引用本文： 劉自力, 黃禮年, 王斌, 劉繼柱, 劉偉偉. 恩度聯合順鉑治療非小細胞肺癌合并惡性胸腔積液的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(5): 557-563. doi: 10.7507/1672-2531.20160086 復制
肺癌目前已成為全球發病率最高的惡性腫瘤，其死亡率居惡性腫瘤首位 [1]。其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占80%以上，因其早期診斷較困難，超過2/3的患者確診時已為晚期，且預后較差 [2]。惡性胸腔積液（malignant pleural effusion，MPE）為晚期NSCLC的常見并發癥之一，其增長迅速，患者可因出現胸悶、氣短及呼吸困難等癥狀導致生活質量下降，嚴重者出現呼吸循環衰竭可危及生命 [3]。因此，有效控制胸腔積液是改善晚期NSCLC患者生存質量的主要措施，近年來治療MPE主要以胸腔內注射免疫抑制劑和化療藥物等為主，但此療法易反復出現胸水，療效欠佳。恩度（重組人血管內皮抑制素）是我國自主研發的一種新型抗腫瘤血管生成藥物，其具有抑制腫瘤血管生成的作用，能抑制腫瘤的增殖、分化，有效抑制MPE的生成和復發 [3]。多項研究顯示，恩度聯合順鉑胸腔內注射治療NSCLC合并MPE，能提高患者的總有效率，改善患者的生活質量，且患者耐受性好。但由于單個研究樣本量較小，且質量不一，因此，本研究采用系統評價和Meta分析的方法，全面評價恩度聯合順鉑胸腔內注射治療NSCLC合并MPE的有效性及安全性，為恩度臨床應用提供更多循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
經病理學或細胞學診斷明確的NSCLC患者，其胸水中找到惡性腫瘤細胞，且胸腔積液為中等量及以上（胸腔B超或胸部X線片判定）。
1.1.3 干預措施
試驗組采用恩度+順鉑胸腔內注射，對照組僅給予順鉑胸腔內注射。
1.1.4 結局指標
① 總有效率：按照WHO胸腔積液治療療效評估標準判定 [4]：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD），視CR+PR為有效，并依此計算總有效率；② 生活質量改善率：化療結束后KPS增加超過10分為病情改善，KPS降低超過10分為病情惡化，介于兩者之間為穩定；③ 主要不良反應發生率：惡心、嘔吐等胃腸道反應，白細胞減少及血小板減少。
1.1.5 排除標準
① 近1個月內胸腔內注入抗腫瘤藥物、生物制劑或其他硬化劑；② 包含惡性腹腔積液的研究；③ 其他類型的惡性腫瘤所致的胸腔積液；④ 采用胸腔熱灌注及胸腔射頻熱療等特殊治療的研究；⑤ 非中、英文文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library（2016年2期）、EMbase、Web of Science、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫，搜集恩度聯合順鉑治療NSCLC合并MPE的相關RCT，檢索時限均為從建庫至2016年2月。檢索采用主題詞與關鍵詞相結合的方式進行。中文檢索詞包括：恩度、重組人血管內皮抑素、順鉑、非小細胞肺癌、惡性胸腔積液。英文檢索詞包括：endostar、cisplatin、non-small cell lung cancer、NSCLC、malignant pleural effusion。以CNKI為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 CNKI檢索策略
#1 恩度 #2 重組人血管內皮抑素 #3 #1 OR #2 #4 順鉑 #5 非小細胞肺癌 #6 NSCLC #7 #5 OR #6 #8 惡性胸腔積液 #9 #3 AND #4 AND #7 AND #8
1.3 文獻篩選、資料提取與偏倚風險評價
