引用本文： 周本剛, 程其嬌, 劉梅, 郭鵬, 肖政, 陳安海. 含益生菌的補救方案根除幽門螺桿菌感染的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(5): 550-556. doi: 10.7507/1672-2531.20160085 復制
幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）由Warren 和 Marshall于1982年首次從慢性活動性胃炎中分離出來，與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃惡性腫瘤等上消化道疾病密切相關 [1, 2]。2014年日本京都“幽門螺桿菌胃炎全球共識”指出Hp胃炎為一種感染性疾病，并認為Hp感染者應根除治療，除非有抗衡方面考慮 [3]，可見根除Hp臨床意義重大。常規的根除方案是基于質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）和或鉍劑聯合兩種或多種抗生素，然而，其根除率的下降和抗生素相關性不良反應的發生是治療過程中遇到的兩大難題 [4]。近年來，益生菌輔助治療Hp感染成為臨床研究的熱點。先前已有Meta分析 [5-7]評價了益生菌輔助治療Hp感染的療效，然而其感染人群均為Hp初治患者，對于Hp初次治療或多次治療失敗的患者，益生菌輔助補救治療Hp感染的臨床研究結果不盡一致，研究質量參差不齊，為此，本研究對含益生菌的根除方案補救治療Hp感染的有效性和安全性進行系統評價，以期為臨床決策提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
所有受試者均為初次或多次Hp根除失敗的患者。Hp根除失敗定義為：經尿素呼氣試驗（UBT）、快速尿素酶試驗（RUT）、組織學檢查、Hp培養、糞便抗原試驗等1項或多項為Hp陽性。
1.1.3 干預措施
試驗組：益生菌聯合標準根除方案（三聯或四聯）；對照組：與試驗組相同的根除方案。益生菌給藥時間、劑量、療程不限。
1.1.4 結局指標
① Hp的根除率（至少停藥4周后采用上述公認的Hp檢測方法復查，Hp陰性為Hp根除）；② 不良反應發生率（包括總不良反應和主要胃腸道不良反應）。
1.1.5 排除標準
① 治療前4周內用過PPI、H2受體拮抗劑、抗生素及鉍劑者；② Hp根除率和（或）不良反應數據不完整；③ 試驗組與對照組均使用益生菌；④ 療程結束后不足4周復查Hp者；⑤ 會議摘要、重復發表的研究；⑥ 原始研究數據無法提取且聯系作者后仍無法獲取者。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、CENTRAL （Cochrane Central Register of Controlled Trials，2015年12期）、 CBM、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，同時檢索中國臨床試驗注冊中心（http://www.chictr.org.cn/）和ClinicalTrials.gov，搜集含益生菌的根除方案補救治療Hp感染的相關RCT，檢索時限均從建庫至2015年12月31日。此外，追溯納入文獻和相關綜述的參考文獻，以補充獲取相關文獻。英文檢索詞包括helicobacter pylori、Hp、H.pylori、campylobacter pyloridis、probiotic、probiotics、lactobacillus、lactococcus、bifidobacterium、yeast、yogurt、saccharomyces、streptococcus、Enterococcus、bacillus subtilis、bacillus clausii、clostridium butyrium、rescue、second-line、failed、re-treatment；中文檢索詞包括幽門螺桿菌、有益菌種、益生菌、乳酸菌、雙歧桿菌、酵母菌、乳球菌、芽孢桿菌、酪酸菌、微生態制劑、補救治療、初治失敗、根治失敗、治療失敗、再次治療、二線治療、頑固。根據不同數據庫的特點，采用主題詞與自由詞相結合的方式進行檢索。