引用本文： 張辰, 徐原寧, 廖延標, 黃寶濤, 柴樺, 黃方洋, 劉微, 黃楷森, 黃德嘉. 藥物洗脫球囊治療冠狀動脈支架內再狹窄療效的Meta分析和試驗序貫分析. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(5): 523-531. doi: 10.7507/1672-2531.20160082 復制
隨著經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的廣泛開展，支架內再狹窄（in-stent restenosis，ISR）成為影響PCI術后患者預后的主要問題之一。有研究顯示，裸金屬支架（bare-mental stent，BMS）置入術后ISR（BMS-ISR）和藥物洗脫支架（drug-eluting stents，DES）置入術后ISR（DES-ISR）的發生率分別高達20%～30%和5%～10% [1-3]。藥物洗脫球囊（drug-eluting balloon，DEB）是在傳統球囊擴張術等基礎上發展起來的新型藥物釋放和介入治療技術，可通過加壓快速釋放抗增殖藥物并轉移至局部冠狀動脈血管壁達到抑制血管內膜增生的作用，提高藥物吸收均一性的同時，沒有聚合物基質和金屬異物殘留 [4, 5]。2014年歐洲心臟病學會/歐洲心胸外科學會（ESC/EACTS）指南推薦DEB用于治療BMS-ISR和DES-ISR（證據等級IA級） [6]，但該指南證據來源于為數不多的小樣本量、中短期隨訪的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。本研究通過Meta分析方法 [7]比較DEB與普通球囊血管成形術（plain old balloon angioplasty，POBA）、DEB與DES在治療冠狀動脈ISR中的療效，并首次通過試驗序貫分析（trial sequential analysis，TSA）的方法 [8]，估算Meta分析得到可靠結果時所需的樣本量，客觀探討DEB在冠狀動脈ISR中的應用價值。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
根據Cochrane系統評價員手冊 [9]，制定研究的納入與排除標準。
納入標準：① 研究對象：原始研究明確指出試驗對象符合冠狀動脈ISR的診斷標準，包括BMS-ISR和DES-ISR；② 干預措施：試驗組采用DEB予以治療；③ 對照措施：對照組采用POBA或DES予以治療；④ 結局指標：包括隨訪間期在6～12月內的死亡和靶病變血運重建（target lesion revascularization，TLR）的發生率，有多個隨訪時間點的結局事件發生情況報道時，采用隨訪間期最長的結局事件發生情況進行分析；⑤ 研究類型：RCT。
排除標準：① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻或同一研究相同結局事件的早期報道；③ 會議摘要、信件；④ 資料、數據不全或無法提取的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2016年4期）、CNKI、CBM、VIP和WanFang Data 數據庫，搜集有關DEB治療冠狀動脈ISR的RCT，檢索時限均從建庫至2016年4月。此外，手檢納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。中文檢索詞包括藥物洗脫球囊、藥物涂層球囊、西羅莫司、雷帕霉素、紫杉醇、依維莫司等，英文檢索詞包括drug、eluting、coated、balloon等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed 檢索策略
#1 drug #2 sirolimus #3 paclitaxel #4 everolimus #5 zotarolimus #6 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 #7 eluting #8 coated #9 #7 OR #8 #10 balloon #11 #6 AND #9 AND #10
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究員獨立完成文獻篩選，包括瀏覽文獻題目及摘要進行初篩、全文閱讀及評價以及確定納入研究，并交叉核對文獻納入和排除情況，如存在爭議，則通過相互討論或交由第三方協助判斷。