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧則討論解決或征求第三位研究者的意見，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括納入研究的基本信息、研究對象的基線特征、干預措施及結局指標等內容。納入研究的偏倚風險評價采用Cochrane手冊 5.1.0 [5]針對RCT的偏倚風險評估工具進行評價。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻54篇，經逐層篩選后，最終納入10個RCT [6-15]，均為中文文獻，共610例患者，其中試驗組305例，對照組305例。文獻檢索流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 總有效率
共納入10個RCT [6-15]。固定效應模型Meta分析結果顯示，恩度聯合順鉑組的總有效率明顯高于單藥順鉑組，且差異有統計學意義[RR=1.71，95%CI（1.49，1.95），P＜0.000 01]（圖 2）。
圖2
恩度聯合順鉑與單藥順鉑治療非小細胞肺癌合并惡性胸腔積液總有效率比較的Meta分析
2.3.2 生活質量改善率
共納入8個RCT [6-12, 14]。固定效應模型Meta分析結果顯示，恩度聯合順鉑組生活質量改善率明顯高于單藥順鉑組，且差異有統計學意義[RR=1.68，95%CI（1.44，1.96），P＜0.000 01]（圖 3）。
圖3
恩度聯合順鉑與單藥順鉑治療非小細胞肺癌合并惡性胸腔積液生活質量改善率比較的Meta分析
2.3.3 胃腸道反應發生率
共納入8個RCT [6, 8, 10-15]。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組的胃腸道反應發生率差異無統計學意義[RR=1.13，95%CI（0.84，1.52），P=0.40]（圖 4）。
圖4
恩度聯合順鉑與單藥順鉑治療非小細胞肺癌合并惡性胸腔積液胃腸道反應發生率比較的Meta分析
2.3.4 白細胞減少發生率
共納入7個RCT [6, 8, 10-13, 15]。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組的白細胞減少發生率差異無統計學意義[RR=1.11，95%CI（0.84，1.49），P=0.46]（圖 5）。
圖5
恩度聯合順鉑與單藥順鉑治療非小細胞肺癌合并惡性胸腔積液白細胞減少發生率比較的Meta分析
2.3.5 血小板減少發生率
共納入5個RCT [8, 10-13]。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組的血小板減少發生率差異無統計學意義[RR=1.40，95%CI（0.85，2.30），P=0.18]（圖 6）。
圖6
恩度聯合順鉑與單藥順鉑治療非小細胞肺癌合并惡性胸腔積液血小板減少發生率比較的Meta分析
3 討論
NSCLC合并胸腔積液往往意味著肺癌已處中晚期，多數已失去外科根治的機會，治療效果較差，此時有效控制胸腔積液將有助于延長患者生存期及改善生活質量 [16]。胸腔抽液及胸腔注藥為MPE主要治療措施，其藥物主要包括：化療藥物、生物反應調節劑、抗腫瘤中成藥等 [17]。胸腔內局部化療通過直接殺滅腫瘤細胞及造成胸膜粘連以減少胸水生成，但該方法可造成胸膜的廣泛粘連和纖維化，還可能使部分患者對化療藥物產生一定的耐藥性 [18]。目前臨床上多采用以化療藥物為主的聯合用藥方案局部治療MPE。恩度為血管生成抑制類新生物制品，其作用機理是通過抑制形成血管的內皮細胞遷移來達到抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷腫瘤細胞的營養供給，從而達到抑制腫瘤增殖或轉移目的 [19]。一項多中心、隨機、對照的臨床研究報道，恩度聯合NP方案可明顯提高晚期NSCLC患者的有效率及中位腫瘤進展時間，且表現出較好的安全性 [20]。劉維等 [7]嘗試性使用恩度聯合順鉑胸腔注藥治療MPE，總有效率為78.13%，生活質量改善率為56.25%，均顯著高于單藥順鉑組及單藥恩度組。楊勇等 [10]發現，較單藥順鉑比較，恩度聯合順鉑胸腔注藥不僅能提高MPE患者的總有效率和生活質量改善率，還能顯著提高患者的1年及2年生存率和生存時間，使患者生存獲益。本次Meta分析結果顯示，與單藥順鉑對比，恩度聯合順鉑胸腔內注射可提高NSCLC合并MPE患者的總有效率及生活質量改善率。這一結果與多數研究結果相一致。
