcinoma #2 liver neoplasms #3 liver cirrhosis #4 hypersplenism #5 #1 OR #2 OR #3 OR #4 #6 TACE #7 transcatheter arterial chemoembolization #8 #6 OR #7 #9 PSE #10 partial splenic embolization #11 #9 OR #10 #12 #5 AND #8 AND #11
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位研究者獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的偏倚風險，如遇分歧，則通過討論解決或交由第三位研究者裁定。采用自制的資料提取表提取資料，主要提取內容包括：① 納入研究的一般信息，包括題目、第一作者姓名、發表時間等；② 研究對象的基線特征，包括樣本量、Child分級等；③ 干預措施的具體細節，包括所采用的TACE化療藥物、PSE材料、PSE范圍等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。納入研究的偏倚風險采用Cochrane手冊5.3版針對RCT的偏倚風險評估工具進行評價。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）作為效應指標，計量資料采用均數差（MD）或標準均數差（SMD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻256篇，最終納入11個RCT [3-13]，共708例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價
結果見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.4 Meta分析的結果
2.4.1 細胞免疫
2個研究 [7, 13]分別報告了術后4周CD4、CD8和CD4/CD8變化水平，固定效應模型Meta分析結果顯示：與TACE組相比，PSE+TACE組術后4周CD4水平明顯更高[MD=6.99，95%CI（4.60，9.38），P＜0.000 01]，CD8水平明顯更低[MD= -5.55，95%CI（-8.14，-2.97），P＜0.000 1]，CD4/CD8水平明顯更高[MD=0.64，95%（0.45，0.84），P＜0.000 01]，差異均有統計學意義（圖 2）。
圖2
PSE+TACE與TACE治療HCC合并脾亢術后4周細胞免疫變化水平比較的Meta分析
2.4.2 肝功
3個研究 [5, 7, 12]報告了術后1周ALT變化水平，3個研究 [5, 7, 11]報告術后1月ALT變化水平，固定效應模型Meta分析結果顯示：PSE+TACE組與TACE組術后1周[MD=1.26，95%CI（-6.19，8.71），P=0.74]及術后1月[MD=0.50，95%CI（-4.94，5.93），P=0.86]ALT變化水平差異均無統計學意義（圖 3）。
圖3
PSE+TACE與TACE治療HCC合并脾亢術后ALT變化水平比較的Meta分析
2.4.3 術后并發癥
7個研究 [3, 6-11]報告了術后出現不同程度發熱，6個研究[3, 6-10]報告了術后出現腹痛，4個研究 [3, 6, 7, 10]報告了術后出現惡心嘔吐，8個研究 [3, 4, 6-11]報告了術后胸腹水，固定效應模型Meta分析結果顯示：PSE+TACE組與TACE組術后發熱[RR=1.03，95%CI（0.93，1.14），P=0.57]、腹痛[RR=1.06，95%CI（0.93，1.22），P=0.39]、惡心嘔吐[RR=0.94，95%CI（0.67，1.31），P=0.71]和胸腹水（栓塞綜合征）的發生率[RR=1.17，95%CI（0.79，1.75），P=0.44]差異均無統計學意義。2個研究 [3, 10]報告了術后出現自發性腹膜炎、食道胃底靜脈曲張破裂出血的情況，固定效應模型Meta分析結果顯示：PSE+TACE組術后自發性腹膜炎[RR= 0.20，95%CI（0.05，0.84），P=0.0.]及食道胃底靜脈曲張破裂出血的發生率[RR=0.17，95%CI（0.04，0.68），P=0.01]均明顯低于TACE組（圖 4、圖 5）。