由2名研究員根據事先設計的資料提取表，獨立進行資料提取并交叉核對，如存在爭議，通過互相討論或交由第三方協助判斷。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、發表年份、第一作者、隨訪間期等；② 研究對象的基線特征，包括年齡、性別、既往病史等；③ 干預措施，包括DEB和DES的具體型號、雙聯抗血小板治療（DAPT）療程等；④ 所關注的結局指標和結果測量數據；⑤ 偏倚風險評價的關鍵要素。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究員根據Cochrane系統評價員手冊 [9]推薦的針對RCT的偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對，如存在爭議，通過互相討論或交由第三方協助判斷。
1.5 統計分析
應用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。在比較DEB vs. POBA、DEB vs. DES治療冠狀動脈ISR患者的結局指標時，采用比值比（OR）及其95%置信區間（CI）為效應指標評估其死亡和TLR的發生率。對納入研究的異質性采用χ2檢驗進行分析，檢驗水準設為α=0.1，同時結合I2定量估計異質性的大小。若P≥ 0.1，提示各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行 Meta分析；若P＜0.1，提示各研究結果間存在統計學異質性，采用隨機效應模型進行 Meta 分析，并根據可能導致異質性的因素進行亞組分析。通過逐一剔除單個研究結果觀察效應指標的變化進行敏感性分析。應用丹麥哥本哈根臨床試驗中心開發的TSA v0.9軟件進行試驗序貫分析。由于本研究在DEB vs. POBA和DEB vs. DES比較中，分別僅納入5個和6個研究，納入研究數＜10個，不宜采用繪制漏斗圖評估潛在的文獻發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初篩共獲得文獻6 866篇，經逐層篩選，最終納入Meta分析的文獻共10篇 [10-19]，文獻篩選流程及結果見圖 1。其中，比較DEB vs. POBA治療冠狀動脈ISR患者預后的RCT共5個 [10-14]，共納入患者747例；比較DEB vs. DES的RCT共6個 [13, 15-19]，共納入患者1 162例。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險結果
納入研究的基本特征見表 1，偏倚風險評價結果見表 2。各研究的臨床隨訪間期從1個月到5年，選取6～12個月的隨訪結果進行分析。納入各研究的人群基本特征如年齡、性別、基礎疾病等，詳見表 3。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
表3
納入研究的研究對象的基本特征
2.3 Meta分析結果
2.3.1 DEB vs. POBA
2.3.1.1 死亡率
共納入5個RCT [10-14]，其中僅1個RCT [12]報道的是心源性死亡的發生情況，其余4個RCT [10, 11, 13, 14]均報道全因死亡的發生情況。固定效應模型Meta分析結果顯示，DEB組的死亡率明顯低于POBA組，且差異有統計學意義[OR=0.36，95%CI（0.14，0.93），P=0.04]（圖 2A）。
圖2
DEB與POBA治療冠狀動脈ISR的療效比較的Meta分析
（A）DEB與POBA治療冠狀動脈ISR的死亡率比較；（B）DEB與POBA治療冠狀動脈ISR的TLR率比較。
2.3.1.2 TLR
共納入5個RCT [10-14]，其中2個RCT [11, 14] DAPT療程＜6個月，其余3個RCT [10, 12, 13] DAPT療程均≥ 6個月；3個RCT [10, 12, 13]的研究對象為DES-ISR患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示，DEB組TLR率明顯低于POBA組，且差異有統計學意義[OR=0.16，95%CI（0.07，0.38），P＜0.01]（圖 2B）。
圖3
DEB與DES治療冠狀動脈ISR的療效比較的Meta分析。
（A）DEB與DES治療冠狀動脈ISR的死亡率比較；（B）DEB與DES治療冠狀動脈ISR的TLR率比較。
根據DAPT療程長短進行亞組分析（表 4），固定效應模型Meta分析結果顯示，無論是DAPT≥ 6亞組，還是DAPT＜6個月亞組，DEB組的TLR率均明顯低于POBA組，且差異有統計學意義[OR=0.33，95%CI（0.21，0.51），P＜0.01；OR=0.07，95%CI（0.03，0.16），P＜0.01]。
