為讓中國的指南制定者、臨床醫生、衛生政策制定者以及相關研究人員深入了解和恰當使用世界衛生組織（WHO）指南，GRADE中國中心聯合WHO指南評審委員會（Guidelines Review Committee，GRC）圍繞WHO指南的制定方法、評審原則和結構內容撰寫了三篇系列文章。本文是本系列的第一篇，基于2012年《WHO指南制定手冊》及2014年手冊的更新版介紹WHO指南制定的基本原則和方法，旨在為中國指南制定者提供參考，以促進高質量指南的制定。
引用本文： 丁泓帆, 楊楠, 鄧圍, 李樂, 吳瓊芳, 王小琴, 王琪, 韋當, 姚亮, 陳耀龍, 楊克虎. WHO指南制定的基本原則和方法. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(4): 471-477. doi: 10.7507/1672-2531.20160072 復制
1 背景
臨床指南作為綜合當前最佳研究證據，指導臨床實踐的文件，是確保醫療質量的重要手段 [1]。當新發公共衛生問題或緊急醫療情況，出現某一衛生問題相關新證據或資源可用性或服務可及性發生變化時，世界衛生組織（WHO）成員國、WHO國家辦事處、外部專家或其他利益相關者未能就衛生或政策領域的最佳干預措施或政策達成一致時，需要WHO制定相關指南或指導幫助進行決策。1951年WHO確定的“指南制定規范”強調了專家意見的重要性，2003年頒布的“指南規范”強調推薦意見基于系統評價，同時考慮其他因素（如患者偏好和價值觀），關注指南傳播和實施策略 [2]。
WHO指南制定手冊為指南制定相關小組提供制定方法、編輯和出版建議、實施策略及效果監測方法等。而指南制定的原則和方法是指南制定手冊的核心，是決定指南質量的重要因素之一。2008年，WHO指南制定手冊發表，2010年進行了更新；2012年，WHO采用國際認可的標準與方法，再次對手冊進行了更新 [3]，在制定WHO指南的方法上提供了分步建議，旨在提供一個清晰的流程，以制定出可信的指南，且在內容、方法和表達方式方面符合WHO標準，同時保證其可及性和實用性。2014年更新版內容較前一版更詳細，且增添了部分重要內容，如強調在指南制定過程中需要考慮公平性、人權、性別和衛生問題的社會決定因素 [4]。
為進一步讓中國的指南制定者、臨床醫生、衛生政策制定者以及相關研究人員深入了解和恰當使用WHO指南，GRADE中國中心聯合WHO指南評審委員會（Guidelines Review Committee，GRC）圍繞WHO指南的制定方法、評審原則和結構內容撰寫了三篇系列文章。本文是該系列的第一篇，基于2012年《WHO指南制定手冊》及2014年更新版介紹WHO指南制定的基本原則和方法。該系列另外兩篇文章[5, 6]將介紹WHO-GRC的組成、工作、職能和解讀WHO指南的結構內容。
2 WHO指南制定原則
WHO指南制定遵循以下原則：
2.1 指南應符合衛生醫療需求，體現“健康權利”的核心價值
WHO指南關注存在不確定性且需要指導的衛生醫療領域，并要從公共衛生角度出發，以避免重復。制定前，需要對衛生問題進行評估，確定是否已有指南覆蓋相同衛生問題以及該指南是否需要更新。使用人群的參與以及預先規劃指南的傳播和實施可保證指南的實用性。
2.2 指南應明確使用人群
目標使用人群包括衛生政策制定者、衛生項目管理者、醫務人員、患者、照護者、普通人群和其他利益相關者。
2.3 指南應實現多學科合作并盡可能減少偏倚風險
WHO指南是多學科合作的結果，涉及各個利益相關者的專業知識和觀點。在組建WHO指南小組時，考慮納入專業領域專家、方法學家和政策制定者，確保所有利益相關者的參與，并考慮成員在年齡、性別、技能、專業知識、價值觀和對地區考慮因素的認知方面的平衡。而在偏倚風險方面，需要注意以下三個方面：① 獨立撰寫指南，指南文件中出現的專利產品信息需要有法律限制，以避免涉及商業利益；② 組織小組會議促進交流并達成共識；③ 所有指南制定參與者都需要進行利益聲明，并嚴格評價、管理和公開報告利益沖突。
2.4 指南所基于的證據可公開獲取，推薦意見是對現有證據全面客觀的評價
WHO指南小組在形成指南推薦意見前需要全面檢索和綜合當前證據，確定是否有相關指南和系統評價，如無，需適時委托制作系統評價。方法學家采用國際公認的制定透明推薦意見的標準——GRADE方法 [7]評價證據質量和推薦意見強度，確保指南基于現有最佳證據，充分考慮患者偏好和價值觀、利弊平衡和資源利用。
2.5 指南制定流程系統透明且清晰明確