圖4
PSE+TACE與TACE治療HCC合并脾亢術后發熱、腹痛、惡性嘔吐發生率比較的Meta分析
圖5
PSE+TACE與TACE治療HCC合并脾亢術后胸腹水、食道靜脈曲張破裂、自發性腹膜炎發生率比較的Meta分析
2.4.4 生存率
2個研究 [5, 8]報告了半年及1年生存率，固定效應模型Meta分析結果顯示：PSE+TACE組半年生存率明顯高于TACE組，且差異有統計學意義[RR=1.16，95%CI（1.02，1.32），P=0.02]，但1年生存率兩組差異無統計學意義[RR=1.15，95%CI（0.86，1.54），P=0.35]（圖 6）。
圖6
PSE+TACE與TACE治療HCC合并脾亢術后生存率比較的Meta分析
2.5 發表偏倚
基于術后并發癥發生率的漏斗圖顯示，各研究在漏斗兩側的分布較好，提示存在發表偏倚的可能性較小（圖 7）。
圖7
PSE+TACE與TACE治療HCC合并脾亢
術后并發癥發生率的漏斗圖
3 討論
既往較多研究顯示，單純TACE治療HCC或單純PSE治療肝硬化脾亢具有較好的療效。而TACE聯合PSE治療晚期肝癌研究相對較少。本次Meta分析共納入11個RCT，Meta分析結果顯示：TACE聯合PSE治療晚期HCC合并脾亢患者，較單純TACE能明顯改善術后細胞免疫，提高半年生存率。同時，PSE+TACE組較單純TACE組不僅未增加術后肝功損害及栓塞綜合征的發生率，反而減少了自發性腹膜炎、食道胃底靜脈曲張破裂出血的發生率。
TACE聯合PSE較單純TACE的優勢主要來自PSE對脾亢的治療效果。PSE能有效栓塞脾動脈分支，30%～70%脾臟組織缺血壞死，纖維組織增生，使脾臟有效組織大大減少，相應減少脾臟對血細胞的破壞和抑制 [13]。PSE后脾臟的免疫調節改善，減低了對血細胞的免疫應答，脾臟對血細胞的免疫破壞減弱。研究證實，PSE術后能明顯提高外周血白細胞、血小板計數。本研究雖未就TACE聯合PSE術后的白細胞、血小板水平進行Meta分析，但納入研究均顯示TACE+PSE組較TACE組術后外周血白細胞、血小板計數明顯提高。但也有研究表明：一小部分肝硬化脾亢患者行骨髓穿刺檢查發現骨髓增生明顯減低，血細胞降低的原因是肝炎后再障，這類患者PSE治療基本無效。
TACE雖然局部推注化療藥物，但TACE手術前后患者細胞免疫變化不明顯，大多研究認為TACE對機體免疫系統有抑制作用，但也有學者認為小劑量化療藥物不僅不會導致免疫抑制，反而有增強細胞免疫的作用 [11]。PSE后免疫系統的變化，主要是細胞免疫CD4升高，CD8下降，而體液免疫變化不明顯。細胞免疫的升高使機體免疫力增強，同時白細胞升高有利于術后對感染的抵抗，減少嚴重感染的機會 [14]。
肝癌、肝硬化均可導致門脈高壓，有報道行TACE后門脈壓力會更高，腫瘤碘油栓塞沉積越廣，門脈壓力越高，故TACE術后可能導致腹水和消化道出血的風險增加。有研究顯示，肝硬化患者脾臟血流量明顯較正常人上升2～4倍，門脈血流量的70%～90%來源于脾靜脈，在PSE后，在數字減影血管造影（DSA）下能明顯看見脾靜脈血流減慢，因此PSE能有效減少脾臟的灌注血量，減少由脾靜脈回流至門靜脈的血流量，有效降低門脈壓力，緩解食道胃底靜脈曲張，降低消化道出血風險，改善腹水 [15, 16]。同時，除脾靜脈外的門脈分支如腸系膜上靜脈回流門靜脈速度增快、增多，減少腸道血流瘀滯，有利于改善腸道消化功能和保護腸道屏障，減少腸道菌群移位，降低自發性腹膜炎的發生率。
