引用本文: 艾金偉, 李德勝, 劉羽, 林洪明, 王謙, 裴斌. 中醫辯證治療膝骨性關節炎的網狀Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(5): 532-542. doi: 10.7507/1672-2531.20160083 復制
骨性關節炎(osteoarthritis,OA)是一種以關節軟骨變薄、丟失,并伴隨新骨形成為特點的運動系統疾病,常累及膝、髖、腰椎等負重關節,其中以膝骨性關節炎(knee osteoarthritis,KOA)最為常見 [1]。KOA發病率隨年齡增長而升高,65歲以上老人KOA很常見,70歲以上老人80%患有KOA [2]。保守估計,我國KOA 患者至少在5 000 萬以上 [3]。KOA導致的關節僵直、疼痛,嚴重影響患者的生活質量,給家庭及社會帶來了很大的經濟負擔,對其有效治療和預防保健已成為有待解決的重大公共衛生問題 [4]。
臨床治療KOA的方法很多,但均不能阻斷KOA病情進展 [2]。2014年國際骨關節炎研究協會(OA Research Society International,OARSI)循證醫學指南 [5]和歐洲骨質疏松癥和骨關節炎臨床經濟學會(European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis,ESCEO)循證醫學指南 [6]均推薦分步、分級治療,在每一步驟中選用不同治療措施,根據治療效果調整治療方案。它們共同點為:① 對于每一位患者將健康宣教、自我管理、功能鍛煉、減輕體重等列為非藥物的基礎治療,貫穿OA治療始終。② 在藥物治療中,非甾體類抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drug,NSAIDs)為最重要的治療措施之一。雖然NSAIDs對緩解患者關節疼痛有一定的作用,但有研究表明其并發癥較多,長期使用有較高的消化道潰瘍、出血及肝腎損害等風險,僅能使30%的患者疼痛癥狀減輕,15%的患者關節功能改善 [7, 8]。
KOA在中醫學中歸于“痹證”,稱之為“骨痹”,病機責于生理上腎氣虧虛和病理上淤血痹阻。KOA早中期主要以實證為主,可分為風濕寒證和風濕熱證,晚期則為虛實夾雜證 [9, 10]。按照中醫辯證論治的觀點,根據患者不同證型采用不同的治療方法 [9]。常用的中醫療法主要有中藥內治(內服)、外治、針灸、熱灸、推拿、熏洗等,以及它們不同組合的綜合療法 [11]。雖然有多項研究表明中醫療法對KOA的療效顯著,優于NSAIDs,但其結論不一致,尤其是缺乏不同中醫療法之間的直接比較,不利于臨床推廣及最佳治療方案的選擇 [12]。因此,我們首次采用網狀Meta分析的方法,比較各中醫療法及NSAIDs對KOA的療效,并根據療效進行治療措施排序,以期為臨床實踐提供全面可靠的循證醫學證據。
1 資料與方法
本研究遵照《英國國家衛生與臨床優化研究所(The National Institute for Health and Care Excellence,NICE)網狀Meta分析報告規范》進行報告 [13]。
1.1 納入和排除標準
1.1.1 研究類型
已公開發表的關于中醫療法與NSAIDs比較或不同中醫療法之間比較治療KOA的臨床隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)。
1.1.2 研究對象
1.1.3 干預措施
研究包含中醫治療組和NSAIDs治療組,或包含兩種及兩種以上中醫治療組。因“小針刀”療法與傳統中醫療法治療機理差別較大,故本研究中未納入此治療方法。
1.1.4 結局指標
有效率和不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
① 文摘、會議論文;② 重復發表的文獻;③ 無明確診斷標準和療效評價標準的研究;④ 不能得出各組治療措施具體有效及無效人數的研究;⑤ NSAIDs聯合其他治療措施的研究;⑥ 數據資料報告有誤而與作者聯系無果的研究;⑦ 非中、英文文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library (2015年5期)、EMbase、CNKI、CBM、VIP和WanFang Data數據庫,搜集有關中醫療法治療KOA的RCT,檢索時間均為建庫至2015年6月14日。此外,追溯納入研究的參考文獻,以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式進行,中文檢索詞包括骨性關節炎、膝、中醫療法、中藥外敷、推拿、針灸療法、灸法煙熏等;英文檢索詞包括osteoarthritis、knee、Chinese traditional、medicine等。