現有研究表明，腫瘤轉移或浸潤至胸膜后VEGF水平增高、血管通透性增加及腫瘤新生血管生成等為MPE形成的重要機制之一 [18]。恩度可通過腫瘤細胞血管生成的多個步驟發揮抗腫瘤作用：通過阻斷VEGF受體而抑制血管內皮生長因子對內皮細胞的作用；抑制新生血管的內皮細胞的遷移，誘導內皮細胞凋亡和拮抗血管生成；抑制癌細胞和有活性蛋白水解酶中VEGF的表達，導致腫瘤休眠或退化；防止新生血管內皮細胞附著在基質蛋白，導致血管內皮細胞的凋亡，抑制其增殖；減少了癌癥轉移的效率 [21]。此外，Wu等 [22]發現，恩度與化療藥物之間可能存在協同作用，恩度可以抑制腫瘤血管內皮細胞的遷移和增生，血管內皮細胞與間質或細胞間的接觸，致使這些血管內皮細胞更易受到化療藥物的攻擊而發生凋亡，進而減少胸水的產生或復發。Ma等 [23]通過對Lewis肺癌表達增強的綠色熒光蛋白細胞系注入胸膜腔建立小鼠MPE模型，研究發現，恩度通過對血管和淋巴管生成的抑制作用治療MPE。Fan等 [24]通過對順鉑和恩度不同給藥順序對Lewis肺癌的抗腫瘤作用研究發現，與應用單藥順鉑和在順鉑之前應用恩度相比，同時接受恩度與順鉑的腫瘤組織腫瘤生長抑制作用增強和細胞周期的分布改善，異種移植物的微血管密度最低，且順鉑在移植的腫瘤組織中的濃度最高。結果表明，恩度和順鉑聯合給藥可以有助于順鉑的抗腫瘤活性的優化。這些為恩度聯合順鉑治療肺癌合并MPE的可行性及有效性提供理論依據。本Meta分析顯示，與對照組相比，恩度聯合順鉑胸腔內注藥并不增加NSCLC合并惡性胸腔積液患者的胃腸道反應、白細胞減少及血小板減少等不良反應的發生率。納入研究所報道的不良反應中，多為Ⅰ～Ⅱ級，無嚴重不良反應，這顯示出聯合給藥方案具有良好的安全性。
本研究的局限性：① 納入研究中4篇未描述隨機方法，全部未描述隱藏分組、盲法實施情況及其他偏倚來源；② 納入研究提供的數據有限，未對患者的生存指標進行研究；③ 納入研究大多樣本量小，且質量偏低；④ 恩度及順鉑的用量、療程及用藥順序存在差異，也會對實驗結果造成一定的影響。
綜上所述，恩度聯合順鉑胸腔內注射可提高NSCLC合并MPE患者的總有效率，改善患者的生活質量，并不顯著增加胃腸道反應、白細胞減少及血小板減少等不良反應。用于局部治療NSCLC合并MPE患者，恩度聯合順鉑顯示出良好的療效及安全性。鑒于本次研究的局限性，今后有必要開展大規模和高質量的隨機對照研究，以指導臨床用藥。
肺癌目前已成為全球發病率最高的惡性腫瘤，其死亡率居惡性腫瘤首位 [1]。其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占80%以上，因其早期診斷較困難，超過2/3的患者確診時已為晚期，且預后較差 [2]。惡性胸腔積液（malignant pleural effusion，MPE）為晚期NSCLC的常見并發癥之一，其增長迅速，患者可因出現胸悶、氣短及呼吸困難等癥狀導致生活質量下降，嚴重者出現呼吸循環衰竭可危及生命 [3]。因此，有效控制胸腔積液是改善晚期NSCLC患者生存質量的主要措施，近年來治療MPE主要以胸腔內注射免疫抑制劑和化療藥物等為主，但此療法易反復出現胸水，療效欠佳。恩度（重組人血管內皮抑制素）是我國自主研發的一種新型抗腫瘤血管生成藥物，其具有抑制腫瘤血管生成的作用，能抑制腫瘤的增殖、分化，有效抑制MPE的生成和復發 [3]。多項研究顯示，恩度聯合順鉑胸腔內注射治療NSCLC合并MPE，能提高患者的總有效率，改善患者的生活質量，且患者耐受性好。但由于單個研究樣本量較小，且質量不一，因此，本研究采用系統評價和Meta分析的方法，全面評價恩度聯合順鉑胸腔內注射治療NSCLC合并MPE的有效性及安全性，為恩度臨床應用提供更多循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
經病理學或細胞學診斷明確的NSCLC患者，其胸水中找到惡性腫瘤細胞，且胸腔積液為中等量及以上（胸腔B超或胸部X線片判定）。
1.1.3 干預措施
試驗組采用恩度+順鉑胸腔內注射，對照組僅給予順鉑胸腔內注射。
1.1.4 結局指標
① 總有效率：按照WHO胸腔積液治療療效評估標準判定 [4]：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD），視CR+PR為有效，并依此計算總有效率；② 生活質量改善率：化療結束后KPS增加超過10分為病情改善，KPS降低超過10分為病情惡化，介于兩者之間為穩定；③ 主要不良反應發生率：惡心、嘔吐等胃腸道反應，白細胞減少及血小板減少。