脾動脈盜血綜合征主要在肝移植術后報道較多，在晚期肝硬化患者中脾動脈的盜血現象亦十分明顯 [14]，脾動脈盜血減少了肝動脈的血供。當PSE后脾動脈阻力升高，血流明顯減少減慢，可間接增加肝動脈的血流量，增加正常肝組織的灌注，有利于改善肝臟功能。因PSE能明顯提升血小板、降低門脈壓力，降低消化道出血的風險，同時白細胞明顯升高，細胞免疫增強使機體降低了肺部感染、自發性腹膜炎等嚴重感染風險，有利于患者術后盡快恢復。患者一般狀況改善，縮短了再次TACE治療的間隔時間，為序貫治療提供支持或機會，從總體上有利于患者抗腫瘤治療。
生存率與患者的腫瘤大小、肝功分級、栓塞面積、有無腫瘤轉移、有無脾亢門脈高壓、有無門靜脈癌栓、有無肝性腦病及消化道出血等并發癥及心肺功能等全身狀況密切相關。因此各研究間報告生存率差異較大，本研究中顯示半年生存率90.9%～100%，1年生存率60%～63.6%。但缺少1年以上的生存率研究。查閱文獻報道TACE聯合PSE治療HCC生存率的研究較少，報道單純TACE治療HCC生存率的研究較多。有研究報道，在有門靜脈侵犯轉移的病例中，單純TACE治療的HCC患者1年和3年生存率為25%～35%和9%～10% [1]。Sangro等 [17]報道，根據肝癌的分期不同，患者TACE術后生存率差異較大，進展期肝癌的生存期6.8～13.6月。但1個納入8 510例患者的大樣本研究結果顯示，單純行TACE治療HCC患者（肝癌＞5 cm）的1年、3年和5年生存率分別為63%、30%和16% [18]。Ikeda等 [19]報道，單純行TACE治療的HCC患者總的2年生存率達75%。但這些研究納入肝硬化脾亢患者較少，與本研究納入的患者缺乏可比性。因此，在伴肝硬化脾亢的HCC患者中，行TACE聯合PSE治療的長期生存率需要開展隨訪時間更長的RCT進行研究。
TACE聯合PSE為微創手術，對患者心肺功能等要求相對較低，患者是否更多獲益往往取決于術后并發癥。局部腹痛、發熱和惡心嘔吐在介入栓塞治療中均較常見，發生率高，與栓塞范圍有密切關系，一般對癥處理后均能緩解。個別研究報道了嚴重致死性并發癥，如Ooka等 [20]報道行TACE+PSE術后出現嚴重致命性肝衰竭及門脈血栓形成，陶正龍等 [12]報道有1例Child-Pugh評分C級的患者，行TACE+PSE治療后因肝功能惡化、食管胃底靜脈曲張破裂出血而死亡。嚴重并發癥如自發性腹膜炎、食道胃底靜脈曲張破裂出血、胸腹水、肝功能衰竭主要為TACE術后并發癥所致，但得力于PSE降低門脈高壓、增加腸系膜血液回流，減少腸道靜脈瘀滯及改善脾亢提高免疫力的作用，TACE+PSE能明顯降低自發性腹膜炎、食道胃底靜脈曲張破裂出血的風險，能一定程度改善肝功能及腹水，文獻報道行TACE+PAE治療嚴重并發癥發生率較低，大多經對癥治療后改善。其他嚴重并發癥如脾及周圍膿腫形成、脾動脈血管痙攣、急性胰腺炎等，文獻報道較少，發生率較低，因數據不全無法進行Meta分析。
為盡量減少術后嚴重并發癥應規范操作流程，注意以下幾點：① 超選擇插管，盡量避開非靶血管，減少栓塞劑進入非肝癌區；② 脾栓塞范圍不宜過大，嚴格控制脾栓塞面積在70%以下能明顯降低嚴重并發癥的發生。本研究顯示，應根據患者狀況將脾臟栓塞范圍控制在30%～70%之間（見圖表 1），這與Ishikawa等 [9]和Hadduck等 [14]的研究結果一致。③ 病例選擇要適當，Child-Pugh分級是目前常用的肝功分級標準，Child-Pugh C級是TACE和PSE治療的相對禁忌，介入手術風險明顯增加，Wang等 [2]總結Child-Pugh C級患者不宜行聯合介入治療，本次Meta分析納入研究中有5個納入Child-Pugh評分為C級的患者，總體上主要并發癥的發生率，聯合治療組較單純TACE治療組未明顯增加，但各研究均未對Child-Pugh C級患者的治療安全性進行報告。筆者認為，對Child C級患者，應謹慎選擇聯合介入手術，尤其是對伴門脈癌栓、肝性腦病、梗阻性黃疸的患者不宜行聯合介入治療，否則易誘發急性肝功能衰竭，加速患者死亡。④ 治療應個體化，根據患者的狀況選擇合適的治療方案，選擇合適的化療藥物聯合及栓塞面積 [21]。⑤ 為減少術后脾膿腫、自發性腹膜炎等感染性并發癥，除術中嚴格的無菌操作外，術前1天應行廣譜抗生素預防性治療，脾栓塞中栓塞劑應使用慶大霉素浸泡，栓塞時與適量慶大霉素一同注入，術后應常規使用廣譜抗生素預防感染。⑥ 盡量把握脾栓塞及肝動脈栓塞的程度，減少過度栓塞，目前往往根據術者經驗觀察DSA下脾動脈和肝動脈血流快慢來判斷栓塞面積，該方法不易精確掌握，易于超出預期栓塞范圍 [14]。