以PubMed為例,其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 "Osteoarthritis,Knee"[Mesh] #2 "Osteoarthritis,Knee" #3 "Osteoarthritides,Knee" #4 "Knee Osteoarthritis" #5 "Knee Osteoarthritides" #6 "Osteoarthritis Of Knee" #7 "Osteoarthritis Of Knees" #8 "Knee OA " #9 KOA #10 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 #11 "Medicine,Chinese Traditional"[Mesh] #12 "Medicine,Chinese Traditional" #13 "Chinese Medicine,Traditional" #14 "Traditional Medicine,Chinese" #15 "Chinese Traditional Medicine" #16 "Traditional Chinese medicine" #17 TCM #18 #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 OR #16 OR #17 #19 "External Applications"[Mesh] #20 "External Applications" #21 TCD #22 #19 OR #20 OR #21 #23 Tuina[Mesh] #24 Tuina #25 Tui-na #26 Massage #27 Manipulation #28 #23 OR #24 OR #25 OR #26 OR #27 #29 "Acupuncture-moxibustion" [Mesh] #30 "Acupuncture-moxibustion" #31 "acupuncture therapy" #32 "acupuncture and moxibustion therapy" #33 #29 OR #30 OR #31 OR #32 #34 Moxibustion[Mesh] #35 Moxibustion #36 "Moxibustion Therapy" #37 #34 OR #35 OR #36 #38 "Fuming Therapy"[Mesh] #39 "Fuming Therapy" #40 Fumigate-wash #41 "Fumigate Wash" #42 "Steaming Washing Therapy" #43 "Fuming-washing" #44 "Fuming Washing" #45 #38 OR #39 OR #40 OR #41 OR #42 OR #43 OR #44 #46 #18 OR #22 OR #28 OR #33 OR #37 OR #45 #47 #10 AND #46
1.3 文獻篩選、資料提取與方法學質量評價
由2位研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對,如遇分歧,則通過雙方討論達成一致或交由第三方判定。資料提取內容包括:① 納入研究的基本信息包括研究題目、第一作者和發表年份等;② 研究對象的基線特征包括各組的平均年齡、性別比例、病例來源、病程、KOA病情分級等,③ 干預措施的具體細節、隨訪時間等;④ 研究設計等方法學質量評價的關鍵要素。按照改良Jadad量表 [18],分別從隨機序列產生、分配隱藏、盲法、退出或失訪等4個方面對納入研究的方法學質量進行評價(滿分7分,1~3分為低質量,4~7分為高質量)。
1.4 統計分析
采用Stata 12.0和WinBUGS 1.4.3軟件進行統計分析 [19, 20]。計數資料采用比值比(OR)為效應指標,各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析(檢驗水準為α=0.1),同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性,則采用固定效應模型進行Meta分析;若各研究結果間存在統計學異質性,則進一步分析異質性來源,在排除明顯臨床異質性的影響后,采用隨機效應模型進行Meta分析 [21],檢驗水準為α=0.05 [22]。同時,繪制各治療措施比較的證據網絡圖,若三臂及三臂以上試驗拆分成所有可能組合的兩臂 [23]。