引用本文： 黃亮, 張伶俐, 李幼平, 曾力楠, 胡志強, 劉丹, 陳敏. 國內外治療藥物監測指南現狀的循證研究. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(4): 451-459. doi: 10.7507/1672-2531.20160069 復制
治療藥物監測（therapeutic drug monitoring，TDM）是應用現代分析技術測定患者體液中的藥物及其代謝產物濃度，以優化設計或調整給藥方案，以實現個體化治療，提高療效，減免毒副反應的藥學技術方法 [1, 2]。TDM是近代臨床藥物治療劃時代的重大進展之一，是促進藥學科研與臨床結合，提高醫療服務質量的有效途徑。相關指南對于TDM的推廣和規范運用具有重要推動作用，近年來我國臨床藥物治療中TDM技術運用日益廣泛，亟待發展我國自己的TDM指南。本研究旨在全面評價全球TDM指南制作發表情況和內容結構，為我國TDM指南制訂提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 涉及TDM適用范圍、應用指征、流程方法、質量管理、人員資質等內容的指南；② 針對某疾病、藥物的TDM技術，描述其應用指征，監測方法、監測指標和目標范圍、劑量調整方案等內容的指南。
1.1.2 排除標準
① 僅包括藥物TDM監測參數（如濃度范圍）的指南；② 指南譯本或解讀；③ 非中、英文文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、Ovid-EMbase、CNKI、VIP、WanFang Data、CBM、NGC、GIN、WHO指南數據庫和TDM相應協會的官方網站及各國政府及學術組織網站，搜索TDM相關指南，檢索時限均從建庫至2015年10月。中文檢索詞包括：治療藥物監測、藥物監測、治療監測、血藥濃度監測、血清濃度監測、指南、共識、推薦、標準、規范、管理；英文檢索詞包括：therapeutic drug monitoring、TDM、drug monitoring、therapeutic monitoring、serum concentration monitoring、therapeutic drug、guideline、recommendation、handbook、consensus、organization and administration、management service organizations、practice management、standard。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 drug monitoring #2 therapeutic drug monitoring #3 TDM #4 therapeutic monitoring #5 serum concentration monitoring #6 OR #1-#5 #7 guideline #8 consensus #9 handbook #10 recommendation #11 organization and administration #12 management service organizations #13 practice management #14 standard #15 OR #7-#14 #16 #6 AND #15
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位研究者獨立篩選文獻和提取資料，并交叉核對；若遇分歧，則討論解決。資料提取主要包括：TDM指南發布機構、年份、時間、國家或地區、類型、制訂方法、篇章結構、適用范圍等。
1.4 統計分析