指南制定過程中，GRC對指南進行初審和終審，指南的撰寫和定稿受到WHO指南指導委員會的監督，此外指南的實施效果也會得到評價和監測。制定小組在小組會議中公開討論，使決策過程透明。利益相關者參與指南制定，不僅有利于指南用戶代表的利益，而且可了解到推薦意見是如何制定的、由誰制定及其制定依據是什么。
2.6 指南在不同地方環境下能適用并得以實施
WHO指南考慮不同地區和國家的實施環境，包括中低收入國家的疾病和健康問題，以及婦女、兒童、老年人和殘疾人等弱勢群體。推薦意見評估強調可實施性，且WHO指南可在不同地方環境下進行改編提高適用性。
2.7 考慮公平性、人權、性別和衛生問題的社會決定因素
WHO《第十二個工作總規劃》強調關注公平性、人權、性別和衛生問題的社會決定因素 [8]，WHO指南反映了WHO的價值觀。WHO指南制定的所有三個階段（規劃、制定以及發布和更新）和每一階段的多個步驟中都應該考慮公平性、人權、性別和衛生問題的社會決定因素。可以從以下8個切入點進行：① 對不公平現象和其決定因素的證據進行分析；② 分析現有法律、政策、標準、協議和指南；③ 分析發揮作用的社會決定因素；④ 分析資源分配；⑤ 處理性別問題的分析和策略；⑥ 社會和個體參與衛生決策的方式分析和規定；⑦ 透明性、問責制和確保衛生及其他部門管理者和服務的運行；⑧ 確保指南制定過程中的性別平衡和對其他公平因素的敏感度。
3 WHO指南制定方法
WHO指南規劃、制定、出版到更新均遵循的標準化流程見表 1。
表1
WHO指南制定的標準化流程
3.1 指南規劃
① 需求評估：指南規劃首先要確定指南的真正需求。要考慮誰需要指南、指南的目的是什么、是否已有相同主題的資源。② 指南計劃：要確定指南目的、受眾（若指南是為了應對要求提供緊急建議，此時需要快速建議指南，其制定過程與其他指南略有差別 [6]）；確定指南制定小組成員、開始制定的最佳時間和完成的時間期限；考慮資金來源、指南發表類型和指南翻譯等。③ 可實施性評估：要考慮推薦意見是否具有可實施性，例如，推薦意見是否在項目工作領域和預算內，傳播和實施的負責機構、資源和推薦意見格式等。④ 范圍確定：指南范圍應包括指南適用的實踐或政策領域、目標人群、方案或干預措施以及可能的結局指標（即PICO問題）。范圍確定是指南制定最重要的步驟之一，此步出錯可能會浪費資源，而且無法解決受眾的問題，因而需要一系列嚴謹的步驟，包括起草范圍、精簡優先主題列表、檢索文獻、突出重點、構建關鍵問題、考慮公平、人權和性別問題、外部評審小組評審和反饋后再評審。
3.2 確定指南制定參與者
至少需要成立4個小組：WHO指南指導委員會、GDG、外部評審小組和系統評價小組。這些小組的職能和成立時間不一。其他可能參與指南制定的個體或團體還包括指南方法學家、技術顧問、GDG會議觀察員、執筆人或編輯等。
3.2.1 指南小組及職責
① WHO指南指導委員會：由WHO部門或區域辦事處成員組成，一般應＜10人，主要負責確定指南范圍，起草PICO問題，遴選外部評審小組、GDG、系統評價小組成員和方法學專家，處理利益沖突，組織會議，全程監督等。② GDG：由外部專家組成，包括主席、技術專家、終端用戶、利益相關者、指南制定專家、經濟學家、其他方面（如公平性和人權）的專家等。其中心任務是制定推薦意見，主要負責協助確定PICO問題，選擇結局指標并排序，修改指南范圍，評價證據，形成并分級推薦意見等。③ 外部評審小組：由對該指南主題感興趣的人員組成，主要負責對指南進行評審，也稱同行評審。在前期評審指南范圍、PICO問題，后期評審指南定稿文件。④ 系統評價小組：由沒有利益沖突的系統評價專家組成，受WHO委托制定系統評價。
3.2.2 指南資助者
指南資助者不能參與指南制定過程，也不應影響推薦意見的形成。當需要資助者參與指南制定時，需要確定其雙重身份所帶來的利益沖突，并進行相應處理。資助者可以是私人資助者（如公司或基金會）或政府和政府間機構（如聯合國艾滋病毒/艾滋病聯合規劃署，UNAIDS），WHO指南不接受任何直接或間接的商業資助，且商業機構的代表不得參與指南制定，除非其可以提供對指南至關重要的信息或意見。此時應該遵循以下原則：① 所有感興趣的商業機構或其主管或上級組織擁有相同的參與機會，以體現競爭的公平性；② 商業機構參與的過程應受到嚴格限定；③ 商業機構代表或員工的參與情況需詳細報告；④ 商業機構不能接觸其可能會產生重大影響的文件和討論，且嚴禁其參與最終形成推薦意見的共識會；⑤ 商業機構代表并非WHO的專家顧問，不直接參與指南的制定，故無需進行利益沖突聲明。
3.2.3 利益聲明和處理