計算所有配對比較的平均效應量和對整個網絡的貢獻度。制作比較-校正漏斗圖,評價納入研究是否存在小樣本效應 [24]。以不一致因子(inconsistency factors,IF)及其95%CI評價各閉環的一致性,95%CI包含0視為一致性較好,否則認為該閉環存在明顯不一致性 [25]。運用貝葉斯馬爾科夫鏈-蒙特卡羅(Markov Chain Monte Carlo,MCMC)隨機效應模型,采用3條鏈進行模擬 [26],迭代次數設置為100 000次,前20 000次用于退火,以消除初始值的影響,后80 000次用于抽樣 [27]。繪制迭代歷史圖評價模型收斂度 [28, 29],繪制累積排序概率圖,以累積排序概率圖下面積(SUCRA)預測各治療措施療效排序 [30]。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻2 633篇,經逐層篩選后,最終納入56個研究 [31-86],均為中文文獻。文獻篩選流程及結果見圖 1。

2.2 納入研究的基本特征
本研究納入56個RCT,共計7 256例KOA患者,平均年齡均大于50歲,樣本量介于42~452例之間。所研究組間年齡、性別、病程、病情差異無統計學意義或相當。研究涉及干預措施有NSAIDs、中藥內治、外治、針灸、推拿、熱灸、熏洗及不同中醫療法之間組合的綜合療法,共19種。為更簡潔表述研究情況及結果,我們將19種治療措施分別給予編碼,見表 1。19種治療措施中,兩臂試驗53個,三臂試驗3個。所有研究報道了治療措施的有效性,且均為短期療效,16個研究報告了治療期間發生并發癥人數,最短觀察時間為15天,最長為3個月。納入研究的基本特征見表 2。


2.3 納入研究的方法學質量評價
所納入56篇文獻,均提及“隨機”,僅6個研究 [41, 51, 61, 75, 79, 84]提及通過“隨機數字表”或“計算機隨機數字”法產生隨機序列,均未提及分配隱藏及盲法,所有研究均無失訪或撤出病例。按改良Jadad研究方法學質量評價量表,得分為1分的研究有4項 [54, 63, 76, 80](占7.1%),得分為2分46項(占82.1%),得分為4分6項 [41, 51, 61, 75, 79, 84](占10.7%)。納入研究的方法學質量評分見表 2。
2.4 Meta分析結果
2.4.1 有效率
共納入36個研究 [31-65, 66],合計KOA患者4 122例,中醫療法組2 108例,NDAIDs治療組2 014例。固定效應模型Meta分析結果顯示:總體中醫療法與NSAIDs對KOA治療有效率差異有統計學意義[OR=4.29,95%CI(3.49,5.27),P<0.01]。提示總體中醫療法治療效果優于NSAIDs。
2.4.2 不良反應
共納入13個研究 [32, 39, 40, 43, 46, 47-49, 55, 56, 61-63],合計KOA患者1 581例,中醫療法組813例,NDAIDs治療組768例。固定效應模型Meta分析結果顯示:總體中醫療法與NSAIDs治療KOA不良反應率差異有統計學意義[OR=0.25,95%CI(0.16,0.39),P<0.01],提示總體中醫療法不良反應發生概率較小,安全性優于NSAIDs。
2.5 網狀Meta分析結果
原始研究中,大多數研究未提及治療期間不良反應例數(表 2),因此本研究未行各干預措施間安全性比較,僅對中醫療法與NSAIDs治療KOA有效性行網狀Meta分析。
2.5.1 證據網絡
納入56個研究共形成62個雙臂試驗,圖 2顯示19種治療措施治療有效性證據網絡圖。點間有連線表明兩種干預措施之間有直接比較的證據,無連線表明原始研究無直接比較,可采用網狀分析進行間接比較。線的粗細表示兩治療措施研究數目多少,圓點大小表示該干預措施的合計樣本量大小。

2.5.2 一致性檢測、研究貢獻度
19種治療措施共形成18個三角形閉環。一致性檢測結果顯示不一致因子IF介于0.00~1.99,95%CI均包含0,提示各閉環一致性良好。各直接比較在網絡的貢獻度界于0.1~5.4,提示貢獻度較一致,即各直接比較的平均效應量和對整個網狀Meta分析結果影響程度差異較小(圖 3)。

2.5.3 小樣本效應檢測
對納入的56個研究涉及的19種干預措施制作比較-校正漏斗圖見圖 4,結果顯示漏斗圖存在不對稱,回歸線向右下傾斜,提示研究可能存在小樣本效應。

2.5.4 MCMC鏈收斂度
繪制迭代歷史圖評價MCMC三條鏈收斂度,結果顯示三條鏈明顯融合,提示MCMC鏈收斂度滿意,迭代及退火次數足夠(圖 5)。

2.5.5 各治療措施療效比較結果