① 采用描述性分析方法，對比分析TDM指南的類型、時間、區域分布、制訂方法、結構內容等；② 指南內容分類：將描述TDM工作中共性問題的指南歸為管理指南；針對具體疾病、具體藥物的TDM技術方法的指南歸為技術指南；若同一指南中包括上述兩方面內容則歸為綜合指南。③ 指南結構內容分析：依據全部指南一、二級條目，結合TDM管理和具體工作內容，制訂結構內容提取表，分析各指南納入結構內容條目數量，以自定義ABC分類法評價指南納入內容情況，A級：含70%以上條目，B級：含40～70%條目，C級：含40%以下條目。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲相關文獻8 877篇，經逐層篩選，最終納入37篇文獻 [1, 3-38]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入指南的基本情況
37篇文獻涉及11個國家，遍布4大洲。按語種分：中文5篇，英文32篇；按內容分：管理指南4篇，技術指南32篇，綜合指南1篇；按制訂方法分：循證指南12篇和非循證指南25篇；按區域劃分：美洲12篇，歐洲11篇，大洋洲4篇，亞洲8篇，國際組織2篇；按國家分：美國8篇，中國5篇，英國、加拿大和澳大利亞各4篇，德國和日本各3篇，國際組織2篇，法國、荷蘭、意大利和丹麥各1篇；按指南覆蓋使用范圍分：國際級2篇，國家級26篇，國內區域級1篇，醫療機構8篇；按指南發布機構性質分，行業學會29篇，醫療機構8篇（表 1）。
表1
TDM指南基本情況表
指南監測藥物主要涉及抗微生物藥、神經和精神疾病用藥、免疫抑制劑、抗腫瘤藥物、血液系統疾病用藥共5類藥物。① 抗微生物藥最多，13篇，包括萬古霉素5篇，氨基糖苷類抗生素、唑類抗真菌藥、抗逆轉錄病毒藥各3篇；② 神經和精神疾病用藥次之，8篇，其中抗癲癇藥物4篇，包括丙戊酸鈉、卡馬西平、拉莫三嗪、苯妥英等；精神疾病用藥5篇，包括鋰劑、阿米替林、去甲替林等；③ 免疫抑制劑6篇，包括環孢素4篇，他克莫司、霉酚酸酯、雷帕霉素各2篇；④ 抗腫瘤藥物2篇，包括氟胞嘧啶、酪氨酸激酶抑制劑各1篇；⑤ 血液系統疾病用藥2篇，Ⅷ因子和華法林各1篇。另有英夫利昔單抗1篇（表 1）。
表2
TDM管理指南篇章結構對比
表3
TDM技術指南篇章結構對比
2.3 指南內容
2.3.1 指南篇章結構
2.3.1.1 管理指南
共納入管理指南4篇，含循證指南1篇，3篇全文與TDM相關，1篇為醫院藥師工作指南，描述醫院藥師在協助TDM標本采集、結果解釋、劑量調整中的職責。管理指南篇章結構涉及概述、正文、附錄3部分共12個條目。概述部分涉及指南摘要、目錄、背景、目的、制訂方法5個條目。正文部分涉及TDM應用指征、流程規范、檢測方法、質量控制、人員資質5個條目。附錄分為附錄和參考文獻2個條目（表 2）。3篇指南涉及10個條目的內容，為A級；1篇指南涉及3個條目，為C級。4篇指南均提及人員資質，3篇指南提及檢測方法、質量控制，2篇指南提及流程規范；4篇TDM管理指南均未提供指南摘要，正文中均未提及TDM的應用指征。2010年制訂的循證指南和2015年制訂指南的納入條目數量高于2000年制訂的非循證指南。
2.3.1.2 技術指南
共納入技術指南32篇，含循證制訂11篇。從指南篇章結構看，技術指南涉及概述、正文、附錄3個部分共14個條目。概述部分涉及目錄、摘要、背景、目的、指南制作方法、推薦意見總結6個條目；正文部分涉及TDM依據、流程與方法、治療建議、質量控制、人員資質、對未來研究的建議6個條目；附錄涉及附錄和參考文獻2個條目。根據納入的技術指南涉及的條目數，分級A級1篇、B級28篇、C級3篇，循證指南優于非循證指南。
2.3.1.3 綜合指南
共納入1篇非循證方法制訂的綜合指南，涉及指南概述、管理規范、技術方法3方面內容。指南概述涉及指南制作背景、目的、制作方法3個條目；管理規范涉及TDM的應用指征、流程規范、檢測方法、質量控制、人員資質5個條目；具體藥物TDM技術方法涉及藥物TDM的應用指征、藥代動力學特點、用法用量3個條目。
2.3.2 指南具體內容
2.3.2.1 TDM管理規范
3篇全文與TDM相關的管理指南 [3, 4, 6]和1篇綜合指南 [1]中，TDM管理規范內容包括標準術語、流程規范、質量控制、人員資質4個方面的內容（表 4）。
表4
納入管理指南具體內容分析
（1）標準術語：75%的管理指南對所涉及的專業術語進行了標準化解釋，僅1篇管理指南 [6]提供了縮略詞表。