所有參與WHO指南會議的專家（GDG會議觀察員除外）在會前都必須填寫利益聲明表，聲明與會議有關的任何利益關系；WHO技術部門和指導小組在會前評價利益聲明并判斷每個成員是否存在利益沖突，同時在指南小組會議公開利益聲明關系；并在最終的指南文件中報告利益聲明。若無利益沖突可開始工作；若有利益沖突，法律部門建議分類如下：① 利益沖突很小，但必須在終版指南中進行報告；② 利益沖突嚴重，但僅與GDG的部分工作有關，則將相關成員排除在此部分工作之外，且不能接觸相關文件；③ 利益沖突嚴重，且和指南制定的大部分工作有關，則不能參加指南制定。
3.3 撰寫指南計劃書
指南計劃書是指概述指南的制定原因和范圍以及制定過程中涉及的方法和資源的文件。當GRC批準了計劃書，才可以繼續制定指南。技術部門決定制定指南后，應盡快開始準備計劃書，主要由WHO技術部門成員和WHO指南指導委員會成員完成，其他指南制定成員也應提供意見。其模板、清單和詳細指導可在GRC內部網站上找到。計劃書必須包括以下成分：背景和環境、制定原因、目標用戶、受推薦意見影響的人、相關指南、目的和目標、指南制定參與者、GDG管理、利益沖突、制定關鍵問題、系統評價方法、推薦意見形成、指南撰寫、同行評審、物資和預算、實施和評估以及更新。計劃書提交給GRC后可能會做出修改，重大改變部分需由GRC再次評審。WHO指南計劃書要申請GRC批準，一般會在計劃書出版后的6個月內得到結果。
3.4 構建問題和選擇結局指標
選擇指南所要解決的問題時要考慮兩類問題：背景問題和前景問題（關鍵問題） [5]。關鍵問題構建方式遵循PICO格式，問題數量依指南范圍不同而變化。WHO指南指導委員會起草結局指標清單，包括有利和不利結局，GDG確定結局指標是否遺漏，并對其進行分級和排序，將結局指標分為：至關重要（7～9分），重要（4～6分）和相對次要（1～3分）。確定指南的關鍵問題和結局指標優先級的一般步驟為：① 形成原始問題清單；② 以PICO格式起草關鍵問題；③ 列出相關結局指標；④ 評價和修訂關鍵問題和結局指標；⑤ 對關鍵問題進行優先化排序；⑥ 對結局指標進行重要性分級；⑦ 最終確定高度優先的關鍵問題和用于形成推薦意見的重要結局指標。
3.5 證據檢索、評價和推薦意見形成
WHO指南的推薦意見應該基于當前可得的最佳證據。最新高質量的系統評價會減少選擇性引用的風險并提高決策的可靠性和精確性，是最佳證據的典范。系統評價制作過程中的證據檢索與評價要參考Cochrane系統評價手冊 [9]，必要時可委托系統評價小組制定新的系統評價。證據一經檢索、綜合與評價，可用于形成推薦意見（圖 1）。WHO推薦運用GRADE方法對系統評價的證據質量和推薦強度進行分級，具體可參考GRADE工作組系列文章 [10-12]。推薦意見評估主要考慮證據質量、利弊平衡、患者偏好和價值觀、資源影響、問題優先級、公平和人權、可接受性以及可實施性。如果沒有相關系統評價或無法制作新的系統評價時，可以檢索其他類型的證據，進行呈現，由專家就推薦意見進行共識。
圖1
證據檢索、評價和推薦意見流程圖
3.6 指南的改編、實施、評價和更新
由于地方環境和資源不同，WHO指南可在不同地區、國家或者更低一級機構的層面進行改編以適用于當地情況。國際指南協作網（Guideline International Network，GIN）發布的指南改編手冊和工具包 [13]提供了相關決策方法。
指南的實施是區域和國家或更低一級機構的職責，WHO總部和區域辦事處可以通過提供輔助工具（如指南簡介幻燈片、手冊、信息發布文件等），支持和協調工作來促進指南的實施。指南的實施需要監測和效果評價，使用監測和評估系統收集和分析數據，以評估指南的效果和影響。指南應該對主要推薦意見的結果或者績效評估進行監測。
指南需要定期更新。WHO指南制定后需要在一段時間后對其進行復審，以確保推薦意見在這段時間內有效。有效期的長短沒有絕對標準 [14, 15]。此外，所有WHO推薦意見并非都是基于2014年更新版手冊中的流程和標準（尤其是2007年GRC建立之前出版的指南，其未考慮公平性和人權等問題），建議進行評估后確定是否更新以符合WHO指南最新標準。某些情況下（如出現了強有力支持或反對現有推薦意見的新證據時），指南制定者可能在指南復審日期之前更新指南。任何推薦意見的變動都需要經GRC的評審。
3.7 指南形成和發表
WHO指南在制定過程中及發表之前應進行同行評審（具體流程見本系列第二篇文章），以保證指南制作的嚴謹和透明。在指南制定后，需遵照以下原則進行后期加工：① 指南格式：所有的指南都要有執行總結、主體和附錄。執行總結包含指南的主要推薦意見，正文包括目錄、簡介、方法、推薦意見和結論。在申請執行許可前，運用AGREEⅡ評價工具 [16]來評價指南是否符合國際報告標準。② 撰寫、編輯和校對：指南制定需提前確定一名執筆人，應避免以“委員會”的形式來撰寫指南。指南中不應出現專利產品名稱及特定產品或商標的相關信息。③ 排版、印刷和發表：指南得到GRC最終批準和助理總干事的執行許可后可進行排版、印刷和發表。指南發表后可通過在線出版、翻譯版本、期刊以及其他傳播方式（如官方發布、通訊稿或新聞發布會、WHO網站公告等）進行傳播。