基于貝葉斯理論,采用馬爾科夫鏈 - 蒙特卡羅 (Markov Chain Monte Carlo,MCMC)隨機效應模型進行Meta分析。共產生171個兩兩比較,其中76個比較具有統計學意義。以NSAIDs為公共參照結果顯示:① 除E(熱灸)措施治療劣于NSAIDs,B、M、O與NSAIDs比較差異無統計學意義外,其他各中醫療法療效均優于NSAIDs;② 中醫療法組合的綜合治療措施優于單一治療措施;③ 排名前6位的治療措施分別為T、R、N、L、S、J。19種治療措施治療優良率比較結果見表 3,療效排序見圖 6。


3 討論
本研究共納入56個RCT,合計7 256例KOA患者,涉及干預措施19種。總體中醫療法治療有效率高于NSAIDs(OR=4.29,P<0.01),不良反應發生率低于NSAIDs(OR=0.25,P<0.01)。運用基于貝葉斯理論的MCMC法隨機效應模型進行網狀Meta分析,比較不同中醫療法及NSAIDs治療KOA的有效性,結果顯示干預措施排名前6位依次為T、R、N、L、S、J,中醫單一療法排序為C、D、G、F、B、E,NSAIDs最可能的排序位于第18,而E最可能排序位于第19。比較-校正漏斗圖顯示存在小樣本效應,即小樣本與大樣本研究結論之間存在較大差異,但一致性檢測結果表明本研究一致性較好,所有治療措施與NSAIDs及各中醫療法間直接比較的異質性I2均小于25%,說明小樣本效應對本研究結論影響很小。
KOA在中醫學中歸于“痹證”,按中醫辯證的觀點,可分為風濕寒證、風濕熱證及虛實夾雜等證型,中醫根據不同的證型辯證施治 [9]。常用的治療方法主要有中藥內治(內服)、外治、針刺、灸法、推拿、熏洗以及它們之間不同組合的綜合治療 [11]。雖有多項研究表明中醫療法對KOA有顯著的治療效果,并且有多項研究表明中醫療法優于NSAIDs,但其結論不一致、不全面、不系統,尤其是當前的研究缺乏不同中醫療法之間的直接比較,缺乏中醫療法與NSAIDs的系統比較 [12],使臨床醫生特別是西醫師不能明確地判斷不同中醫療法的治療價值,不能與西醫指南的指導意見相結合提出治療方案,不利于中醫療法的推廣應用及最佳治療方案的選擇。因此,我們首次采用網狀Meta分析的方法,比較各中醫療法療效及它們與NSAIDs的療效差異,為中醫療法的臨床運用和療效判斷提供了可靠的循證醫學證據。
OARSI循證指南和ESCEO循證指南 [5, 6]均推薦在KOA治療過程中運用NSAIDs,但指南涉及的治療措施中,未納入中醫療法,因此不能反映中西醫治療方法的臨床治療價值,影響了指南的臨床指導作用。將各種中醫治療與NSAIDs進行系統比較,即能以NSAIDs為標準,評價不同中醫療法在KOA治療體系中的價值,也能使我們對中醫療法和不同的中醫組合療法的療效有一個系統全面的認識。
KOA為慢性退行性疾病,在非手術治療中,NSAIDs是一種公認的、有效的、被循證指南推薦的治療措施 [87]。然而,我們比較各中醫療法與NSAIDs療效時發現,除E(熱灸)劣于NSAIDs,B(內治)療效與NSAIDs比較無統計學意義外,其他單一療法均優于NSAIDs,當運用單一療法時,C(外治)、D(針灸)、G(熏洗)、F(推拿)應是可以推薦的治療方法。本研究療效總排名前6的治療方法均為中醫綜合療法(針灸+推拿、推拿+熏洗、外治+推拿、內治+針灸+推拿、推拿+熏洗+熱灸、內治+熏洗+熱灸),它們的療效明顯優于NSAIDs(NSAIDs與T、R、N、L、S和J比較的OR值分別為0.07、0.09、0.11、0.04、0.12和0.14,P均<0.05)。并且,在中醫療法之間的比較中也發現,排名前6的綜合療法均優于單一療法。因此,這些結果表明中醫療法在治療KOA中療效顯著,多數中醫單一治療手段,特別是排名前6 的綜合治療手段的療效明顯優于指南推薦NSAIDs。我們認為,在指南推薦的功能鍛煉、減輕體重等“基本措施”治療無效的情況下,可按中醫辯證施治的觀點,根據本研究結果選用最適宜的中醫治療方法。因此,本研究具有重要的臨床指導意義。
本研究的局限性:① 受原始研究限制,我們未能評價中醫療法治療KOA的遠期療效;② 從原始研究中所得數據有限,未能評價各中醫療法的安全性;③ 本研究中納入的文獻均為中文文獻,可能存在語言偏倚。④ 雖然本研究各比較措施間一致性較好,但存在小樣本效應,可能對本研究結論有一定影響;⑤ 文獻質量評價顯示大多數研究評分低于4分,方法學質量較差,受原始研究質量的影響,運用本研究結論也需謹慎。
綜上所述,本研究通過比較各中醫療法及NSAIDs治療KOA發現,中醫療法安全性較NSAIDs好,除熱灸外中醫療法短期療效均優于NSAIDs,療效排序前6的中醫療法(針灸+推拿、推拿+熏洗、外治+推拿、內治+針灸+推拿、推拿+熏洗+熱灸、內治+熏洗+熱灸)更明顯優于NSAIDs,在中醫療法中,綜合療法優于單一療法。中醫綜合療法在KOA臨床治療過程中值得推廣。基于現有研究的缺陷,中醫療法遠期療效有待于進一步研究。另外,本研究結論仍需大量設計合理、方法得當的RCT予以證實,并以此提高國際上對中醫療法的認識水平,豐富指南內容,更好地指導KOA的臨床治療。