（2）流程規范：納入的4個指南均對TDM工作流程中分析監測前、中、后全程涉及的相關工作提出了規范要求；僅1篇指南 [1]給出了TDM工作流程圖；僅1篇指南 [3]提及開展TDM工作前的患者知情同意，標本接收和預處理要求。
4篇管理指南均報告了分析檢測前的標本采集、數據處理與結果報告、檢測分析和報告/解釋的人員資質。僅1篇指南提及的內容有：縮略詞表 [6]，工作流程圖 [1]，知情同意、標本接收、標本處理、質量控制制度和SOP、標本采集者資質 [3]。對于TDM結果報告，3篇 [1, 3, 4]提及報告內容，如具體監測指標值；3篇 [3, 4, 6]提及結果解釋，如結果對合理用藥的指導意義和對個體化用藥的建議；2篇 [3, 4]提及報告發放，如報告發放的形式、途徑和保存。
（3）質量控制：4篇管理指南均提到TDM的質量控制，3篇指南 [3, 4, 6]描述了對實驗室設計、檢測方法、實驗室內和實驗室間的質控方法和要求，其中1篇 [3]提出了臨床檢驗過程中應遵循的國家相關制度規范，并描述了標準操作規程（SOP）的內容、編制方法和原則。1篇 [6]明確了室間質控的標準和程序。
（4）人員資質：4篇指南均涉及到TDM工作的人員資質，均認為應由臨床醫師或臨床藥師出具TDM結果報告并提供治療建議；3篇 [3, 4, 6]提及須由有相關教育背景、工作經驗且培訓合格的人員在具有資質認證的實驗室進行檢測分析工作；2篇 [1, 3]提到應由臨床醫師提出TDM申請，2篇 [3, 4]提及結果報告人須經過相關的資質培訓和認證；1篇 [3]強調了標本采集人員需經過系統培訓。
2.3.2.2 技術方法
TDM指南中對具體藥物TDM技術方法的推薦內容包括TDM依據、標準與流程、人員資質3部分。
（1） 開展TDM依據：① TDM的藥代動力學（PK）和藥效學（PD）基礎證據；② 臨床有效性和安全性等臨床效果評價證據；③ 經濟學評價證據。32篇技術指南中報道PK/PD基礎證據25篇（78.13%）；臨床效果評價證據19篇（59.38%）；經濟學評價證據3篇（9.38%）。
（2） 標準與流程：納入TDM技術指南涉及的標準與流程基本涵蓋以下9部分：① 標準術語的定義與解釋；② 采樣前準備；③ 用于分析的臨床標本類型；④ 采樣時間；⑤ 分析檢測方法；⑥ 推薦治療窗；⑦ 結果報告；⑧ 劑量方案；⑨ 質量控制。其中指南推薦劑量方案包括3類：① 推薦初始劑量方案；② 推薦特殊人群的劑量方案；③ 依據TDM結果的調整劑量方案。涉及的特殊人群包括：① 兒童、老人；② 腎功能不全患者；③ 聯合使用肝藥抑制劑患者。2篇指南 [32, 36]涵蓋標準與流程最多，為10個，見表 5。
表5
TDM標準與流程
（3）人員資質：僅1篇 [17]技術指南提及需臨床藥師提出TDM申請，由生化實驗室工作人員開展檢測分析，報告和治療建議由醫師與臨床藥師完成。余31篇技術指南均未涉及人員資質相關內容。
3 討論
3.1 TDM指南的發展與我國的現狀
本研究納入的37篇TDM指南，主要由國際組織和各國專業學會發布，以發達國家為主，未檢索到除中國外其他非發達國家的TDM指南。TDM從20世紀70年代中期在歐美興起，80年代初已成為被廣泛接受的專業術語 [39]，但37篇指南均發表于近20年（1995年至今），近5年發表 21篇占56.76%。2009年美國ASHP/IDSA萬古霉素指南是最早發表的循證TDM指南 [11]，自此TDM指南制訂開始借鑒循證方法學，并逐漸被指南制訂者共識，近5年發表的TDM指南中循證指南11篇已占到52.38%。我國從1979年起開展TDM為主的臨床藥學研究工作，80年代中期TDM隨著器官移植術后免疫抑制治療的開展迅速發展興起 [39]。本文納入中文指南5篇占13.51%，均發布于2015年。發布機構既有政府機構也有專業學會，僅1篇指南為循證制訂，說明我國TDM指南的起步雖晚，但近年被政府機構和專業學會重視而逐步發展；但循證方法在TDM指南制作過程中應用還有待加強。
3.2 對我國TDM指南結構內容的建議