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 “helicobacter pylori”[MeSH] #2 “helicobacter pylori”[tiab] #3 “H.pylori”[tiab] #4 “campylobacter pyloridis”[tiab] #5 #1 OR #2 OR #3 OR #4 #6 probiotics[MeSH] OR probiotic*[tiab] OR lactobacillus[tiab] OR lactococcus[tiab] ORbifidobacterium [tiab] OR yeast[tiab]OR yogurt[tiab] OR saccharomyces[tiab] OR streptococcus[tiab] OR Enterococcus[tiab] OR “Bacillus subtilis”[tiab]OR “Bacillus clausii”[tiab] OR”clostridium butyrium” [tiab] #7 rescue [tiab]OR “second-line”[tiab] OR failed [tiab] OR re-treatment [tiab] #8 #5 AND #6 AND #7
1.3 文獻篩選及資料提取
由2位研究者獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對，如遇分歧，則討論解決或交由第三位研究者裁決，缺乏的資料盡量與原作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：第一作者、發表時間及地區；研究對象的基線特征和干預措施的具體細節；所關注的結局指標和結果測量數據；偏倚風險評價的關鍵要素。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評估工具 [8]評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。本次Meta分析結局指標均為二分類變量資料，故采用相對危險度（RR）為效應指標，同時給出其點估計值及其95%CI。納入研究結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性（I2≤ 50%），采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性（I2＞50%），在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。我們分別計算了意向治療（intention to treat，ITT）分析和符合方案（per protocol，PP）分析時Hp的根除率。此外，我們根據益生菌種類的不同進行了亞組分析，逐一剔除單個研究進行了敏感性分析，如研究結果間仍存在明顯的異質性，則采用描述性分析。采用漏斗圖、Begg秩相關法和Egger線性回歸分析（Stata 12.0）檢測發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出文獻215篇，經逐層篩選，最終納入11個RCT [9-19]，文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
見表 2。11個RCT共納入1 888例患者，其中益生菌輔助治療組931例，對照組957例。所有研究對象均為成人，各研究均報告基線可比。益生菌包含單菌制劑（乳酸菌和酪酸菌）和含乳酸菌的混合制劑，益生菌給藥方法、劑量、療程不一。采用的Hp根除補方案有鉍劑四聯方案 [9-14, 16-18]和三聯方案 [12, 15, 19]，所有指標均報告了Hp的根除率和胃腸道不良反應的發生率。
2.3 納入研究的偏倚風險評價
所有研究均提及“隨機”，只有3個研究 [10, 12, 13]描述了具體的隨機方法；1個研究 [12]為開放試驗，其余研究盲法均為“不清楚”；9個研究 [9-13, 16-19]描述了退出/失訪情況；所有研究均無選擇性報告研究結果；所有研究分配隱藏方案及其他偏倚來源均為“不清楚”。納入研究偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究基本特征
表2
納入研究偏倚風險評價
2.4 Meta分析結果
2.4.1 Hp根除率
11個RCT均報告了Hp根除率。采用固定效應模型對ITT數據的Meta分析結果顯示，益生菌輔助治療組的Hp根除率明顯高于對照組，且差異有統計學意義[RR =1.15，95%CI（1.10，1.22），P＜0.000 01]（圖 2）。采用固定效應模型對PP數據的Meta分析結果顯示，益生菌輔助治療組的Hp根除率也明顯高于對照組，且差異有統計學意義[RR=1.16，95%CI（1.11，1.22），P＜0.000 01]（圖 3）。
圖2
補救治療中益生菌輔助治療組及對照組Hp根除率比較的Meta分析（ITT數據）
圖3
補救治療中益生菌輔助治療組及對照組Hp根除率比較的Meta分析（PP數據）
2.4.2 總的不良反應發生率
共納入6個研究 [9, 11-14, 18]，采用隨機效應模型對ITT數據的Meta分析結果顯示，益生菌輔助治療組總的不良反應發生率明顯低于對照組，且差異有統計學意義[RR=0.60，95%CI（0.40，0.91），P=0.02]（圖 4）；