骨性關節炎(osteoarthritis,OA)是一種以關節軟骨變薄、丟失,并伴隨新骨形成為特點的運動系統疾病,常累及膝、髖、腰椎等負重關節,其中以膝骨性關節炎(knee osteoarthritis,KOA)最為常見 [1]。KOA發病率隨年齡增長而升高,65歲以上老人KOA很常見,70歲以上老人80%患有KOA [2]。保守估計,我國KOA 患者至少在5 000 萬以上 [3]。KOA導致的關節僵直、疼痛,嚴重影響患者的生活質量,給家庭及社會帶來了很大的經濟負擔,對其有效治療和預防保健已成為有待解決的重大公共衛生問題 [4]。
臨床治療KOA的方法很多,但均不能阻斷KOA病情進展 [2]。2014年國際骨關節炎研究協會(OA Research Society International,OARSI)循證醫學指南 [5]和歐洲骨質疏松癥和骨關節炎臨床經濟學會(European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis,ESCEO)循證醫學指南 [6]均推薦分步、分級治療,在每一步驟中選用不同治療措施,根據治療效果調整治療方案。它們共同點為:① 對于每一位患者將健康宣教、自我管理、功能鍛煉、減輕體重等列為非藥物的基礎治療,貫穿OA治療始終。② 在藥物治療中,非甾體類抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drug,NSAIDs)為最重要的治療措施之一。雖然NSAIDs對緩解患者關節疼痛有一定的作用,但有研究表明其并發癥較多,長期使用有較高的消化道潰瘍、出血及肝腎損害等風險,僅能使30%的患者疼痛癥狀減輕,15%的患者關節功能改善 [7, 8]。
KOA在中醫學中歸于“痹證”,稱之為“骨痹”,病機責于生理上腎氣虧虛和病理上淤血痹阻。KOA早中期主要以實證為主,可分為風濕寒證和風濕熱證,晚期則為虛實夾雜證 [9, 10]。按照中醫辯證論治的觀點,根據患者不同證型采用不同的治療方法 [9]。常用的中醫療法主要有中藥內治(內服)、外治、針灸、熱灸、推拿、熏洗等,以及它們不同組合的綜合療法 [11]。雖然有多項研究表明中醫療法對KOA的療效顯著,優于NSAIDs,但其結論不一致,尤其是缺乏不同中醫療法之間的直接比較,不利于臨床推廣及最佳治療方案的選擇 [12]。因此,我們首次采用網狀Meta分析的方法,比較各中醫療法及NSAIDs對KOA的療效,并根據療效進行治療措施排序,以期為臨床實踐提供全面可靠的循證醫學證據。
1 資料與方法
本研究遵照《英國國家衛生與臨床優化研究所(The National Institute for Health and Care Excellence,NICE)網狀Meta分析報告規范》進行報告 [13]。
1.1 納入和排除標準
1.1.1 研究類型
已公開發表的關于中醫療法與NSAIDs比較或不同中醫療法之間比較治療KOA的臨床隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)。
1.1.2 研究對象
1.1.3 干預措施
研究包含中醫治療組和NSAIDs治療組,或包含兩種及兩種以上中醫治療組。因“小針刀”療法與傳統中醫療法治療機理差別較大,故本研究中未納入此治療方法。
1.1.4 結局指標
有效率和不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
① 文摘、會議論文;② 重復發表的文獻;③ 無明確診斷標準和療效評價標準的研究;④ 不能得出各組治療措施具體有效及無效人數的研究;⑤ NSAIDs聯合其他治療措施的研究;⑥ 數據資料報告有誤而與作者聯系無果的研究;⑦ 非中、英文文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library (2015年5期)、EMbase、CNKI、CBM、VIP和WanFang Data數據庫,搜集有關中醫療法治療KOA的RCT,檢索時間均為建庫至2015年6月14日。此外,追溯納入研究的參考文獻,以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式進行,中文檢索詞包括骨性關節炎、膝、中醫療法、中藥外敷、推拿、針灸療法、灸法煙熏等;英文檢索詞包括osteoarthritis、knee、Chinese traditional、medicine等。