表4
亞組分析結果
2.3.2 DEB vs. DES
2.3.2.1 死亡率
共納入6個RCT [13, 15-19]，固定效應模型Meta分析結果顯示，DEB組與DES組死亡率差異無統計學意義[OR=0.84，95%CI（0.41，1.72），P=0.63]（圖 3A）。
2.3.2.2 TLR
共納入6個RCT [13-19]，其中3個RCT [17-19]對照組中使用的是依維莫司洗脫支架（EES），另3個RCT [13, 15, 16]對照組中使用的是紫杉醇洗脫支架（PES）；2個RCT [13, 16]DAPT療程≥ 6個月，另4個RCT [15, 17-19] DAPT療程＜6個月。隨機效應模型Meta分析結果顯示，DEB組與DES組的TLR率差異無統計學意義[OR=1.55，95%CI（0.76，3.16），P=0.22]（圖 3B）。
根據對照組DES不同類型（EES和PES）進行亞組分析（表 4）：在EES亞組中，固定效應模型Meta分析結果顯示，DEB組的TLR率明顯高于EES組[OR=3.37，95%CI（1.59，7.15），P＜0.01]；而在PES亞組中，隨機效應模型Meta分析結果顯示，DEB組與PES組的TLR率差異無統計學意義[OR=1.10，95%CI（0.48，2.51），P=0.82]。
進一步在PES亞組中，根據DAPT療程不同進行亞組分析（表 4），固定效應模型Meta分析結果顯示，DAPT≥ 6個月組中，DEB組與PES組的TLR率差異無統計學意義[OR=1.63，95%CI（0.99，2.68），P=0.05]；而DAPT＜6個月亞組僅納入1個研究 [15]，其結果顯示DEB組與PES組的TLR率差異無統計學意義[OR=0.35，95%CI（0.11，1.20），P=0.09]。
2.4 敏感性分析
逐一剔除單個研究進行Meta分析，結果顯示上述各合并效應量均未發生明顯改變。
2.5 試驗序貫分析
設置Ⅰ類錯誤概率為α=0.01，Ⅱ類錯誤概率為β=0.2，以樣本量為期望信息量（required information size，RIS），根據Meta分析結果設置相對危險度減少率和對照組事件發生率，對無統計學異質性的研究進行試驗序貫分析（TSA）。
2.5.1 DEB vs. POBA
兩組死亡率比較的TSA分析結果如圖 4A所示，累積Z值（Z-curve）在納入第5個研究 [14]后即穿過了傳統界值，但未穿過TSA界值，且樣本量未達到RIS（1254），不排除Meta分析結果為假陽性。兩組TLR率比較的TSA結果如圖 4B所示，累積Z值在納入第2個研究 [11]后即穿過了傳統界值和TSA界值，雖在納入第2個研究時未達到RIS但不需更多試驗證明，提前得到肯定結論，之后納入的研究均跨過傳統界值和TSA界值且達到RIS，進一步肯定了結論。
圖4
DEB與POBA治療冠狀動脈ISR的療效比較的試驗序貫分析
（A）DEB與POBA治療冠狀動脈ISR的死亡率比較；（B）DEB與POBA治療冠狀動脈ISR的TLR率比較。
2.5.2 DEB vs. DES
兩組死亡率和TLR率比較的TSA分析結果如圖 5A、5B所示，累積的Z值既未穿過傳統界值也未穿過TSA界值，且樣本量未達到RIS，提示有待更多研究予以證實。亞組DEB vs. EES的TLR率比較結果如圖 5C所示，累積Z值穿過了傳統界值和TSA界值，提示雖未達到RIS（688），但不需更多試驗證明，提前得到肯定結論。
圖5
DEB與DES治療冠狀動脈ISR的療效比較的試驗序貫分析。
（A） DEB與DES治療冠狀動脈ISR的死亡率比較；（B） DEB與DES治療冠狀動脈ISR的TLR率比較；（C） DEB與EES治療冠狀動脈ISR的TLR比較。
3 討論
既往研究提示DEB在冠狀動脈ISR治療中具有獨特優勢 [10-12]，主要包括：可迅速產生且持續14天以上的抗血管內膜增生效應，藥物與血管壁接觸面積廣且吸收均一，沒有聚合物基質和金屬異物殘留，減少內膜炎癥反應，不干擾內皮保護層的生長，縮短內皮愈合時間，減少血栓發生風險，縮短抗血小板治療的時間，對反復狹窄的患者提供后續治療的可能；而且在對分叉病變、小血管病變、扭曲病變等的治療中也具有一定的優越性 [13-16]。但仍存在影響DEB療效的負面因素，主要包括：不可克服血管壁彈性回縮，不可修復或者預防內膜撕裂，僅可用于單次充盈，多支病變或者長病變需多根球囊等 [17]。