37篇TDM指南各自涉及的結構內容條目數量不盡相同。其納入內容取決于指南制作的目的、適用范圍和擬解決的主要問題。管理指南中納入條目數量為A級的指南占到75%（僅4個管理指南，不排除小樣本偏倚），而技術指南A級僅占3%。提示現有大部分技術指南內容未能較好地覆蓋具體藥物TDM技術方法各環節。循證制訂的技術指南中A級1篇（9%），沒有C級；而非循證制訂的技術指南中A級0篇，C級3篇（9%）；提示循證制訂的指南納入條目數優于非循證方法制訂的指南。技術指南涉及的藥物集中在抗微生物藥、神經和精神疾病用藥、免疫抑制劑、抗腫瘤藥、血液系統疾病用藥5類藥物，部分臨床常規開展TDM的藥物尚無相關指南。
據上述分析，我們建議：① 將技術指南作為未來中國TDM指南的發展重點；② 借鑒循證方法學，基于當前可得最佳證據提出推薦意見；③ 臨床常用但尚無相關TDM指南的藥物，及現有指南中較少涉及的技術方法環節（如采樣前準備、結果報告）宜納入未來指南制作規劃。
3.3 藥物基因組學方法在TDM指南中的體現
傳統TDM的研究對象為接受藥物治療的人體，核心內容為治療方案的個體化，監測手段限于藥代動力學原理和體內藥物分析方法的運用 [1]。分子生物學、藥物基因組學等新技術方法的引入，使TDM已發展成為多學科交融進行個體化藥物治療研究和應用的臨床藥學學科。國際治療藥物監測和臨床毒理學會 [40]，中國藥理學會治療藥物監測專業委員會 [39]均將現代TDM定義為在患者的藥物治療過程中，根據藥物基因組學、人口學、臨床信息、藥動學和藥效學監測結果，優化設計或調整用藥方案，達到個體化用藥的實踐過程。這一概念中研究對象和核心內容不變，但監測手段除藥代動力學外，還包括藥物基因組學、臨床藥物治療學、藥效學、分子生物學技術等。本研究納入的TDM指南范圍符合廣義TDM定義，除傳統體內藥物濃度監測外，還納入以藥物基因組學方法分析實施個體化給藥的指南，占全部納入指南的7/37(18.92%)，占管理指南的3/4（75%），占技術指南的4/32（12.5%）。治療藥物監測中的藥物基因組學方法和技術尚不及傳統的血藥濃度監測技術成熟，其方法、流程、質量控制等亟待規范。
3.4 本研究的局限
本研究僅納入了中、英文發表的指南，對納入指南的分析集中在篇章結構和具體內容比較，未評價指南質量。尚需進一步評價已有TDM指南的制作方法、質量、應用現狀等，為今后制作具體藥物TDM技術指南提供參考。
3.5 結論
國內外TDM指南發展迅速，地域分布不均，且以技術指南為主。我國TDM指南起步晚，循證方法運用不足；技術指南是我國制訂TDM指南的主要發展方向，建議循證制訂中國治療藥物監測指南，并將臨床常用尚無技術指南的藥物及技術環節納入規劃。
治療藥物監測（therapeutic drug monitoring，TDM）是應用現代分析技術測定患者體液中的藥物及其代謝產物濃度，以優化設計或調整給藥方案，以實現個體化治療，提高療效，減免毒副反應的藥學技術方法 [1, 2]。TDM是近代臨床藥物治療劃時代的重大進展之一，是促進藥學科研與臨床結合，提高醫療服務質量的有效途徑。相關指南對于TDM的推廣和規范運用具有重要推動作用，近年來我國臨床藥物治療中TDM技術運用日益廣泛，亟待發展我國自己的TDM指南。本研究旨在全面評價全球TDM指南制作發表情況和內容結構，為我國TDM指南制訂提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 涉及TDM適用范圍、應用指征、流程方法、質量管理、人員資質等內容的指南；② 針對某疾病、藥物的TDM技術，描述其應用指征，監測方法、監測指標和目標范圍、劑量調整方案等內容的指南。
1.1.2 排除標準