以PubMed為例,其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 "Osteoarthritis,Knee"[Mesh] #2 "Osteoarthritis,Knee" #3 "Osteoarthritides,Knee" #4 "Knee Osteoarthritis" #5 "Knee Osteoarthritides" #6 "Osteoarthritis Of Knee" #7 "Osteoarthritis Of Knees" #8 "Knee OA " #9 KOA #10 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 #11 "Medicine,Chinese Traditional"[Mesh] #12 "Medicine,Chinese Traditional" #13 "Chinese Medicine,Traditional" #14 "Traditional Medicine,Chinese" #15 "Chinese Traditional Medicine" #16 "Traditional Chinese medicine" #17 TCM #18 #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 OR #16 OR #17 #19 "External Applications"[Mesh] #20 "External Applications" #21 TCD #22 #19 OR #20 OR #21 #23 Tuina[Mesh] #24 Tuina #25 Tui-na #26 Massage #27 Manipulation #28 #23 OR #24 OR #25 OR #26 OR #27 #29 "Acupuncture-moxibustion" [Mesh] #30 "Acupuncture-moxibustion" #31 "acupuncture therapy" #32 "acupuncture and moxibustion therapy" #33 #29 OR #30 OR #31 OR #32 #34 Moxibustion[Mesh] #35 Moxibustion #36 "Moxibustion Therapy" #37 #34 OR #35 OR #36 #38 "Fuming Therapy"[Mesh] #39 "Fuming Therapy" #40 Fumigate-wash #41 "Fumigate Wash" #42 "Steaming Washing Therapy" #43 "Fuming-washing" #44 "Fuming Washing" #45 #38 OR #39 OR #40 OR #41 OR #42 OR #43 OR #44 #46 #18 OR #22 OR #28 OR #33 OR #37 OR #45 #47 #10 AND #46
1.3 文獻篩選、資料提取與方法學質量評價
由2位研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對,如遇分歧,則通過雙方討論達成一致或交由第三方判定。資料提取內容包括:① 納入研究的基本信息包括研究題目、第一作者和發表年份等;② 研究對象的基線特征包括各組的平均年齡、性別比例、病例來源、病程、KOA病情分級等,③ 干預措施的具體細節、隨訪時間等;④ 研究設計等方法學質量評價的關鍵要素。按照改良Jadad量表 [18],分別從隨機序列產生、分配隱藏、盲法、退出或失訪等4個方面對納入研究的方法學質量進行評價(滿分7分,1~3分為低質量,4~7分為高質量)。
1.4 統計分析
采用Stata 12.0和WinBUGS 1.4.3軟件進行統計分析 [19, 20]。計數資料采用比值比(OR)為效應指標,各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析(檢驗水準為α=0.1),同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性,則采用固定效應模型進行Meta分析;若各研究結果間存在統計學異質性,則進一步分析異質性來源,在排除明顯臨床異質性的影響后,采用隨機效應模型進行Meta分析 [21],檢驗水準為α=0.05 [22]。同時,繪制各治療措施比較的證據網絡圖,若三臂及三臂以上試驗拆分成所有可能組合的兩臂 [23]。計算所有配對比較的平均效應量和對整個網絡的貢獻度。制作比較-校正漏斗圖,評價納入研究是否存在小樣本效應 [24]。