本研究納入RCT均未就手術費用和住院費用進行比較，但目前微創介入手術治療費用均較高，大多患者需要反復行TACE序貫治療，TACE聯合PSE治療方案較單純TACE治療無疑會明顯增加住院費用。因TACE及PSE治療均屬于姑息治療范疇，對于性價比的考慮也是治療方案的重要選擇因素。本次Meta分析結果顯示，TACE+PSE組較TACE組未明顯提高1年生存率（住院費用增加情況下），這在一定程度上阻礙了聯合治療的廣泛開展，但本研究也顯示聯合介入能明顯提高半年生存率，因缺乏更長時間的生存率和生活質量評定的對比隨訪報告，對療效和生存質量的優劣不好一概而論。
本系統評價的局限性：① 納入研究質量不高，僅3個RCT報告了具體的隨機方法，均未對分配隱藏及盲法進行報道，可能存在選擇性偏倚、實施偏倚和測量偏倚的可能性。② 各研究間TACE具體化療藥物和PSE使用栓塞劑以及脾栓塞面積不盡相同，療效有一定的差異；③ 僅納入1個國外研究，在一定層度上降低了本系統評價結論的外推性和適用性。④ 各研究報道術后評價指標不盡相同，數據參差不齊，部分研究缺乏遠期療效、有效率的報告，因而削弱了本系統評價關于遠期療效、有效率的證據強度。
綜上所述，對于HCC合并脾亢患者，TACE聯合PSE較單純TACE在改善患者細胞免疫功能方面優勢明顯，且可明顯減少自發性腹膜炎、食道胃底靜脈曲張破裂出血等嚴重并發癥的發生率。因TACE聯合PSE聯合治療HCC研究相對較少，TACE灌注化療藥物不盡相同，脾臟栓塞面積不盡相同，缺乏統一的標準及指南，手術醫生的自我操作范圍較大，特別是脾栓塞范圍難以精確把握，本研究結論尚需進一步開展更多高質量RCT進行驗證。
原發性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是臨床常見的惡性腫瘤之一，發病常較隱匿，大多數患者發現時已為中晚期，喪失手術切除機會，同時肝移植受肝源及費用等限制不能大范圍開展，大部分患者難以接受根治。經導管栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）已成為不能手術切除的晚期肝癌患者的首選治療手段 [1]，廣泛應用于臨床，技術成熟，為廣大肝癌患者帶來了延長生命的希望。但中國是乙肝大國，大多數肝癌是在乙肝及肝硬化基礎上進展而來，因此原發性肝癌中70%～90%的患者伴有肝硬化、脾功能亢進（以下簡稱脾亢），或者病程中很快進展至肝硬化脾亢，患者普遍外周血中血小板、白細胞下降，門脈高壓，食道胃底靜脈曲張，免疫力低下，出現消化道出血、嚴重感染、肝性腦病等嚴重并發癥的風險明顯增加，這對TACE術后的康復及貫續治療帶來了極大的挑戰。
部分性脾栓塞（partial splenic embolization，PSE）治療肝硬化脾亢的臨床療效肯定，有“內科脾切除之”稱。PSE不僅可升高血小板、白細胞，同時可減少脾靜脈回流血量，能顯著降低門脈壓力，降低食道胃底靜脈曲張破裂出血風險。與脾切除相比，PSE保留了脾臟的部分免疫功能，同時脾栓塞創傷更小，恢復快，患者更易接受和耐受。對于晚期肝癌合并肝硬化脾亢的患者具有明顯優勢。
近年已有指南或綜述提出多種方式聯合介入治療的趨勢和必要性 [1, 2]，有報文獻道TACE聯合PSE在治療HCC合并肝硬化脾亢患者中有較好療效，但各研究結果報道不一。本研究旨在采用系統評價和Meta分析方法對TACE聯合PSE治療原發性肝癌的有效性和安全性進行綜合評價，以期為臨床實踐提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