4 WHO指南制定原則和方法的演變
隨著制定的指南數量增多及方法學的更新，WHO指南制定原則和方法也在不斷完善。通過比較2012年和2014年指南制定手冊 [5, 6]，我們發現2014年WHO指南制定手冊在以下幾個方面有變化：① 指南手冊重新定義部分術語，對術語的解釋更詳盡；② 指南小組的成員分組更明確，各組職責更具體和系統，并強調了如何開展高效的指南制定小組會議；③ 指南制定流程基本不變但更加細化，GRC評審流程更具體清晰，針對緊急公共衛生情況提出了快速建議指南的制定方法；④ 利益沖突的處理更加完善；⑤ 強調指南制定需要考慮及如何考慮公平性、人權、性別和衛生問題的社會決定因素；⑥ 證據質量評價和推薦強度評價隨著GRADE方法的完善而改變，充實了“如何委托制定一篇系統評價”的內容；⑦ 逐步完善指南格式；⑧ 完善了指南傳播和實施以及后效評價的內容。2012年WHO指南制定手冊是WHO指南制定方法和原則的重大飛越，2014年版本是對2012年版本的更新，主要框架和內容基本不變，但指南制定的每個步驟都更加細化，更具可操作性。WHO指南手冊中制定原則和方法的演變表明，WHO指南制定朝著更透明、系統、規范、公平、高效和與時俱進的方向發展。
5 WHO與其他組織的指南制定手冊比較
Shabnam等 [17]在一篇比較19部指南制定手冊（以下簡稱“手冊”）的研究中確定了指南制定手冊的27個主要方面和16項必要內容。該研究對指南手冊的27個主要方面的報告原始得分情況、報告程度和該方面重要程度的綜合得分情況做了排名，兩項排名中前4部指南制定手冊（其原始得分與綜合得分均占滿分的80%以上）依次為英國國家衛生與臨床優化研究所（National institute for health and clinical excellence，NICE）、瑞士國際健康中心（Swiss Centre for International Health，SCIH）、蘇格蘭地區學院之間指南網絡（Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN）和WHO指南制定手冊，余下15部手冊的得分與前4部有一定差距 [17]；在手冊對16項必要內容的解釋程度方面，NICE、SCIH手冊 [18, 19]有相對詳細介紹，WHO手冊也都有涉及，但對各個主要方面闡述詳略程度相對有差別 [17]。
WHO手冊 [6]對一些主要步驟有全面而詳盡的報告，主要體現在以下幾個點：第一，對于“成立指南制定小組”，WHO手冊從小組人員構成、特點、職責以及相互聯系等方面做了詳盡介紹；第二，對于“評價檢索的證據質量”，WHO手冊用8頁篇幅介紹了如何用GRADE方法進行證據質量評價和分級；第三，對于“利益沖突”，WHO手冊就“誰應該進行利益聲明、利益聲明的內容、利益聲明的過程、利益關系程度和處理”展開描述。然而對于另外一些主要方面，WHO手冊未能提供全面指導，如“用戶參與”，WHO手冊在指南制定的小組的構成中提到“終端用戶”及其職責，SCIH手冊除提到將患者納入指南制定小組，還特別說明了如何獲取患者觀點（如通過檢索、患者機構或網絡等），支持患者參與指南制定的措施，患者參與會議討論等 [19]；對于“經濟學評價”，WHO手冊僅在“決定推薦意見的因素”中提到“資源問題可通過經濟學評價和證據檢索得出的估計值報告”，NICE手冊有專門章節介紹成本效益評估 [18]；對于“倫理問題”和“試點實施（piloting）”，包括WHO手冊在內的絕大多數手冊未提及或僅簡單提及 [17]。
另外，WHO 指南制定方法有其特色所在。WHO指南制定過程中有專門機構——即指南評審委員會（GRC）在指南開始制定前進行初審，在指南制定完成后對終版指南進行復審；WHO指南制定手冊強調撰寫獨立，避免“委員會”式撰寫；此外，相較于WHO手冊 [6]，NICE、SCIH、SIGN手冊雖有利益沖突處理方法，但缺少利益沖突程度的區分及相應的處理方法 [18, 20]。
6 結論