以不一致因子(inconsistency factors,IF)及其95%CI評價各閉環的一致性,95%CI包含0視為一致性較好,否則認為該閉環存在明顯不一致性 [25]。運用貝葉斯馬爾科夫鏈-蒙特卡羅(Markov Chain Monte Carlo,MCMC)隨機效應模型,采用3條鏈進行模擬 [26],迭代次數設置為100 000次,前20 000次用于退火,以消除初始值的影響,后80 000次用于抽樣 [27]。繪制迭代歷史圖評價模型收斂度 [28, 29],繪制累積排序概率圖,以累積排序概率圖下面積(SUCRA)預測各治療措施療效排序 [30]。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻2 633篇,經逐層篩選后,最終納入56個研究 [31-86],均為中文文獻。文獻篩選流程及結果見圖 1。

2.2 納入研究的基本特征
本研究納入56個RCT,共計7 256例KOA患者,平均年齡均大于50歲,樣本量介于42~452例之間。所研究組間年齡、性別、病程、病情差異無統計學意義或相當。研究涉及干預措施有NSAIDs、中藥內治、外治、針灸、推拿、熱灸、熏洗及不同中醫療法之間組合的綜合療法,共19種。為更簡潔表述研究情況及結果,我們將19種治療措施分別給予編碼,見表 1。19種治療措施中,兩臂試驗53個,三臂試驗3個。所有研究報道了治療措施的有效性,且均為短期療效,16個研究報告了治療期間發生并發癥人數,最短觀察時間為15天,最長為3個月。納入研究的基本特征見表 2。


2.3 納入研究的方法學質量評價
所納入56篇文獻,均提及“隨機”,僅6個研究 [41, 51, 61, 75, 79, 84]提及通過“隨機數字表”或“計算機隨機數字”法產生隨機序列,均未提及分配隱藏及盲法,所有研究均無失訪或撤出病例。按改良Jadad研究方法學質量評價量表,得分為1分的研究有4項 [54, 63, 76, 80](占7.1%),得分為2分46項(占82.1%),得分為4分6項 [41, 51, 61, 75, 79, 84](占10.7%)。納入研究的方法學質量評分見表 2。
2.4 Meta分析結果
2.4.1 有效率
共納入36個研究 [31-65, 66],合計KOA患者4 122例,中醫療法組2 108例,NDAIDs治療組2 014例。固定效應模型Meta分析結果顯示:總體中醫療法與NSAIDs對KOA治療有效率差異有統計學意義[OR=4.29,95%CI(3.49,5.27),P<0.01]。提示總體中醫療法治療效果優于NSAIDs。
2.4.2 不良反應
共納入13個研究 [32, 39, 40, 43, 46, 47-49, 55, 56, 61-63],合計KOA患者1 581例,中醫療法組813例,NDAIDs治療組768例。固定效應模型Meta分析結果顯示:總體中醫療法與NSAIDs治療KOA不良反應率差異有統計學意義[OR=0.25,95%CI(0.16,0.39),P<0.01],提示總體中醫療法不良反應發生概率較小,安全性優于NSAIDs。
2.5 網狀Meta分析結果
原始研究中,大多數研究未提及治療期間不良反應例數(表 2),因此本研究未行各干預措施間安全性比較,僅對中醫療法與NSAIDs治療KOA有效性行網狀Meta分析。
2.5.1 證據網絡
納入56個研究共形成62個雙臂試驗,圖 2顯示19種治療措施治療有效性證據網絡圖。點間有連線表明兩種干預措施之間有直接比較的證據,無連線表明原始研究無直接比較,可采用網狀分析進行間接比較。線的粗細表示兩治療措施研究數目多少,圓點大小表示該干預措施的合計樣本量大小。

2.5.2 一致性檢測、研究貢獻度
19種治療措施共形成18個三角形閉環。一致性檢測結果顯示不一致因子IF介于0.00~1.99,95%CI均包含0,提示各閉環一致性良好。各直接比較在網絡的貢獻度界于0.1~5.4,提示貢獻度較一致,即各直接比較的平均效應量和對整個網狀Meta分析結果影響程度差異較小(圖 3)。

2.5.3 小樣本效應檢測
對納入的56個研究涉及的19種干預措施制作比較-校正漏斗圖見圖 4,結果顯示漏斗圖存在不對稱,回歸線向右下傾斜,提示研究可能存在小樣本效應。

2.5.4 MCMC鏈收斂度
繪制迭代歷史圖評價MCMC三條鏈收斂度,結果顯示三條鏈明顯融合,提示MCMC鏈收斂度滿意,迭代及退火次數足夠(圖 5)。

2.5.5 各治療措施療效比較結果
基于貝葉斯理論,采用馬爾科夫鏈 - 蒙特卡羅 (Markov Chain Monte Carlo,MCMC)隨機效應模型進行Meta分析。共產生171個兩兩比較,其中76個比較具有統計學意義。以NSAIDs為公共參照結果顯示:① 除E(熱灸)措施治療劣于NSAIDs,B、M、O與NSAIDs比較差異無統計學意義外,其他各中醫療法療效均優于NSAIDs;② 中醫療法組合的綜合治療措施優于單一治療措施;③ 排名前6位的治療措施分別為T、R、N、L、S、J。19種治療措施治療優良率比較結果見表 3,療效排序見圖 6。