納入：① 合并肝硬化脾功能亢進，不能外科手術切除的中晚期原發性肝癌患者。HCC和肝硬化、脾大通過血清AFP、CT/MRI等影像學檢查、肝動脈造影、病理活檢等證實；② 初治或治療前1個月內未接受過其他抗腫瘤治療；③ 治療前外周血PLT、WBC均低于正常值，均伴脾功能亢進。排除：① 患者手術前患有嚴重的心肺疾病，一般狀況差，不能耐受手術；② 肝功能衰竭；③ 腎功能衰竭，不能耐受造影劑腎功能損害；④ 廣泛性門脈癌栓等。
1.1.3 干預措施
試驗組在TACE治療基礎上術中同時行PSE治療（以下簡稱TACE+PSE組），對照組僅行TACE治療（以下簡稱TACE組）。
1.1.4 結局指標
術后細胞免疫、并發癥發生率、生存率指標。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索 The Cochrane Library、PubMed、EMbase、CNKI、VIP、WanFang Data和CBM數據庫，檢索時限均從建庫至2015年11月，納入有關TACE聯合PSE治療HCC的文獻。英文檢索詞包括：liver neoplasms、hepatocellular carcinoma、hypersplenism、liver cirrhosis、partial splenic embolization、PSE、transcatheter arterial chemoembolization、TACE、randomized controlled trial等；中文檢索詞包括：原發性肝癌、肝硬化、脾功能亢進、部分性脾栓塞、經導管肝動脈化療栓塞術、PSE、TACE、隨機、對照等。以PubMed為例，其檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 hepatocellular carcinoma #2 liver neoplasms #3 liver cirrhosis #4 hypersplenism #5 #1 OR #2 OR #3 OR #4 #6 TACE #7 transcatheter arterial chemoembolization #8 #6 OR #7 #9 PSE #10 partial splenic embolization #11 #9 OR #10 #12 #5 AND #8 AND #11
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位研究者獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的偏倚風險，如遇分歧，則通過討論解決或交由第三位研究者裁定。采用自制的資料提取表提取資料，主要提取內容包括：① 納入研究的一般信息，包括題目、第一作者姓名、發表時間等；② 研究對象的基線特征，包括樣本量、Child分級等；③ 干預措施的具體細節，包括所采用的TACE化療藥物、PSE材料、PSE范圍等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。納入研究的偏倚風險采用Cochrane手冊5.3版針對RCT的偏倚風險評估工具進行評價。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）作為效應指標，計量資料采用均數差（MD）或標準均數差（SMD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻256篇，最終納入11個RCT [3-13]，共708例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價
結果見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.4 Meta分析的結果
2.4.1 細胞免疫