綜上所述，WHO指南制定手冊與大多數現有指南制定手冊相比，指南制定絕大多數步驟全面詳細，具有較好的操作性，但可參考其他指南制定機構的手冊及指南方法學進展，基于WHO指南實際情況進一步完善指南制定的原則和方法。中國近20年來發表了超過400部指南，這些指南不僅涵蓋了臨床預防、診療和預后的各個方面，同時也涉及到公共衛生與衛生政策，為中國衛生保健質量的提高起到了重要的促進作用，但同時也應注意到，國內指南的質量良莠不齊，缺乏理想的指導手冊 [21]，因此中國指南制定可參考和借鑒WHO指南制定的原則和方法，優化制定小組結構和組成，管理利益沖突，基于最佳證據并對證據和推薦意見進行評價和分級，注重指南傳播、實施和后效評價，從而提高我國指南質量。
1 背景
臨床指南作為綜合當前最佳研究證據，指導臨床實踐的文件，是確保醫療質量的重要手段 [1]。當新發公共衛生問題或緊急醫療情況，出現某一衛生問題相關新證據或資源可用性或服務可及性發生變化時，世界衛生組織（WHO）成員國、WHO國家辦事處、外部專家或其他利益相關者未能就衛生或政策領域的最佳干預措施或政策達成一致時，需要WHO制定相關指南或指導幫助進行決策。1951年WHO確定的“指南制定規范”強調了專家意見的重要性，2003年頒布的“指南規范”強調推薦意見基于系統評價，同時考慮其他因素（如患者偏好和價值觀），關注指南傳播和實施策略 [2]。
WHO指南制定手冊為指南制定相關小組提供制定方法、編輯和出版建議、實施策略及效果監測方法等。而指南制定的原則和方法是指南制定手冊的核心，是決定指南質量的重要因素之一。2008年，WHO指南制定手冊發表，2010年進行了更新；2012年，WHO采用國際認可的標準與方法，再次對手冊進行了更新 [3]，在制定WHO指南的方法上提供了分步建議，旨在提供一個清晰的流程，以制定出可信的指南，且在內容、方法和表達方式方面符合WHO標準，同時保證其可及性和實用性。2014年更新版內容較前一版更詳細，且增添了部分重要內容，如強調在指南制定過程中需要考慮公平性、人權、性別和衛生問題的社會決定因素 [4]。
為進一步讓中國的指南制定者、臨床醫生、衛生政策制定者以及相關研究人員深入了解和恰當使用WHO指南，GRADE中國中心聯合WHO指南評審委員會（Guidelines Review Committee，GRC）圍繞WHO指南的制定方法、評審原則和結構內容撰寫了三篇系列文章。本文是該系列的第一篇，基于2012年《WHO指南制定手冊》及2014年更新版介紹WHO指南制定的基本原則和方法。該系列另外兩篇文章[5, 6]將介紹WHO-GRC的組成、工作、職能和解讀WHO指南的結構內容。
2 WHO指南制定原則
WHO指南制定遵循以下原則：
2.1 指南應符合衛生醫療需求，體現“健康權利”的核心價值
WHO指南關注存在不確定性且需要指導的衛生醫療領域，并要從公共衛生角度出發，以避免重復。制定前，需要對衛生問題進行評估，確定是否已有指南覆蓋相同衛生問題以及該指南是否需要更新。使用人群的參與以及預先規劃指南的傳播和實施可保證指南的實用性。
2.2 指南應明確使用人群
目標使用人群包括衛生政策制定者、衛生項目管理者、醫務人員、患者、照護者、普通人群和其他利益相關者。
2.3 指南應實現多學科合作并盡可能減少偏倚風險
WHO指南是多學科合作的結果，涉及各個利益相關者的專業知識和觀點。在組建WHO指南小組時，考慮納入專業領域專家、方法學家和政策制定者，確保所有利益相關者的參與，并考慮成員在年齡、性別、技能、專業知識、價值觀和對地區考慮因素的認知方面的平衡。而在偏倚風險方面，需要注意以下三個方面：① 獨立撰寫指南，指南文件中出現的專利產品信息需要有法律限制，以避免涉及商業利益；② 組織小組會議促進交流并達成共識；③ 所有指南制定參與者都需要進行利益聲明，并嚴格評價、管理和公開報告利益沖突。
2.4 指南所基于的證據可公開獲取，推薦意見是對現有證據全面客觀的評價
WHO指南小組在形成指南推薦意見前需要全面檢索和綜合當前證據，確定是否有相關指南和系統評價，如無，需適時委托制作系統評價。方法學家采用國際公認的制定透明推薦意見的標準——GRADE方法 [7]評價證據質量和推薦意見強度，確保指南基于現有最佳證據，充分考慮患者偏好和價值觀、利弊平衡和資源利用。
2.5 指南制定流程系統透明且清晰明確
指南制定過程中，GRC對指南進行初審和終審，指南的撰寫和定稿受到WHO指南指導委員會的監督，此外指南的實施效果也會得到評價和監測。制定小組在小組會議中公開討論，使決策過程透明。利益相關者參與指南制定，不僅有利于指南用戶代表的利益，而且可了解到推薦意見是如何制定的、由誰制定及其制定依據是什么。
2.6 指南在不同地方環境下能適用并得以實施
WHO指南考慮不同地區和國家的實施環境，包括中低收入國家的疾病和健康問題，以及婦女、兒童、老年人和殘疾人等弱勢群體。推薦意見評估強調可實施性，且WHO指南可在不同地方環境下進行改編提高適用性。