① 僅包括藥物TDM監測參數（如濃度范圍）的指南；② 指南譯本或解讀；③ 非中、英文文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、Ovid-EMbase、CNKI、VIP、WanFang Data、CBM、NGC、GIN、WHO指南數據庫和TDM相應協會的官方網站及各國政府及學術組織網站，搜索TDM相關指南，檢索時限均從建庫至2015年10月。中文檢索詞包括：治療藥物監測、藥物監測、治療監測、血藥濃度監測、血清濃度監測、指南、共識、推薦、標準、規范、管理；英文檢索詞包括：therapeutic drug monitoring、TDM、drug monitoring、therapeutic monitoring、serum concentration monitoring、therapeutic drug、guideline、recommendation、handbook、consensus、organization and administration、management service organizations、practice management、standard。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 drug monitoring #2 therapeutic drug monitoring #3 TDM #4 therapeutic monitoring #5 serum concentration monitoring #6 OR #1-#5 #7 guideline #8 consensus #9 handbook #10 recommendation #11 organization and administration #12 management service organizations #13 practice management #14 standard #15 OR #7-#14 #16 #6 AND #15
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位研究者獨立篩選文獻和提取資料，并交叉核對；若遇分歧，則討論解決。資料提取主要包括：TDM指南發布機構、年份、時間、國家或地區、類型、制訂方法、篇章結構、適用范圍等。
1.4 統計分析
① 采用描述性分析方法，對比分析TDM指南的類型、時間、區域分布、制訂方法、結構內容等；② 指南內容分類：將描述TDM工作中共性問題的指南歸為管理指南；針對具體疾病、具體藥物的TDM技術方法的指南歸為技術指南；若同一指南中包括上述兩方面內容則歸為綜合指南。③ 指南結構內容分析：依據全部指南一、二級條目，結合TDM管理和具體工作內容，制訂結構內容提取表，分析各指南納入結構內容條目數量，以自定義ABC分類法評價指南納入內容情況，A級：含70%以上條目，B級：含40～70%條目，C級：含40%以下條目。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲相關文獻8 877篇，經逐層篩選，最終納入37篇文獻 [1, 3-38]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入指南的基本情況
37篇文獻涉及11個國家，遍布4大洲。按語種分：中文5篇，英文32篇；按內容分：管理指南4篇，技術指南32篇，綜合指南1篇；按制訂方法分：循證指南12篇和非循證指南25篇；按區域劃分：美洲12篇，歐洲11篇，大洋洲4篇，亞洲8篇，國際組織2篇；按國家分：美國8篇，中國5篇，英國、加拿大和澳大利亞各4篇，德國和日本各3篇，國際組織2篇，法國、荷蘭、意大利和丹麥各1篇；按指南覆蓋使用范圍分：國際級2篇，國家級26篇，國內區域級1篇，醫療機構8篇；按指南發布機構性質分，行業學會29篇，醫療機構8篇（表 1）。
表1
TDM指南基本情況表
指南監測藥物主要涉及抗微生物藥、神經和精神疾病用藥、免疫抑制劑、抗腫瘤藥物、血液系統疾病用藥共5類藥物。① 抗微生物藥最多，13篇，包括萬古霉素5篇，氨基糖苷類抗生素、唑類抗真菌藥、抗逆轉錄病毒藥各3篇；② 神經和精神疾病用藥次之，8篇，其中抗癲癇藥物4篇，包括丙戊酸鈉、卡馬西平、拉莫三嗪、苯妥英等；精神疾病用藥5篇，包括鋰劑、阿米替林、去甲替林等；③ 免疫抑制劑6篇，包括環孢素4篇，他克莫司、霉酚酸酯、雷帕霉素各2篇；④ 抗腫瘤藥物2篇，包括氟胞嘧啶、酪氨酸激酶抑制劑各1篇；⑤ 血液系統疾病用藥2篇，Ⅷ因子和華法林各1篇。另有英夫利昔單抗1篇（表 1）。
表2
TDM管理指南篇章結構對比