2個研究 [7, 13]分別報告了術后4周CD4、CD8和CD4/CD8變化水平，固定效應模型Meta分析結果顯示：與TACE組相比，PSE+TACE組術后4周CD4水平明顯更高[MD=6.99，95%CI（4.60，9.38），P＜0.000 01]，CD8水平明顯更低[MD= -5.55，95%CI（-8.14，-2.97），P＜0.000 1]，CD4/CD8水平明顯更高[MD=0.64，95%（0.45，0.84），P＜0.000 01]，差異均有統計學意義（圖 2）。
圖2
PSE+TACE與TACE治療HCC合并脾亢術后4周細胞免疫變化水平比較的Meta分析
2.4.2 肝功
3個研究 [5, 7, 12]報告了術后1周ALT變化水平，3個研究 [5, 7, 11]報告術后1月ALT變化水平，固定效應模型Meta分析結果顯示：PSE+TACE組與TACE組術后1周[MD=1.26，95%CI（-6.19，8.71），P=0.74]及術后1月[MD=0.50，95%CI（-4.94，5.93），P=0.86]ALT變化水平差異均無統計學意義（圖 3）。
圖3
PSE+TACE與TACE治療HCC合并脾亢術后ALT變化水平比較的Meta分析
2.4.3 術后并發癥
7個研究 [3, 6-11]報告了術后出現不同程度發熱，6個研究[3, 6-10]報告了術后出現腹痛，4個研究 [3, 6, 7, 10]報告了術后出現惡心嘔吐，8個研究 [3, 4, 6-11]報告了術后胸腹水，固定效應模型Meta分析結果顯示：PSE+TACE組與TACE組術后發熱[RR=1.03，95%CI（0.93，1.14），P=0.57]、腹痛[RR=1.06，95%CI（0.93，1.22），P=0.39]、惡心嘔吐[RR=0.94，95%CI（0.67，1.31），P=0.71]和胸腹水（栓塞綜合征）的發生率[RR=1.17，95%CI（0.79，1.75），P=0.44]差異均無統計學意義。2個研究 [3, 10]報告了術后出現自發性腹膜炎、食道胃底靜脈曲張破裂出血的情況，固定效應模型Meta分析結果顯示：PSE+TACE組術后自發性腹膜炎[RR= 0.20，95%CI（0.05，0.84），P=0.0.]及食道胃底靜脈曲張破裂出血的發生率[RR=0.17，95%CI（0.04，0.68），P=0.01]均明顯低于TACE組（圖 4、圖 5）。
圖4
PSE+TACE與TACE治療HCC合并脾亢術后發熱、腹痛、惡性嘔吐發生率比較的Meta分析
圖5
PSE+TACE與TACE治療HCC合并脾亢術后胸腹水、食道靜脈曲張破裂、自發性腹膜炎發生率比較的Meta分析
2.4.4 生存率
2個研究 [5, 8]報告了半年及1年生存率，固定效應模型Meta分析結果顯示：PSE+TACE組半年生存率明顯高于TACE組，且差異有統計學意義[RR=1.16，95%CI（1.02，1.32），P=0.02]，但1年生存率兩組差異無統計學意義[RR=1.15，95%CI（0.86，1.54），P=0.35]（圖 6）。
圖6
PSE+TACE與TACE治療HCC合并脾亢術后生存率比較的Meta分析
2.5 發表偏倚
基于術后并發癥發生率的漏斗圖顯示，各研究在漏斗兩側的分布較好，提示存在發表偏倚的可能性較小（圖 7）。
圖7
PSE+TACE與TACE治療HCC合并脾亢
術后并發癥發生率的漏斗圖
3 討論
既往較多研究顯示，單純TACE治療HCC或單純PSE治療肝硬化脾亢具有較好的療效。而TACE聯合PSE治療晚期肝癌研究相對較少。本次Meta分析共納入11個RCT，Meta分析結果顯示：TACE聯合PSE治療晚期HCC合并脾亢患者，較單純TACE能明顯改善術后細胞免疫，提高半年生存率。同時，PSE+TACE組較單純TACE組不僅未增加術后肝功損害及栓塞綜合征的發生率，反而減少了自發性腹膜炎、食道胃底靜脈曲張破裂出血的發生率。