2.7 考慮公平性、人權、性別和衛生問題的社會決定因素
WHO《第十二個工作總規劃》強調關注公平性、人權、性別和衛生問題的社會決定因素 [8]，WHO指南反映了WHO的價值觀。WHO指南制定的所有三個階段（規劃、制定以及發布和更新）和每一階段的多個步驟中都應該考慮公平性、人權、性別和衛生問題的社會決定因素。可以從以下8個切入點進行：① 對不公平現象和其決定因素的證據進行分析；② 分析現有法律、政策、標準、協議和指南；③ 分析發揮作用的社會決定因素；④ 分析資源分配；⑤ 處理性別問題的分析和策略；⑥ 社會和個體參與衛生決策的方式分析和規定；⑦ 透明性、問責制和確保衛生及其他部門管理者和服務的運行；⑧ 確保指南制定過程中的性別平衡和對其他公平因素的敏感度。
3 WHO指南制定方法
WHO指南規劃、制定、出版到更新均遵循的標準化流程見表 1。
表1
WHO指南制定的標準化流程
3.1 指南規劃
① 需求評估：指南規劃首先要確定指南的真正需求。要考慮誰需要指南、指南的目的是什么、是否已有相同主題的資源。② 指南計劃：要確定指南目的、受眾（若指南是為了應對要求提供緊急建議，此時需要快速建議指南，其制定過程與其他指南略有差別 [6]）；確定指南制定小組成員、開始制定的最佳時間和完成的時間期限；考慮資金來源、指南發表類型和指南翻譯等。③ 可實施性評估：要考慮推薦意見是否具有可實施性，例如，推薦意見是否在項目工作領域和預算內，傳播和實施的負責機構、資源和推薦意見格式等。④ 范圍確定：指南范圍應包括指南適用的實踐或政策領域、目標人群、方案或干預措施以及可能的結局指標（即PICO問題）。范圍確定是指南制定最重要的步驟之一，此步出錯可能會浪費資源，而且無法解決受眾的問題，因而需要一系列嚴謹的步驟，包括起草范圍、精簡優先主題列表、檢索文獻、突出重點、構建關鍵問題、考慮公平、人權和性別問題、外部評審小組評審和反饋后再評審。
3.2 確定指南制定參與者
至少需要成立4個小組：WHO指南指導委員會、GDG、外部評審小組和系統評價小組。這些小組的職能和成立時間不一。其他可能參與指南制定的個體或團體還包括指南方法學家、技術顧問、GDG會議觀察員、執筆人或編輯等。
3.2.1 指南小組及職責
① WHO指南指導委員會：由WHO部門或區域辦事處成員組成，一般應＜10人，主要負責確定指南范圍，起草PICO問題，遴選外部評審小組、GDG、系統評價小組成員和方法學專家，處理利益沖突，組織會議，全程監督等。② GDG：由外部專家組成，包括主席、技術專家、終端用戶、利益相關者、指南制定專家、經濟學家、其他方面（如公平性和人權）的專家等。其中心任務是制定推薦意見，主要負責協助確定PICO問題，選擇結局指標并排序，修改指南范圍，評價證據，形成并分級推薦意見等。③ 外部評審小組：由對該指南主題感興趣的人員組成，主要負責對指南進行評審，也稱同行評審。在前期評審指南范圍、PICO問題，后期評審指南定稿文件。④ 系統評價小組：由沒有利益沖突的系統評價專家組成，受WHO委托制定系統評價。
3.2.2 指南資助者
指南資助者不能參與指南制定過程，也不應影響推薦意見的形成。當需要資助者參與指南制定時，需要確定其雙重身份所帶來的利益沖突，并進行相應處理。資助者可以是私人資助者（如公司或基金會）或政府和政府間機構（如聯合國艾滋病毒/艾滋病聯合規劃署，UNAIDS），WHO指南不接受任何直接或間接的商業資助，且商業機構的代表不得參與指南制定，除非其可以提供對指南至關重要的信息或意見。此時應該遵循以下原則：① 所有感興趣的商業機構或其主管或上級組織擁有相同的參與機會，以體現競爭的公平性；② 商業機構參與的過程應受到嚴格限定；③ 商業機構代表或員工的參與情況需詳細報告；④ 商業機構不能接觸其可能會產生重大影響的文件和討論，且嚴禁其參與最終形成推薦意見的共識會；⑤ 商業機構代表并非WHO的專家顧問，不直接參與指南的制定，故無需進行利益沖突聲明。
3.2.3 利益聲明和處理
所有參與WHO指南會議的專家（GDG會議觀察員除外）在會前都必須填寫利益聲明表，聲明與會議有關的任何利益關系；WHO技術部門和指導小組在會前評價利益聲明并判斷每個成員是否存在利益沖突，同時在指南小組會議公開利益聲明關系；并在最終的指南文件中報告利益聲明。若無利益沖突可開始工作；若有利益沖突，法律部門建議分類如下：① 利益沖突很小，但必須在終版指南中進行報告；② 利益沖突嚴重，但僅與GDG的部分工作有關，則將相關成員排除在此部分工作之外，且不能接觸相關文件；③ 利益沖突嚴重，且和指南制定的大部分工作有關，則不能參加指南制定。
3.3 撰寫指南計劃書