本研究Meta分析結果發現，在降低冠狀動脈ISR患者TLR率方面，EES優于DEB，而DEB優于POBA，這與既往兩篇納入9個RCT的網狀Meta分析結果一致 [18, 19]，而本研究TSA結果則進一步肯定了Meta分析結果，提示不需要更多研究予以證實。類似的結果還見于Tada等 [20]的研究，其6～8個月的隨訪結果發現使用POBA聯合DEB治療的患者TLR率較只使用POBA治療的患者明顯減少（12.7% vs. 37.0%，P=0.019）。但Almalla等 [21]的觀察性研究結果則顯示，基線匹配的DES-ISR患者中，接受EES治療的患者TLR的1年發生率明顯高于接受DEB治療的患者（22.5% vs. 4.3%，P=0.029）。產生不同結果的原因有可能與接受EES治療的患者使用DAPT的時間不同有關，在本研究納入的3個RCT [17-19]中，EES治療組患者使用DAPT的時間為12個月，而在Almalla等 [21]的研究中，EES治療組使用DAPT的時間僅6個月，DAPT治療時間的縮短可能會導致TLR的增多。此外，本研究亞組分析結果也提示不同研究中接受DEB治療的患者使用DAPT的時間不同是產生異質性的重要原因之一，且在納入研究中，接受DEB治療和接受DES治療的患者DAPT時間也有所差異，ISR治療方式（POBA、DEB、DES）和DAPT使用時間的不同均可能影響臨床事件的發生。除DAPT使用時間外，DES類型（PES或EES）、ISR類別（BMS-ISR或DES-ISR）也是導致研究間異質性的原因之一。Spanish DIOR注冊研究結果中，相較于BMS-ISR患者，DES-ISR患者有更高的1年TLR率（14.8% vs. 9.2%） [22]；且PEPPER研究和SeQuent Please全球注冊研究也得到類似的結果 [23, 24]。在降低冠狀動脈ISR患者死亡率方面，本研究Meta分析結果發現，DEB優于POBA，DEB與DES無明顯差異。現有對冠狀動脈ISR的其他非RCT納入樣本量也較少，隨訪時間短，事件發生率均較低 [25, 26]。本研究TSA結果也提示Meta分析結果尚需更多研究予以證實。
本研究的局限性：① 僅納入了中英文文獻，且由于各研究納入人群ISR類型、具體干預措施（DES類型、DAPT時間）等存在差異，導致納入各研究之間存在一定的異質性；② 納入研究隨訪時間較短，樣本量較小，引入TSA僅能在一定程度上增加評價結果的可靠性；③ 由于納入研究數較少，無法評價發表偏倚。
綜上所述，當前證據顯示，在降低冠狀動脈ISR患者靶病變血管重建率方面，EES優于DEB，而DEB優于POBA；在降低冠狀動脈ISR患者死亡率方面，尚需更多試驗予以證明。
隨著經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的廣泛開展，支架內再狹窄（in-stent restenosis，ISR）成為影響PCI術后患者預后的主要問題之一。有研究顯示，裸金屬支架（bare-mental stent，BMS）置入術后ISR（BMS-ISR）和藥物洗脫支架（drug-eluting stents，DES）置入術后ISR（DES-ISR）的發生率分別高達20%～30%和5%～10% [1-3]。藥物洗脫球囊（drug-eluting balloon，DEB）是在傳統球囊擴張術等基礎上發展起來的新型藥物釋放和介入治療技術，可通過加壓快速釋放抗增殖藥物并轉移至局部冠狀動脈血管壁達到抑制血管內膜增生的作用，提高藥物吸收均一性的同時，沒有聚合物基質和金屬異物殘留 [4, 5]。2014年歐洲心臟病學會/歐洲心胸外科學會（ESC/EACTS）指南推薦DEB用于治療BMS-ISR和DES-ISR（證據等級IA級） [6]，但該指南證據來源于為數不多的小樣本量、中短期隨訪的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。本研究通過Meta分析方法 [7]比較DEB與普通球囊血管成形術（plain old balloon angioplasty，POBA）、DEB與DES在治療冠狀動脈ISR中的療效，并首次通過試驗序貫分析（trial sequential analysis，TSA）的方法 [8]，估算Meta分析得到可靠結果時所需的樣本量，客觀探討DEB在冠狀動脈ISR中的應用價值。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
根據Cochrane系統評價員手冊 [9]，制定研究的納入與排除標準。