3 討論
本研究共納入56個RCT,合計7 256例KOA患者,涉及干預措施19種。總體中醫療法治療有效率高于NSAIDs(OR=4.29,P<0.01),不良反應發生率低于NSAIDs(OR=0.25,P<0.01)。運用基于貝葉斯理論的MCMC法隨機效應模型進行網狀Meta分析,比較不同中醫療法及NSAIDs治療KOA的有效性,結果顯示干預措施排名前6位依次為T、R、N、L、S、J,中醫單一療法排序為C、D、G、F、B、E,NSAIDs最可能的排序位于第18,而E最可能排序位于第19。比較-校正漏斗圖顯示存在小樣本效應,即小樣本與大樣本研究結論之間存在較大差異,但一致性檢測結果表明本研究一致性較好,所有治療措施與NSAIDs及各中醫療法間直接比較的異質性I2均小于25%,說明小樣本效應對本研究結論影響很小。
KOA在中醫學中歸于“痹證”,按中醫辯證的觀點,可分為風濕寒證、風濕熱證及虛實夾雜等證型,中醫根據不同的證型辯證施治 [9]。常用的治療方法主要有中藥內治(內服)、外治、針刺、灸法、推拿、熏洗以及它們之間不同組合的綜合治療 [11]。雖有多項研究表明中醫療法對KOA有顯著的治療效果,并且有多項研究表明中醫療法優于NSAIDs,但其結論不一致、不全面、不系統,尤其是當前的研究缺乏不同中醫療法之間的直接比較,缺乏中醫療法與NSAIDs的系統比較 [12],使臨床醫生特別是西醫師不能明確地判斷不同中醫療法的治療價值,不能與西醫指南的指導意見相結合提出治療方案,不利于中醫療法的推廣應用及最佳治療方案的選擇。因此,我們首次采用網狀Meta分析的方法,比較各中醫療法療效及它們與NSAIDs的療效差異,為中醫療法的臨床運用和療效判斷提供了可靠的循證醫學證據。
OARSI循證指南和ESCEO循證指南 [5, 6]均推薦在KOA治療過程中運用NSAIDs,但指南涉及的治療措施中,未納入中醫療法,因此不能反映中西醫治療方法的臨床治療價值,影響了指南的臨床指導作用。將各種中醫治療與NSAIDs進行系統比較,即能以NSAIDs為標準,評價不同中醫療法在KOA治療體系中的價值,也能使我們對中醫療法和不同的中醫組合療法的療效有一個系統全面的認識。
KOA為慢性退行性疾病,在非手術治療中,NSAIDs是一種公認的、有效的、被循證指南推薦的治療措施 [87]。然而,我們比較各中醫療法與NSAIDs療效時發現,除E(熱灸)劣于NSAIDs,B(內治)療效與NSAIDs比較無統計學意義外,其他單一療法均優于NSAIDs,當運用單一療法時,C(外治)、D(針灸)、G(熏洗)、F(推拿)應是可以推薦的治療方法。本研究療效總排名前6的治療方法均為中醫綜合療法(針灸+推拿、推拿+熏洗、外治+推拿、內治+針灸+推拿、推拿+熏洗+熱灸、內治+熏洗+熱灸),它們的療效明顯優于NSAIDs(NSAIDs與T、R、N、L、S和J比較的OR值分別為0.07、0.09、0.11、0.04、0.12和0.14,P均<0.05)。并且,在中醫療法之間的比較中也發現,排名前6的綜合療法均優于單一療法。因此,這些結果表明中醫療法在治療KOA中療效顯著,多數中醫單一治療手段,特別是排名前6 的綜合治療手段的療效明顯優于指南推薦NSAIDs。我們認為,在指南推薦的功能鍛煉、減輕體重等“基本措施”治療無效的情況下,可按中醫辯證施治的觀點,根據本研究結果選用最適宜的中醫治療方法。因此,本研究具有重要的臨床指導意義。
本研究的局限性:① 受原始研究限制,我們未能評價中醫療法治療KOA的遠期療效;② 從原始研究中所得數據有限,未能評價各中醫療法的安全性;③ 本研究中納入的文獻均為中文文獻,可能存在語言偏倚。④ 雖然本研究各比較措施間一致性較好,但存在小樣本效應,可能對本研究結論有一定影響;⑤ 文獻質量評價顯示大多數研究評分低于4分,方法學質量較差,受原始研究質量的影響,運用本研究結論也需謹慎。
綜上所述,本研究通過比較各中醫療法及NSAIDs治療KOA發現,中醫療法安全性較NSAIDs好,除熱灸外中醫療法短期療效均優于NSAIDs,療效排序前6的中醫療法(針灸+推拿、推拿+熏洗、外治+推拿、內治+針灸+推拿、推拿+熏洗+熱灸、內治+熏洗+熱灸)更明顯優于NSAIDs,在中醫療法中,綜合療法優于單一療法。中醫綜合療法在KOA臨床治療過程中值得推廣。基于現有研究的缺陷,中醫療法遠期療效有待于進一步研究。另外,本研究結論仍需大量設計合理、方法得當的RCT予以證實,并以此提高國際上對中醫療法的認識水平,豐富指南內容,更好地指導KOA的臨床治療。