指南計劃書是指概述指南的制定原因和范圍以及制定過程中涉及的方法和資源的文件。當GRC批準了計劃書，才可以繼續制定指南。技術部門決定制定指南后，應盡快開始準備計劃書，主要由WHO技術部門成員和WHO指南指導委員會成員完成，其他指南制定成員也應提供意見。其模板、清單和詳細指導可在GRC內部網站上找到。計劃書必須包括以下成分：背景和環境、制定原因、目標用戶、受推薦意見影響的人、相關指南、目的和目標、指南制定參與者、GDG管理、利益沖突、制定關鍵問題、系統評價方法、推薦意見形成、指南撰寫、同行評審、物資和預算、實施和評估以及更新。計劃書提交給GRC后可能會做出修改，重大改變部分需由GRC再次評審。WHO指南計劃書要申請GRC批準，一般會在計劃書出版后的6個月內得到結果。
3.4 構建問題和選擇結局指標
選擇指南所要解決的問題時要考慮兩類問題：背景問題和前景問題（關鍵問題） [5]。關鍵問題構建方式遵循PICO格式，問題數量依指南范圍不同而變化。WHO指南指導委員會起草結局指標清單，包括有利和不利結局，GDG確定結局指標是否遺漏，并對其進行分級和排序，將結局指標分為：至關重要（7～9分），重要（4～6分）和相對次要（1～3分）。確定指南的關鍵問題和結局指標優先級的一般步驟為：① 形成原始問題清單；② 以PICO格式起草關鍵問題；③ 列出相關結局指標；④ 評價和修訂關鍵問題和結局指標；⑤ 對關鍵問題進行優先化排序；⑥ 對結局指標進行重要性分級；⑦ 最終確定高度優先的關鍵問題和用于形成推薦意見的重要結局指標。
3.5 證據檢索、評價和推薦意見形成
WHO指南的推薦意見應該基于當前可得的最佳證據。最新高質量的系統評價會減少選擇性引用的風險并提高決策的可靠性和精確性，是最佳證據的典范。系統評價制作過程中的證據檢索與評價要參考Cochrane系統評價手冊 [9]，必要時可委托系統評價小組制定新的系統評價。證據一經檢索、綜合與評價，可用于形成推薦意見（圖 1）。WHO推薦運用GRADE方法對系統評價的證據質量和推薦強度進行分級，具體可參考GRADE工作組系列文章 [10-12]。推薦意見評估主要考慮證據質量、利弊平衡、患者偏好和價值觀、資源影響、問題優先級、公平和人權、可接受性以及可實施性。如果沒有相關系統評價或無法制作新的系統評價時，可以檢索其他類型的證據，進行呈現，由專家就推薦意見進行共識。
圖1
證據檢索、評價和推薦意見流程圖
3.6 指南的改編、實施、評價和更新
由于地方環境和資源不同，WHO指南可在不同地區、國家或者更低一級機構的層面進行改編以適用于當地情況。國際指南協作網（Guideline International Network，GIN）發布的指南改編手冊和工具包 [13]提供了相關決策方法。
指南的實施是區域和國家或更低一級機構的職責，WHO總部和區域辦事處可以通過提供輔助工具（如指南簡介幻燈片、手冊、信息發布文件等），支持和協調工作來促進指南的實施。指南的實施需要監測和效果評價，使用監測和評估系統收集和分析數據，以評估指南的效果和影響。指南應該對主要推薦意見的結果或者績效評估進行監測。
指南需要定期更新。WHO指南制定后需要在一段時間后對其進行復審，以確保推薦意見在這段時間內有效。有效期的長短沒有絕對標準 [14, 15]。此外，所有WHO推薦意見并非都是基于2014年更新版手冊中的流程和標準（尤其是2007年GRC建立之前出版的指南，其未考慮公平性和人權等問題），建議進行評估后確定是否更新以符合WHO指南最新標準。某些情況下（如出現了強有力支持或反對現有推薦意見的新證據時），指南制定者可能在指南復審日期之前更新指南。任何推薦意見的變動都需要經GRC的評審。
3.7 指南形成和發表
WHO指南在制定過程中及發表之前應進行同行評審（具體流程見本系列第二篇文章），以保證指南制作的嚴謹和透明。在指南制定后，需遵照以下原則進行后期加工：① 指南格式：所有的指南都要有執行總結、主體和附錄。執行總結包含指南的主要推薦意見，正文包括目錄、簡介、方法、推薦意見和結論。在申請執行許可前，運用AGREEⅡ評價工具 [16]來評價指南是否符合國際報告標準。② 撰寫、編輯和校對：指南制定需提前確定一名執筆人，應避免以“委員會”的形式來撰寫指南。指南中不應出現專利產品名稱及特定產品或商標的相關信息。③ 排版、印刷和發表：指南得到GRC最終批準和助理總干事的執行許可后可進行排版、印刷和發表。指南發表后可通過在線出版、翻譯版本、期刊以及其他傳播方式（如官方發布、通訊稿或新聞發布會、WHO網站公告等）進行傳播。
4 WHO指南制定原則和方法的演變