納入標準：① 研究對象：原始研究明確指出試驗對象符合冠狀動脈ISR的診斷標準，包括BMS-ISR和DES-ISR；② 干預措施：試驗組采用DEB予以治療；③ 對照措施：對照組采用POBA或DES予以治療；④ 結局指標：包括隨訪間期在6～12月內的死亡和靶病變血運重建（target lesion revascularization，TLR）的發生率，有多個隨訪時間點的結局事件發生情況報道時，采用隨訪間期最長的結局事件發生情況進行分析；⑤ 研究類型：RCT。
排除標準：① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻或同一研究相同結局事件的早期報道；③ 會議摘要、信件；④ 資料、數據不全或無法提取的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2016年4期）、CNKI、CBM、VIP和WanFang Data 數據庫，搜集有關DEB治療冠狀動脈ISR的RCT，檢索時限均從建庫至2016年4月。此外，手檢納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。中文檢索詞包括藥物洗脫球囊、藥物涂層球囊、西羅莫司、雷帕霉素、紫杉醇、依維莫司等，英文檢索詞包括drug、eluting、coated、balloon等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed 檢索策略
#1 drug #2 sirolimus #3 paclitaxel #4 everolimus #5 zotarolimus #6 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 #7 eluting #8 coated #9 #7 OR #8 #10 balloon #11 #6 AND #9 AND #10
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究員獨立完成文獻篩選，包括瀏覽文獻題目及摘要進行初篩、全文閱讀及評價以及確定納入研究，并交叉核對文獻納入和排除情況，如存在爭議，則通過相互討論或交由第三方協助判斷。
由2名研究員根據事先設計的資料提取表，獨立進行資料提取并交叉核對，如存在爭議，通過互相討論或交由第三方協助判斷。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、發表年份、第一作者、隨訪間期等；② 研究對象的基線特征，包括年齡、性別、既往病史等；③ 干預措施，包括DEB和DES的具體型號、雙聯抗血小板治療（DAPT）療程等；④ 所關注的結局指標和結果測量數據；⑤ 偏倚風險評價的關鍵要素。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究員根據Cochrane系統評價員手冊 [9]推薦的針對RCT的偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對，如存在爭議，通過互相討論或交由第三方協助判斷。
1.5 統計分析
應用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。在比較DEB vs. POBA、DEB vs. DES治療冠狀動脈ISR患者的結局指標時，采用比值比（OR）及其95%置信區間（CI）為效應指標評估其死亡和TLR的發生率。對納入研究的異質性采用χ2檢驗進行分析，檢驗水準設為α=0.1，同時結合I2定量估計異質性的大小。若P≥ 0.1，提示各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行 Meta分析；若P＜0.1，提示各研究結果間存在統計學異質性，采用隨機效應模型進行 Meta 分析，并根據可能導致異質性的因素進行亞組分析。通過逐一剔除單個研究結果觀察效應指標的變化進行敏感性分析。應用丹麥哥本哈根臨床試驗中心開發的TSA v0.9軟件進行試驗序貫分析。由于本研究在DEB vs. POBA和DEB vs. DES比較中，分別僅納入5個和6個研究，納入研究數＜10個，不宜采用繪制漏斗圖評估潛在的文獻發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初篩共獲得文獻6 866篇，經逐層篩選，最終納入Meta分析的文獻共10篇 [10-19]，文獻篩選流程及結果見圖 1。其中，比較DEB vs. POBA治療冠狀動脈ISR患者預后的RCT共5個 [10-14]，共納入患者747例；比較DEB vs. DES的RCT共6個 [13, 15-19]，共納入患者1 162例。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險結果