圖4
補救治療中益生菌輔助治療組與對照組總的不良反應發生率比較的Meta分析（ITT數據）
2.4.3 主要胃腸道不良反應發生率
結果見表 3。益生菌輔助治療組除腹脹發生率與對照組差異無統計學意義外，腹瀉、惡心/嘔吐、便秘和味覺紊亂的發生率均明顯低于對照組，且差異有統計學意義。
表3
主要胃腸道不良反應發生率的Meta分析結果
2.4.4 亞組分析和敏感性分析
采用ITT數據，根據益生菌種不同進行亞組分析。有5個研究 [9, 14-16, 19]采用乳酸菌屬單菌制劑，Meta分析結果顯示，益生菌輔助治療組的Hp的根除率明顯高于對照組[RR=1.14，95%CI（1.04，1.24），P=0.004]；5個研究 [10-13, 18]采用含乳酸菌的混合制劑，Meta分析結果顯示，益生菌輔助治療組的Hp根除率明顯高于對照組[RR=1.14，95%CI（1.06，1.23），P=0.000]；1個研究 [17]采用酪酸菌，結果顯示益生菌輔助治療組的Hp根除率也明顯高于對照組[RR=1.27，95%CI（1.08，1.50），P=0.004]。
采用逐一剔除單個研究進行敏感性分析，結果無明顯改變，表明本次Meta分析結果的穩健性較好。
2.4.5 發表偏倚
基于Hp根除率的漏斗圖顯示各研究在漏斗兩側的分布基本對稱（圖 5），提示無明顯發表偏倚，進一步的Begg檢驗（Z=1.09，P=0.276）和Egger檢驗（t=0.89，P=0.395）也均表明無明顯發表偏倚。
圖5
益生菌輔助治療組與對照組Hp根除率比較的漏斗圖
3 討論
益生菌是指適量給予對宿主健康有益的一類活微生物 [20]。臨床常用的有乳酸菌屬、雙歧桿菌屬和酵母菌屬，目前已廣泛運用于急慢性腹瀉、抗生素相關性腹瀉、炎癥性腸病等消化系統疾病。近年來益生菌在Hp感染的根除治療亦受到廣泛關注，然而其抗Hp的機制目前尚未完全闡明，可能通過以下機制發揮作用 [20-22]：① 免疫機制：益生菌可阻斷或抑制絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、Smad7、核因子 NF-κB等信號通路的核轉運，減少IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α等促炎細胞因子的合成，平衡這些促炎性細胞因子，調節免疫反應而抑制其炎癥反應，促進體內的Hp清除；② 非免疫機制：某些益生菌可產生乳酸、短鏈脂肪酸、細菌素等抑制Hp生長的物質；某些菌株可通過分泌黏蛋白結合于胃黏膜上皮細胞表面的結合位點，或者通過抑制Hp表面的黏附素與胃黏膜上的相應配體結合，競爭性地抑制Hp的定植與黏附；益生菌通過平衡抗生素治療過程中所致的腸道菌群紊亂，降低其相關不良反應的發生，提高患者的依從性，從而間接提高Hp根除率。
本次Meta分析結果顯示，對于初次或多次治療失敗的Hp感染者，無論按ITT分析還是按PP分析，與對照組相比，益生菌輔助治療組均能提高Hp根除率，這與益生菌輔助Hp初治患者的結果一致 [5-7]；針對不同益生菌進行亞組分析（采用ITT數據），其結果顯示乳酸菌屬單菌制劑和含乳酸菌的混合制劑均能有效提高Hp根除率。這與Zheng等 [7]的Meta分析表明乳酸菌單菌制劑輔助治療可提高Hp根除率，而含乳酸菌的混合制劑則對Hp的根除率無明顯改善的結論有所不同，分析原因可能與研究對象和益生菌的劑量不同有關。在不良反應的發生上，益生菌輔助治療組可降低抗生素相關性總不良反應、腹瀉、惡心/嘔吐、便秘和味覺紊亂的發生，而對腹脹的發生無明顯改善，這與Lv等 [5]和Zheng等 [7]研究基本一致。本研究納入的RCT普遍存在隨機序列的產生、分配隱藏和盲法等描述不清楚等問題，提示可能存在高偏倚風險，但本研究采用逐一剔除單個研究的方法進行的敏感性分析，結果無明顯改變，且發表偏倚檢測提示無明顯發表偏倚，說明本研究結果較為穩健、可靠。
盡管本研究經廣泛而全面的檢索，采用嚴格的納入與排除標準，并經嚴格的質量評價，但仍存在以下局限性：① 納入文獻大多為國內研究，而國內臨床證據普遍質量較差，缺乏高質量標準化的RCT [23]；② 納入研究先前的根除方案不一，未考慮抗生素的耐藥性，補救治療方案及益生菌給藥時間、劑量、療程多樣化，由于研究數量較少，無法進一步分析何種方案根除效果更佳；③ 由于不良反應的發生為主觀指標，其評定大多為患者自報結果，且納入研究大多存在高偏倚風險，這可能會影響結果的可靠性，因此應謹慎對待其結果；④ 納入研究主要為國內人群，且均為成人，限制了結果的外推性。
當前證據顯示，含益生菌的補救治療方案有利于提高Hp的根除率，并能降低抗生素治療過程中主要胃腸道不良反應的發生。由于目前推薦抗Hp的抗生素有6種，且對甲硝唑和克拉霉素的耐藥性較高，初次或多次治療失敗后再治療可選擇的藥物很少 [24]，因此在補救根除方案中加用益生菌臨床意義重大。然而，基于原始研究的質量普遍較低，結論真實性會受到影響，因此臨床醫師應慎重選擇；未來的研究應注重從益生菌菌株選擇、劑量、療程等角度展開大樣本、高質量的RCT來開展研究，并結合成本效益分析，進一步進行驗證。
幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）由Warren 和 Marshall于1982年首次從慢性活動性胃炎中分離出來，與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃惡性腫瘤等上消化道疾病密切相關 [1, 2]。2014年日本京都“幽門螺桿菌胃炎全球共識”指出Hp胃炎為一種感染性疾病，并認為Hp感染者應根除治療，除非有抗衡方面考慮 [3]，可見根除Hp臨床意義重大。常規的根除方案是基于質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）和或鉍劑聯合兩種或多種抗生素，然而，其根除率的下降和抗生素相關性不良反應的發生是治療過程中遇到的兩大難題 [4]。近年來，益生菌輔助治療Hp感染成為臨床研究的熱點。先前已有Meta分析 [5-7]評價了益生菌輔助治療Hp感染的療效，然而其感染人群均為Hp初治患者，對于Hp初次治療或多次治療失敗的患者，益生菌輔助補救治療Hp感染的臨床研究結果不盡一致，研究質量參差不齊，為此，本研究對含益生菌的根除方案補救治療Hp感染的有效性和安全性進行系統評價，以期為臨床決策提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
所有受試者均為初次或多次Hp根除失敗的患者。Hp根除失敗定義為：經尿素呼氣試驗（UBT）、快速尿素酶試驗（RUT）、組織學檢查、Hp培養、糞便抗原試驗等1項或多項為Hp陽性。
1.1.3 干預措施
試驗組：益生菌聯合標準根除方案（三聯或四聯）；對照組：與試驗組相同的根除方案。益生菌給藥時間、劑量、療程不限。
1.1.4 結局指標
① Hp的根除率（至少停藥4周后采用上述公認的Hp檢測方法復查，Hp陰性為Hp根除）；② 不良反應發生率（包括總不良反應和主要胃腸道不良反應）。
1.1.5 排除標準
① 治療前4周內用過PPI、H2受體拮抗劑、抗生素及鉍劑者；② Hp根除率和（或）不良反應數據不完整；③ 試驗組與對照組均使用益生菌；④ 療程結束后不足4周復查Hp者；⑤ 會議摘要、重復發表的研究；⑥ 原始研究數據無法提取且聯系作者后仍無法獲取者。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、CENTRAL （Cochrane Central Register of Controlled Trials，2015年12期）、 CBM、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，同時檢索中國臨床試驗注冊中心（http://www.chictr.org.cn/）和ClinicalTrials.gov，搜集含益生菌的根除方案補救治療Hp感染的相關RCT，檢索時限均從建庫至2015年12月31日。此外，追溯納入文獻和相關綜述的參考文獻，以補充獲取相關文獻。英文檢索詞包括helicobacter pylori、Hp、H.pylori、campylobacter pyloridis、probiotic、probiotics、lactobacillus、lactococcus、bifidobacterium、yeast、yogurt、saccharomyces、streptococcus、Enterococcus、bacillus subtilis、bacillus clausii、clostridium butyrium、rescue、second-line、failed、re-treatment；中文檢索詞包括幽門螺桿菌、有益菌種、益生菌、乳酸菌、雙歧桿菌、酵母菌、乳球菌、芽孢桿菌、酪酸菌、微生態制劑、補救治療、初治失敗、根治失敗、治療失敗、再次治療、二線治療、頑固。根據不同數據庫的特點，采用主題詞與自由詞相結合的方式進行檢索。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 “helicobacter pylori”[MeSH] #2 “helicobacter pylori”[tiab] #3 “H.pylori”[tiab] #4 “campylobacter pyloridis”[tiab] #5 #1 OR #2 OR #3 OR #4 #6 probiotics[MeSH] OR probiotic*[tiab] OR lactobacillus[tiab] OR lactococcus[tiab] ORbifidobacterium [tiab] OR yeast[tiab]OR yogurt[tiab] OR saccharomyces[tiab] OR streptococcus[tiab] OR Enterococcus[tiab] OR “Bacillus subtilis”[tiab]OR “Bacillus clausii”[tiab] OR”clostridium butyrium” [tiab] #7 rescue [tiab]OR “second-line”[tiab] OR failed [tiab] OR re-treatment [tiab] #8 #5 AND #6 AND #7