隨著制定的指南數量增多及方法學的更新，WHO指南制定原則和方法也在不斷完善。通過比較2012年和2014年指南制定手冊 [5, 6]，我們發現2014年WHO指南制定手冊在以下幾個方面有變化：① 指南手冊重新定義部分術語，對術語的解釋更詳盡；② 指南小組的成員分組更明確，各組職責更具體和系統，并強調了如何開展高效的指南制定小組會議；③ 指南制定流程基本不變但更加細化，GRC評審流程更具體清晰，針對緊急公共衛生情況提出了快速建議指南的制定方法；④ 利益沖突的處理更加完善；⑤ 強調指南制定需要考慮及如何考慮公平性、人權、性別和衛生問題的社會決定因素；⑥ 證據質量評價和推薦強度評價隨著GRADE方法的完善而改變，充實了“如何委托制定一篇系統評價”的內容；⑦ 逐步完善指南格式；⑧ 完善了指南傳播和實施以及后效評價的內容。2012年WHO指南制定手冊是WHO指南制定方法和原則的重大飛越，2014年版本是對2012年版本的更新，主要框架和內容基本不變，但指南制定的每個步驟都更加細化，更具可操作性。WHO指南手冊中制定原則和方法的演變表明，WHO指南制定朝著更透明、系統、規范、公平、高效和與時俱進的方向發展。
5 WHO與其他組織的指南制定手冊比較
Shabnam等 [17]在一篇比較19部指南制定手冊（以下簡稱“手冊”）的研究中確定了指南制定手冊的27個主要方面和16項必要內容。該研究對指南手冊的27個主要方面的報告原始得分情況、報告程度和該方面重要程度的綜合得分情況做了排名，兩項排名中前4部指南制定手冊（其原始得分與綜合得分均占滿分的80%以上）依次為英國國家衛生與臨床優化研究所（National institute for health and clinical excellence，NICE）、瑞士國際健康中心（Swiss Centre for International Health，SCIH）、蘇格蘭地區學院之間指南網絡（Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN）和WHO指南制定手冊，余下15部手冊的得分與前4部有一定差距 [17]；在手冊對16項必要內容的解釋程度方面，NICE、SCIH手冊 [18, 19]有相對詳細介紹，WHO手冊也都有涉及，但對各個主要方面闡述詳略程度相對有差別 [17]。
WHO手冊 [6]對一些主要步驟有全面而詳盡的報告，主要體現在以下幾個點：第一，對于“成立指南制定小組”，WHO手冊從小組人員構成、特點、職責以及相互聯系等方面做了詳盡介紹；第二，對于“評價檢索的證據質量”，WHO手冊用8頁篇幅介紹了如何用GRADE方法進行證據質量評價和分級；第三，對于“利益沖突”，WHO手冊就“誰應該進行利益聲明、利益聲明的內容、利益聲明的過程、利益關系程度和處理”展開描述。然而對于另外一些主要方面，WHO手冊未能提供全面指導，如“用戶參與”，WHO手冊在指南制定的小組的構成中提到“終端用戶”及其職責，SCIH手冊除提到將患者納入指南制定小組，還特別說明了如何獲取患者觀點（如通過檢索、患者機構或網絡等），支持患者參與指南制定的措施，患者參與會議討論等 [19]；對于“經濟學評價”，WHO手冊僅在“決定推薦意見的因素”中提到“資源問題可通過經濟學評價和證據檢索得出的估計值報告”，NICE手冊有專門章節介紹成本效益評估 [18]；對于“倫理問題”和“試點實施（piloting）”，包括WHO手冊在內的絕大多數手冊未提及或僅簡單提及 [17]。
另外，WHO 指南制定方法有其特色所在。WHO指南制定過程中有專門機構——即指南評審委員會（GRC）在指南開始制定前進行初審，在指南制定完成后對終版指南進行復審；WHO指南制定手冊強調撰寫獨立，避免“委員會”式撰寫；此外，相較于WHO手冊 [6]，NICE、SCIH、SIGN手冊雖有利益沖突處理方法，但缺少利益沖突程度的區分及相應的處理方法 [18, 20]。
6 結論
綜上所述，WHO指南制定手冊與大多數現有指南制定手冊相比，指南制定絕大多數步驟全面詳細，具有較好的操作性，但可參考其他指南制定機構的手冊及指南方法學進展，基于WHO指南實際情況進一步完善指南制定的原則和方法。中國近20年來發表了超過400部指南，這些指南不僅涵蓋了臨床預防、診療和預后的各個方面，同時也涉及到公共衛生與衛生政策，為中國衛生保健質量的提高起到了重要的促進作用，但同時也應注意到，國內指南的質量良莠不齊，缺乏理想的指導手冊 [21]，因此中國指南制定可參考和借鑒WHO指南制定的原則和方法，優化制定小組結構和組成，管理利益沖突，基于最佳證據并對證據和推薦意見進行評價和分級，注重指南傳播、實施和后效評價，從而提高我國指南質量。