1.1.5 排除標準
① 近1個月內胸腔內注入抗腫瘤藥物、生物制劑或其他硬化劑；② 包含惡性腹腔積液的研究；③ 其他類型的惡性腫瘤所致的胸腔積液；④ 采用胸腔熱灌注及胸腔射頻熱療等特殊治療的研究；⑤ 非中、英文文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library（2016年2期）、EMbase、Web of Science、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫，搜集恩度聯合順鉑治療NSCLC合并MPE的相關RCT，檢索時限均為從建庫至2016年2月。檢索采用主題詞與關鍵詞相結合的方式進行。中文檢索詞包括：恩度、重組人血管內皮抑素、順鉑、非小細胞肺癌、惡性胸腔積液。英文檢索詞包括：endostar、cisplatin、non-small cell lung cancer、NSCLC、malignant pleural effusion。以CNKI為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 CNKI檢索策略
#1 恩度 #2 重組人血管內皮抑素 #3 #1 OR #2 #4 順鉑 #5 非小細胞肺癌 #6 NSCLC #7 #5 OR #6 #8 惡性胸腔積液 #9 #3 AND #4 AND #7 AND #8
1.3 文獻篩選、資料提取與偏倚風險評價
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧則討論解決或征求第三位研究者的意見，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括納入研究的基本信息、研究對象的基線特征、干預措施及結局指標等內容。納入研究的偏倚風險評價采用Cochrane手冊 5.1.0 [5]針對RCT的偏倚風險評估工具進行評價。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻54篇，經逐層篩選后，最終納入10個RCT [6-15]，均為中文文獻，共610例患者，其中試驗組305例，對照組305例。文獻檢索流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 總有效率
共納入10個RCT [6-15]。固定效應模型Meta分析結果顯示，恩度聯合順鉑組的總有效率明顯高于單藥順鉑組，且差異有統計學意義[RR=1.71，95%CI（1.49，1.95），P＜0.000 01]（圖 2）。
圖2
恩度聯合順鉑與單藥順鉑治療非小細胞肺癌合并惡性胸腔積液總有效率比較的Meta分析
2.3.2 生活質量改善率
共納入8個RCT [6-12, 14]。固定效應模型Meta分析結果顯示，恩度聯合順鉑組生活質量改善率明顯高于單藥順鉑組，且差異有統計學意義[RR=1.68，95%CI（1.44，1.96），P＜0.000 01]（圖 3）。
圖3
恩度聯合順鉑與單藥順鉑治療非小細胞肺癌合并惡性胸腔積液生活質量改善率比較的Meta分析
2.3.3 胃腸道反應發生率
共納入8個RCT [6, 8, 10-15]。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組的胃腸道反應發生率差異無統計學意義[RR=1.13，95%CI（0.84，1.52），P=0.40]（圖 4）。
圖4
恩度聯合順鉑與單藥順鉑治療非小細胞肺癌合并惡性胸腔積液胃腸道反應發生率比較的Meta分析
2.3.4 白細胞減少發生率
共納入7個RCT [6, 8, 10-13, 15]。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組的白細胞減少發生率差異無統計學意義[RR=1.11，95%CI（0.84，1.49），P=0.46]（圖 5）。
圖5
恩度聯合順鉑與單藥順鉑治療非小細胞肺癌合并惡性胸腔積液白細胞減少發生率比較的Meta分析
2.3.5 血小板減少發生率