納入研究的基本特征見表 1，偏倚風險評價結果見表 2。各研究的臨床隨訪間期從1個月到5年，選取6～12個月的隨訪結果進行分析。納入各研究的人群基本特征如年齡、性別、基礎疾病等，詳見表 3。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
表3
納入研究的研究對象的基本特征
2.3 Meta分析結果
2.3.1 DEB vs. POBA
2.3.1.1 死亡率
共納入5個RCT [10-14]，其中僅1個RCT [12]報道的是心源性死亡的發生情況，其余4個RCT [10, 11, 13, 14]均報道全因死亡的發生情況。固定效應模型Meta分析結果顯示，DEB組的死亡率明顯低于POBA組，且差異有統計學意義[OR=0.36，95%CI（0.14，0.93），P=0.04]（圖 2A）。
圖2
DEB與POBA治療冠狀動脈ISR的療效比較的Meta分析
（A）DEB與POBA治療冠狀動脈ISR的死亡率比較；（B）DEB與POBA治療冠狀動脈ISR的TLR率比較。
2.3.1.2 TLR
共納入5個RCT [10-14]，其中2個RCT [11, 14] DAPT療程＜6個月，其余3個RCT [10, 12, 13] DAPT療程均≥ 6個月；3個RCT [10, 12, 13]的研究對象為DES-ISR患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示，DEB組TLR率明顯低于POBA組，且差異有統計學意義[OR=0.16，95%CI（0.07，0.38），P＜0.01]（圖 2B）。
圖3
DEB與DES治療冠狀動脈ISR的療效比較的Meta分析。
（A）DEB與DES治療冠狀動脈ISR的死亡率比較；（B）DEB與DES治療冠狀動脈ISR的TLR率比較。
根據DAPT療程長短進行亞組分析（表 4），固定效應模型Meta分析結果顯示，無論是DAPT≥ 6亞組，還是DAPT＜6個月亞組，DEB組的TLR率均明顯低于POBA組，且差異有統計學意義[OR=0.33，95%CI（0.21，0.51），P＜0.01；OR=0.07，95%CI（0.03，0.16），P＜0.01]。
表4
亞組分析結果
2.3.2 DEB vs. DES
2.3.2.1 死亡率
共納入6個RCT [13, 15-19]，固定效應模型Meta分析結果顯示，DEB組與DES組死亡率差異無統計學意義[OR=0.84，95%CI（0.41，1.72），P=0.63]（圖 3A）。
2.3.2.2 TLR
共納入6個RCT [13-19]，其中3個RCT [17-19]對照組中使用的是依維莫司洗脫支架（EES），另3個RCT [13, 15, 16]對照組中使用的是紫杉醇洗脫支架（PES）；2個RCT [13, 16]DAPT療程≥ 6個月，另4個RCT [15, 17-19] DAPT療程＜6個月。隨機效應模型Meta分析結果顯示，DEB組與DES組的TLR率差異無統計學意義[OR=1.55，95%CI（0.76，3.16），P=0.22]（圖 3B）。
根據對照組DES不同類型（EES和PES）進行亞組分析（表 4）：在EES亞組中，固定效應模型Meta分析結果顯示，DEB組的TLR率明顯高于EES組[OR=3.37，95%CI（1.59，7.15），P＜0.01]；而在PES亞組中，隨機效應模型Meta分析結果顯示，DEB組與PES組的TLR率差異無統計學意義[OR=1.10，95%CI（0.48，2.51），P=0.82]。
進一步在PES亞組中，根據DAPT療程不同進行亞組分析（表 4），固定效應模型Meta分析結果顯示，DAPT≥ 6個月組中，DEB組與PES組的TLR率差異無統計學意義[OR=1.63，95%CI（0.99，2.68），P=0.05]；而DAPT＜6個月亞組僅納入1個研究 [15]，其結果顯示DEB組與PES組的TLR率差異無統計學意義[OR=0.35，95%CI（0.11，1.20），P=0.09]。
2.4 敏感性分析
逐一剔除單個研究進行Meta分析，結果顯示上述各合并效應量均未發生明顯改變。
2.5 試驗序貫分析
設置Ⅰ類錯誤概率為α=0.01，Ⅱ類錯誤概率為β=0.2，以樣本量為期望信息量（required information size，RIS），根據Meta分析結果設置相對危險度減少率和對照組事件發生率，對無統計學異質性的研究進行試驗序貫分析（TSA）。
2.5.1 DEB vs. POBA