TACE聯合PSE較單純TACE的優勢主要來自PSE對脾亢的治療效果。PSE能有效栓塞脾動脈分支，30%～70%脾臟組織缺血壞死，纖維組織增生，使脾臟有效組織大大減少，相應減少脾臟對血細胞的破壞和抑制 [13]。PSE后脾臟的免疫調節改善，減低了對血細胞的免疫應答，脾臟對血細胞的免疫破壞減弱。研究證實，PSE術后能明顯提高外周血白細胞、血小板計數。本研究雖未就TACE聯合PSE術后的白細胞、血小板水平進行Meta分析，但納入研究均顯示TACE+PSE組較TACE組術后外周血白細胞、血小板計數明顯提高。但也有研究表明：一小部分肝硬化脾亢患者行骨髓穿刺檢查發現骨髓增生明顯減低，血細胞降低的原因是肝炎后再障，這類患者PSE治療基本無效。
TACE雖然局部推注化療藥物，但TACE手術前后患者細胞免疫變化不明顯，大多研究認為TACE對機體免疫系統有抑制作用，但也有學者認為小劑量化療藥物不僅不會導致免疫抑制，反而有增強細胞免疫的作用 [11]。PSE后免疫系統的變化，主要是細胞免疫CD4升高，CD8下降，而體液免疫變化不明顯。細胞免疫的升高使機體免疫力增強，同時白細胞升高有利于術后對感染的抵抗，減少嚴重感染的機會 [14]。
肝癌、肝硬化均可導致門脈高壓，有報道行TACE后門脈壓力會更高，腫瘤碘油栓塞沉積越廣，門脈壓力越高，故TACE術后可能導致腹水和消化道出血的風險增加。有研究顯示，肝硬化患者脾臟血流量明顯較正常人上升2～4倍，門脈血流量的70%～90%來源于脾靜脈，在PSE后，在數字減影血管造影（DSA）下能明顯看見脾靜脈血流減慢，因此PSE能有效減少脾臟的灌注血量，減少由脾靜脈回流至門靜脈的血流量，有效降低門脈壓力，緩解食道胃底靜脈曲張，降低消化道出血風險，改善腹水 [15, 16]。同時，除脾靜脈外的門脈分支如腸系膜上靜脈回流門靜脈速度增快、增多，減少腸道血流瘀滯，有利于改善腸道消化功能和保護腸道屏障，減少腸道菌群移位，降低自發性腹膜炎的發生率。
脾動脈盜血綜合征主要在肝移植術后報道較多，在晚期肝硬化患者中脾動脈的盜血現象亦十分明顯 [14]，脾動脈盜血減少了肝動脈的血供。當PSE后脾動脈阻力升高，血流明顯減少減慢，可間接增加肝動脈的血流量，增加正常肝組織的灌注，有利于改善肝臟功能。因PSE能明顯提升血小板、降低門脈壓力，降低消化道出血的風險，同時白細胞明顯升高，細胞免疫增強使機體降低了肺部感染、自發性腹膜炎等嚴重感染風險，有利于患者術后盡快恢復。患者一般狀況改善，縮短了再次TACE治療的間隔時間，為序貫治療提供支持或機會，從總體上有利于患者抗腫瘤治療。
生存率與患者的腫瘤大小、肝功分級、栓塞面積、有無腫瘤轉移、有無脾亢門脈高壓、有無門靜脈癌栓、有無肝性腦病及消化道出血等并發癥及心肺功能等全身狀況密切相關。因此各研究間報告生存率差異較大，本研究中顯示半年生存率90.9%～100%，1年生存率60%～63.6%。但缺少1年以上的生存率研究。查閱文獻報道TACE聯合PSE治療HCC生存率的研究較少，報道單純TACE治療HCC生存率的研究較多。有研究報道，在有門靜脈侵犯轉移的病例中，單純TACE治療的HCC患者1年和3年生存率為25%～35%和9%～10% [1]。Sangro等 [17]報道，根據肝癌的分期不同，患者TACE術后生存率差異較大，進展期肝癌的生存期6.8～13.6月。但1個納入8 510例患者的大樣本研究結果顯示，單純行TACE治療HCC患者（肝癌＞5 cm）的1年、3年和5年生存率分別為63%、30%和16% [18]。Ikeda等 [19]報道，單純行TACE治療的HCC患者總的2年生存率達75%。但這些研究納入肝硬化脾亢患者較少，與本研究納入的患者缺乏可比性。因此，在伴肝硬化脾亢的HCC患者中，行TACE聯合PSE治療的長期生存率需要開展隨訪時間更長的RCT進行研究。