共納入5個RCT [8, 10-13]。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組的血小板減少發生率差異無統計學意義[RR=1.40，95%CI（0.85，2.30），P=0.18]（圖 6）。
圖6
恩度聯合順鉑與單藥順鉑治療非小細胞肺癌合并惡性胸腔積液血小板減少發生率比較的Meta分析
3 討論
NSCLC合并胸腔積液往往意味著肺癌已處中晚期，多數已失去外科根治的機會，治療效果較差，此時有效控制胸腔積液將有助于延長患者生存期及改善生活質量 [16]。胸腔抽液及胸腔注藥為MPE主要治療措施，其藥物主要包括：化療藥物、生物反應調節劑、抗腫瘤中成藥等 [17]。胸腔內局部化療通過直接殺滅腫瘤細胞及造成胸膜粘連以減少胸水生成，但該方法可造成胸膜的廣泛粘連和纖維化，還可能使部分患者對化療藥物產生一定的耐藥性 [18]。目前臨床上多采用以化療藥物為主的聯合用藥方案局部治療MPE。恩度為血管生成抑制類新生物制品，其作用機理是通過抑制形成血管的內皮細胞遷移來達到抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷腫瘤細胞的營養供給，從而達到抑制腫瘤增殖或轉移目的 [19]。一項多中心、隨機、對照的臨床研究報道，恩度聯合NP方案可明顯提高晚期NSCLC患者的有效率及中位腫瘤進展時間，且表現出較好的安全性 [20]。劉維等 [7]嘗試性使用恩度聯合順鉑胸腔注藥治療MPE，總有效率為78.13%，生活質量改善率為56.25%，均顯著高于單藥順鉑組及單藥恩度組。楊勇等 [10]發現，較單藥順鉑比較，恩度聯合順鉑胸腔注藥不僅能提高MPE患者的總有效率和生活質量改善率，還能顯著提高患者的1年及2年生存率和生存時間，使患者生存獲益。本次Meta分析結果顯示，與單藥順鉑對比，恩度聯合順鉑胸腔內注射可提高NSCLC合并MPE患者的總有效率及生活質量改善率。這一結果與多數研究結果相一致。
現有研究表明，腫瘤轉移或浸潤至胸膜后VEGF水平增高、血管通透性增加及腫瘤新生血管生成等為MPE形成的重要機制之一 [18]。恩度可通過腫瘤細胞血管生成的多個步驟發揮抗腫瘤作用：通過阻斷VEGF受體而抑制血管內皮生長因子對內皮細胞的作用；抑制新生血管的內皮細胞的遷移，誘導內皮細胞凋亡和拮抗血管生成；抑制癌細胞和有活性蛋白水解酶中VEGF的表達，導致腫瘤休眠或退化；防止新生血管內皮細胞附著在基質蛋白，導致血管內皮細胞的凋亡，抑制其增殖；減少了癌癥轉移的效率 [21]。此外，Wu等 [22]發現，恩度與化療藥物之間可能存在協同作用，恩度可以抑制腫瘤血管內皮細胞的遷移和增生，血管內皮細胞與間質或細胞間的接觸，致使這些血管內皮細胞更易受到化療藥物的攻擊而發生凋亡，進而減少胸水的產生或復發。Ma等 [23]通過對Lewis肺癌表達增強的綠色熒光蛋白細胞系注入胸膜腔建立小鼠MPE模型，研究發現，恩度通過對血管和淋巴管生成的抑制作用治療MPE。Fan等 [24]通過對順鉑和恩度不同給藥順序對Lewis肺癌的抗腫瘤作用研究發現，與應用單藥順鉑和在順鉑之前應用恩度相比，同時接受恩度與順鉑的腫瘤組織腫瘤生長抑制作用增強和細胞周期的分布改善，異種移植物的微血管密度最低，且順鉑在移植的腫瘤組織中的濃度最高。結果表明，恩度和順鉑聯合給藥可以有助于順鉑的抗腫瘤活性的優化。這些為恩度聯合順鉑治療肺癌合并MPE的可行性及有效性提供理論依據。本Meta分析顯示，與對照組相比，恩度聯合順鉑胸腔內注藥并不增加NSCLC合并惡性胸腔積液患者的胃腸道反應、白細胞減少及血小板減少等不良反應的發生率。納入研究所報道的不良反應中，多為Ⅰ～Ⅱ級，無嚴重不良反應，這顯示出聯合給藥方案具有良好的安全性。
本研究的局限性：① 納入研究中4篇未描述隨機方法，全部未描述隱藏分組、盲法實施情況及其他偏倚來源；② 納入研究提供的數據有限，未對患者的生存指標進行研究；③ 納入研究大多樣本量小，且質量偏低；④ 恩度及順鉑的用量、療程及用藥順序存在差異，也會對實驗結果造成一定的影響。
綜上所述，恩度聯合順鉑胸腔內注射可提高NSCLC合并MPE患者的總有效率，改善患者的生活質量，并不顯著增加胃腸道反應、白細胞減少及血小板減少等不良反應。用于局部治療NSCLC合并MPE患者，恩度聯合順鉑顯示出良好的療效及安全性。鑒于本次研究的局限性，今后有必要開展大規模和高質量的隨機對照研究，以指導臨床用藥。