1.3 文獻篩選及資料提取
由2位研究者獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對，如遇分歧，則討論解決或交由第三位研究者裁決，缺乏的資料盡量與原作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：第一作者、發表時間及地區；研究對象的基線特征和干預措施的具體細節；所關注的結局指標和結果測量數據；偏倚風險評價的關鍵要素。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評估工具 [8]評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。本次Meta分析結局指標均為二分類變量資料，故采用相對危險度（RR）為效應指標，同時給出其點估計值及其95%CI。納入研究結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性（I2≤ 50%），采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性（I2＞50%），在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。我們分別計算了意向治療（intention to treat，ITT）分析和符合方案（per protocol，PP）分析時Hp的根除率。此外，我們根據益生菌種類的不同進行了亞組分析，逐一剔除單個研究進行了敏感性分析，如研究結果間仍存在明顯的異質性，則采用描述性分析。采用漏斗圖、Begg秩相關法和Egger線性回歸分析（Stata 12.0）檢測發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出文獻215篇，經逐層篩選，最終納入11個RCT [9-19]，文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
見表 2。11個RCT共納入1 888例患者，其中益生菌輔助治療組931例，對照組957例。所有研究對象均為成人，各研究均報告基線可比。益生菌包含單菌制劑（乳酸菌和酪酸菌）和含乳酸菌的混合制劑，益生菌給藥方法、劑量、療程不一。采用的Hp根除補方案有鉍劑四聯方案 [9-14, 16-18]和三聯方案 [12, 15, 19]，所有指標均報告了Hp的根除率和胃腸道不良反應的發生率。
2.3 納入研究的偏倚風險評價
所有研究均提及“隨機”，只有3個研究 [10, 12, 13]描述了具體的隨機方法；1個研究 [12]為開放試驗，其余研究盲法均為“不清楚”；9個研究 [9-13, 16-19]描述了退出/失訪情況；所有研究均無選擇性報告研究結果；所有研究分配隱藏方案及其他偏倚來源均為“不清楚”。納入研究偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究基本特征
表2
納入研究偏倚風險評價
2.4 Meta分析結果
2.4.1 Hp根除率
11個RCT均報告了Hp根除率。采用固定效應模型對ITT數據的Meta分析結果顯示，益生菌輔助治療組的Hp根除率明顯高于對照組，且差異有統計學意義[RR =1.15，95%CI（1.10，1.22），P＜0.000 01]（圖 2）。采用固定效應模型對PP數據的Meta分析結果顯示，益生菌輔助治療組的Hp根除率也明顯高于對照組，且差異有統計學意義[RR=1.16，95%CI（1.11，1.22），P＜0.000 01]（圖 3）。
圖2
補救治療中益生菌輔助治療組及對照組Hp根除率比較的Meta分析（ITT數據）
圖3
補救治療中益生菌輔助治療組及對照組Hp根除率比較的Meta分析（PP數據）
2.4.2 總的不良反應發生率
共納入6個研究 [9, 11-14, 18]，采用隨機效應模型對ITT數據的Meta分析結果顯示，益生菌輔助治療組總的不良反應發生率明顯低于對照組，且差異有統計學意義[RR=0.60，95%CI（0.40，0.91），P=0.02]（圖 4）；
圖4
補救治療中益生菌輔助治療組與對照組總的不良反應發生率比較的Meta分析（ITT數據）
2.4.3 主要胃腸道不良反應發生率