TACE聯合PSE為微創手術，對患者心肺功能等要求相對較低，患者是否更多獲益往往取決于術后并發癥。局部腹痛、發熱和惡心嘔吐在介入栓塞治療中均較常見，發生率高，與栓塞范圍有密切關系，一般對癥處理后均能緩解。個別研究報道了嚴重致死性并發癥，如Ooka等 [20]報道行TACE+PSE術后出現嚴重致命性肝衰竭及門脈血栓形成，陶正龍等 [12]報道有1例Child-Pugh評分C級的患者，行TACE+PSE治療后因肝功能惡化、食管胃底靜脈曲張破裂出血而死亡。嚴重并發癥如自發性腹膜炎、食道胃底靜脈曲張破裂出血、胸腹水、肝功能衰竭主要為TACE術后并發癥所致，但得力于PSE降低門脈高壓、增加腸系膜血液回流，減少腸道靜脈瘀滯及改善脾亢提高免疫力的作用，TACE+PSE能明顯降低自發性腹膜炎、食道胃底靜脈曲張破裂出血的風險，能一定程度改善肝功能及腹水，文獻報道行TACE+PAE治療嚴重并發癥發生率較低，大多經對癥治療后改善。其他嚴重并發癥如脾及周圍膿腫形成、脾動脈血管痙攣、急性胰腺炎等，文獻報道較少，發生率較低，因數據不全無法進行Meta分析。
為盡量減少術后嚴重并發癥應規范操作流程，注意以下幾點：① 超選擇插管，盡量避開非靶血管，減少栓塞劑進入非肝癌區；② 脾栓塞范圍不宜過大，嚴格控制脾栓塞面積在70%以下能明顯降低嚴重并發癥的發生。本研究顯示，應根據患者狀況將脾臟栓塞范圍控制在30%～70%之間（見圖表 1），這與Ishikawa等 [9]和Hadduck等 [14]的研究結果一致。③ 病例選擇要適當，Child-Pugh分級是目前常用的肝功分級標準，Child-Pugh C級是TACE和PSE治療的相對禁忌，介入手術風險明顯增加，Wang等 [2]總結Child-Pugh C級患者不宜行聯合介入治療，本次Meta分析納入研究中有5個納入Child-Pugh評分為C級的患者，總體上主要并發癥的發生率，聯合治療組較單純TACE治療組未明顯增加，但各研究均未對Child-Pugh C級患者的治療安全性進行報告。筆者認為，對Child C級患者，應謹慎選擇聯合介入手術，尤其是對伴門脈癌栓、肝性腦病、梗阻性黃疸的患者不宜行聯合介入治療，否則易誘發急性肝功能衰竭，加速患者死亡。④ 治療應個體化，根據患者的狀況選擇合適的治療方案，選擇合適的化療藥物聯合及栓塞面積 [21]。⑤ 為減少術后脾膿腫、自發性腹膜炎等感染性并發癥，除術中嚴格的無菌操作外，術前1天應行廣譜抗生素預防性治療，脾栓塞中栓塞劑應使用慶大霉素浸泡，栓塞時與適量慶大霉素一同注入，術后應常規使用廣譜抗生素預防感染。⑥ 盡量把握脾栓塞及肝動脈栓塞的程度，減少過度栓塞，目前往往根據術者經驗觀察DSA下脾動脈和肝動脈血流快慢來判斷栓塞面積，該方法不易精確掌握，易于超出預期栓塞范圍 [14]。
本研究納入RCT均未就手術費用和住院費用進行比較，但目前微創介入手術治療費用均較高，大多患者需要反復行TACE序貫治療，TACE聯合PSE治療方案較單純TACE治療無疑會明顯增加住院費用。因TACE及PSE治療均屬于姑息治療范疇，對于性價比的考慮也是治療方案的重要選擇因素。本次Meta分析結果顯示，TACE+PSE組較TACE組未明顯提高1年生存率（住院費用增加情況下），這在一定程度上阻礙了聯合治療的廣泛開展，但本研究也顯示聯合介入能明顯提高半年生存率，因缺乏更長時間的生存率和生活質量評定的對比隨訪報告，對療效和生存質量的優劣不好一概而論。
本系統評價的局限性：① 納入研究質量不高，僅3個RCT報告了具體的隨機方法，均未對分配隱藏及盲法進行報道，可能存在選擇性偏倚、實施偏倚和測量偏倚的可能性。② 各研究間TACE具體化療藥物和PSE使用栓塞劑以及脾栓塞面積不盡相同，療效有一定的差異；③ 僅納入1個國外研究，在一定層度上降低了本系統評價結論的外推性和適用性。④ 各研究報道術后評價指標不盡相同，數據參差不齊，部分研究缺乏遠期療效、有效率的報告，因而削弱了本系統評價關于遠期療效、有效率的證據強度。
綜上所述，對于HCC合并脾亢患者，TACE聯合PSE較單純TACE在改善患者細胞免疫功能方面優勢明顯，且可明顯減少自發性腹膜炎、食道胃底靜脈曲張破裂出血等嚴重并發癥的發生率。因TACE聯合PSE聯合治療HCC研究相對較少，TACE灌注化療藥物不盡相同，脾臟栓塞面積不盡相同，缺乏統一的標準及指南，手術醫生的自我操作范圍較大，特別是脾栓塞范圍難以精確把握，本研究結論尚需進一步開展更多高質量RCT進行驗證。