兩組死亡率比較的TSA分析結果如圖 4A所示，累積Z值（Z-curve）在納入第5個研究 [14]后即穿過了傳統界值，但未穿過TSA界值，且樣本量未達到RIS（1254），不排除Meta分析結果為假陽性。兩組TLR率比較的TSA結果如圖 4B所示，累積Z值在納入第2個研究 [11]后即穿過了傳統界值和TSA界值，雖在納入第2個研究時未達到RIS但不需更多試驗證明，提前得到肯定結論，之后納入的研究均跨過傳統界值和TSA界值且達到RIS，進一步肯定了結論。
圖4
DEB與POBA治療冠狀動脈ISR的療效比較的試驗序貫分析
（A）DEB與POBA治療冠狀動脈ISR的死亡率比較；（B）DEB與POBA治療冠狀動脈ISR的TLR率比較。
2.5.2 DEB vs. DES
兩組死亡率和TLR率比較的TSA分析結果如圖 5A、5B所示，累積的Z值既未穿過傳統界值也未穿過TSA界值，且樣本量未達到RIS，提示有待更多研究予以證實。亞組DEB vs. EES的TLR率比較結果如圖 5C所示，累積Z值穿過了傳統界值和TSA界值，提示雖未達到RIS（688），但不需更多試驗證明，提前得到肯定結論。
圖5
DEB與DES治療冠狀動脈ISR的療效比較的試驗序貫分析。
（A） DEB與DES治療冠狀動脈ISR的死亡率比較；（B） DEB與DES治療冠狀動脈ISR的TLR率比較；（C） DEB與EES治療冠狀動脈ISR的TLR比較。
3 討論
既往研究提示DEB在冠狀動脈ISR治療中具有獨特優勢 [10-12]，主要包括：可迅速產生且持續14天以上的抗血管內膜增生效應，藥物與血管壁接觸面積廣且吸收均一，沒有聚合物基質和金屬異物殘留，減少內膜炎癥反應，不干擾內皮保護層的生長，縮短內皮愈合時間，減少血栓發生風險，縮短抗血小板治療的時間，對反復狹窄的患者提供后續治療的可能；而且在對分叉病變、小血管病變、扭曲病變等的治療中也具有一定的優越性 [13-16]。但仍存在影響DEB療效的負面因素，主要包括：不可克服血管壁彈性回縮，不可修復或者預防內膜撕裂，僅可用于單次充盈，多支病變或者長病變需多根球囊等 [17]。
本研究Meta分析結果發現，在降低冠狀動脈ISR患者TLR率方面，EES優于DEB，而DEB優于POBA，這與既往兩篇納入9個RCT的網狀Meta分析結果一致 [18, 19]，而本研究TSA結果則進一步肯定了Meta分析結果，提示不需要更多研究予以證實。類似的結果還見于Tada等 [20]的研究，其6～8個月的隨訪結果發現使用POBA聯合DEB治療的患者TLR率較只使用POBA治療的患者明顯減少（12.7% vs. 37.0%，P=0.019）。但Almalla等 [21]的觀察性研究結果則顯示，基線匹配的DES-ISR患者中，接受EES治療的患者TLR的1年發生率明顯高于接受DEB治療的患者（22.5% vs. 4.3%，P=0.029）。產生不同結果的原因有可能與接受EES治療的患者使用DAPT的時間不同有關，在本研究納入的3個RCT [17-19]中，EES治療組患者使用DAPT的時間為12個月，而在Almalla等 [21]的研究中，EES治療組使用DAPT的時間僅6個月，DAPT治療時間的縮短可能會導致TLR的增多。此外，本研究亞組分析結果也提示不同研究中接受DEB治療的患者使用DAPT的時間不同是產生異質性的重要原因之一，且在納入研究中，接受DEB治療和接受DES治療的患者DAPT時間也有所差異，ISR治療方式（POBA、DEB、DES）和DAPT使用時間的不同均可能影響臨床事件的發生。除DAPT使用時間外，DES類型（PES或EES）、ISR類別（BMS-ISR或DES-ISR）也是導致研究間異質性的原因之一。Spanish DIOR注冊研究結果中，相較于BMS-ISR患者，DES-ISR患者有更高的1年TLR率（14.8% vs. 9.2%） [22]；且PEPPER研究和SeQuent Please全球注冊研究也得到類似的結果 [23, 24]。在降低冠狀動脈ISR患者死亡率方面，本研究Meta分析結果發現，DEB優于POBA，DEB與DES無明顯差異。現有對冠狀動脈ISR的其他非RCT納入樣本量也較少，隨訪時間短，事件發生率均較低 [25, 26]。本研究TSA結果也提示Meta分析結果尚需更多研究予以證實。
本研究的局限性：① 僅納入了中英文文獻，且由于各研究納入人群ISR類型、具體干預措施（DES類型、DAPT時間）等存在差異，導致納入各研究之間存在一定的異質性；② 納入研究隨訪時間較短，樣本量較小，引入TSA僅能在一定程度上增加評價結果的可靠性；③ 由于納入研究數較少，無法評價發表偏倚。
綜上所述，當前證據顯示，在降低冠狀動脈ISR患者靶病變血管重建率方面，EES優于DEB，而DEB優于POBA；在降低冠狀動脈ISR患者死亡率方面，尚需更多試驗予以證明。