結果見表 3。益生菌輔助治療組除腹脹發生率與對照組差異無統計學意義外，腹瀉、惡心/嘔吐、便秘和味覺紊亂的發生率均明顯低于對照組，且差異有統計學意義。
表3
主要胃腸道不良反應發生率的Meta分析結果
2.4.4 亞組分析和敏感性分析
采用ITT數據，根據益生菌種不同進行亞組分析。有5個研究 [9, 14-16, 19]采用乳酸菌屬單菌制劑，Meta分析結果顯示，益生菌輔助治療組的Hp的根除率明顯高于對照組[RR=1.14，95%CI（1.04，1.24），P=0.004]；5個研究 [10-13, 18]采用含乳酸菌的混合制劑，Meta分析結果顯示，益生菌輔助治療組的Hp根除率明顯高于對照組[RR=1.14，95%CI（1.06，1.23），P=0.000]；1個研究 [17]采用酪酸菌，結果顯示益生菌輔助治療組的Hp根除率也明顯高于對照組[RR=1.27，95%CI（1.08，1.50），P=0.004]。
采用逐一剔除單個研究進行敏感性分析，結果無明顯改變，表明本次Meta分析結果的穩健性較好。
2.4.5 發表偏倚
基于Hp根除率的漏斗圖顯示各研究在漏斗兩側的分布基本對稱（圖 5），提示無明顯發表偏倚，進一步的Begg檢驗（Z=1.09，P=0.276）和Egger檢驗（t=0.89，P=0.395）也均表明無明顯發表偏倚。
圖5
益生菌輔助治療組與對照組Hp根除率比較的漏斗圖
3 討論
益生菌是指適量給予對宿主健康有益的一類活微生物 [20]。臨床常用的有乳酸菌屬、雙歧桿菌屬和酵母菌屬，目前已廣泛運用于急慢性腹瀉、抗生素相關性腹瀉、炎癥性腸病等消化系統疾病。近年來益生菌在Hp感染的根除治療亦受到廣泛關注，然而其抗Hp的機制目前尚未完全闡明，可能通過以下機制發揮作用 [20-22]：① 免疫機制：益生菌可阻斷或抑制絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、Smad7、核因子 NF-κB等信號通路的核轉運，減少IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α等促炎細胞因子的合成，平衡這些促炎性細胞因子，調節免疫反應而抑制其炎癥反應，促進體內的Hp清除；② 非免疫機制：某些益生菌可產生乳酸、短鏈脂肪酸、細菌素等抑制Hp生長的物質；某些菌株可通過分泌黏蛋白結合于胃黏膜上皮細胞表面的結合位點，或者通過抑制Hp表面的黏附素與胃黏膜上的相應配體結合，競爭性地抑制Hp的定植與黏附；益生菌通過平衡抗生素治療過程中所致的腸道菌群紊亂，降低其相關不良反應的發生，提高患者的依從性，從而間接提高Hp根除率。
本次Meta分析結果顯示，對于初次或多次治療失敗的Hp感染者，無論按ITT分析還是按PP分析，與對照組相比，益生菌輔助治療組均能提高Hp根除率，這與益生菌輔助Hp初治患者的結果一致 [5-7]；針對不同益生菌進行亞組分析（采用ITT數據），其結果顯示乳酸菌屬單菌制劑和含乳酸菌的混合制劑均能有效提高Hp根除率。這與Zheng等 [7]的Meta分析表明乳酸菌單菌制劑輔助治療可提高Hp根除率，而含乳酸菌的混合制劑則對Hp的根除率無明顯改善的結論有所不同，分析原因可能與研究對象和益生菌的劑量不同有關。在不良反應的發生上，益生菌輔助治療組可降低抗生素相關性總不良反應、腹瀉、惡心/嘔吐、便秘和味覺紊亂的發生，而對腹脹的發生無明顯改善，這與Lv等 [5]和Zheng等 [7]研究基本一致。本研究納入的RCT普遍存在隨機序列的產生、分配隱藏和盲法等描述不清楚等問題，提示可能存在高偏倚風險，但本研究采用逐一剔除單個研究的方法進行的敏感性分析，結果無明顯改變，且發表偏倚檢測提示無明顯發表偏倚，說明本研究結果較為穩健、可靠。
盡管本研究經廣泛而全面的檢索，采用嚴格的納入與排除標準，并經嚴格的質量評價，但仍存在以下局限性：① 納入文獻大多為國內研究，而國內臨床證據普遍質量較差，缺乏高質量標準化的RCT [23]；② 納入研究先前的根除方案不一，未考慮抗生素的耐藥性，補救治療方案及益生菌給藥時間、劑量、療程多樣化，由于研究數量較少，無法進一步分析何種方案根除效果更佳；③ 由于不良反應的發生為主觀指標，其評定大多為患者自報結果，且納入研究大多存在高偏倚風險，這可能會影響結果的可靠性，因此應謹慎對待其結果；④ 納入研究主要為國內人群，且均為成人，限制了結果的外推性。
當前證據顯示，含益生菌的補救治療方案有利于提高Hp的根除率，并能降低抗生素治療過程中主要胃腸道不良反應的發生。由于目前推薦抗Hp的抗生素有6種，且對甲硝唑和克拉霉素的耐藥性較高，初次或多次治療失敗后再治療可選擇的藥物很少 [24]，因此在補救根除方案中加用益生菌臨床意義重大。然而，基于原始研究的質量普遍較低，結論真實性會受到影響，因此臨床醫師應慎重選擇；未來的研究應注重從益生菌菌株選擇、劑量、療程等角度展開大樣本、高質量的RCT來開展研究，并結合成本效益分析，進一步進行驗證。