表3
TDM技術指南篇章結構對比
2.3 指南內容
2.3.1 指南篇章結構
2.3.1.1 管理指南
共納入管理指南4篇，含循證指南1篇，3篇全文與TDM相關，1篇為醫院藥師工作指南，描述醫院藥師在協助TDM標本采集、結果解釋、劑量調整中的職責。管理指南篇章結構涉及概述、正文、附錄3部分共12個條目。概述部分涉及指南摘要、目錄、背景、目的、制訂方法5個條目。正文部分涉及TDM應用指征、流程規范、檢測方法、質量控制、人員資質5個條目。附錄分為附錄和參考文獻2個條目（表 2）。3篇指南涉及10個條目的內容，為A級；1篇指南涉及3個條目，為C級。4篇指南均提及人員資質，3篇指南提及檢測方法、質量控制，2篇指南提及流程規范；4篇TDM管理指南均未提供指南摘要，正文中均未提及TDM的應用指征。2010年制訂的循證指南和2015年制訂指南的納入條目數量高于2000年制訂的非循證指南。
2.3.1.2 技術指南
共納入技術指南32篇，含循證制訂11篇。從指南篇章結構看，技術指南涉及概述、正文、附錄3個部分共14個條目。概述部分涉及目錄、摘要、背景、目的、指南制作方法、推薦意見總結6個條目；正文部分涉及TDM依據、流程與方法、治療建議、質量控制、人員資質、對未來研究的建議6個條目；附錄涉及附錄和參考文獻2個條目。根據納入的技術指南涉及的條目數，分級A級1篇、B級28篇、C級3篇，循證指南優于非循證指南。
2.3.1.3 綜合指南
共納入1篇非循證方法制訂的綜合指南，涉及指南概述、管理規范、技術方法3方面內容。指南概述涉及指南制作背景、目的、制作方法3個條目；管理規范涉及TDM的應用指征、流程規范、檢測方法、質量控制、人員資質5個條目；具體藥物TDM技術方法涉及藥物TDM的應用指征、藥代動力學特點、用法用量3個條目。
2.3.2 指南具體內容
2.3.2.1 TDM管理規范
3篇全文與TDM相關的管理指南 [3, 4, 6]和1篇綜合指南 [1]中，TDM管理規范內容包括標準術語、流程規范、質量控制、人員資質4個方面的內容（表 4）。
表4
納入管理指南具體內容分析
（1）標準術語：75%的管理指南對所涉及的專業術語進行了標準化解釋，僅1篇管理指南 [6]提供了縮略詞表。
（2）流程規范：納入的4個指南均對TDM工作流程中分析監測前、中、后全程涉及的相關工作提出了規范要求；僅1篇指南 [1]給出了TDM工作流程圖；僅1篇指南 [3]提及開展TDM工作前的患者知情同意，標本接收和預處理要求。
4篇管理指南均報告了分析檢測前的標本采集、數據處理與結果報告、檢測分析和報告/解釋的人員資質。僅1篇指南提及的內容有：縮略詞表 [6]，工作流程圖 [1]，知情同意、標本接收、標本處理、質量控制制度和SOP、標本采集者資質 [3]。對于TDM結果報告，3篇 [1, 3, 4]提及報告內容，如具體監測指標值；3篇 [3, 4, 6]提及結果解釋，如結果對合理用藥的指導意義和對個體化用藥的建議；2篇 [3, 4]提及報告發放，如報告發放的形式、途徑和保存。
（3）質量控制：4篇管理指南均提到TDM的質量控制，3篇指南 [3, 4, 6]描述了對實驗室設計、檢測方法、實驗室內和實驗室間的質控方法和要求，其中1篇 [3]提出了臨床檢驗過程中應遵循的國家相關制度規范，并描述了標準操作規程（SOP）的內容、編制方法和原則。1篇 [6]明確了室間質控的標準和程序。
（4）人員資質：4篇指南均涉及到TDM工作的人員資質，均認為應由臨床醫師或臨床藥師出具TDM結果報告并提供治療建議；3篇 [3, 4, 6]提及須由有相關教育背景、工作經驗且培訓合格的人員在具有資質認證的實驗室進行檢測分析工作；2篇 [1, 3]提到應由臨床醫師提出TDM申請，2篇 [3, 4]提及結果報告人須經過相關的資質培訓和認證；1篇 [3]強調了標本采集人員需經過系統培訓。
2.3.2.2 技術方法
TDM指南中對具體藥物TDM技術方法的推薦內容包括TDM依據、標準與流程、人員資質3部分。
（1） 開展TDM依據：① TDM的藥代動力學（PK）和藥效學（PD）基礎證據；② 臨床有效性和安全性等臨床效果評價證據；③ 經濟學評價證據。32篇技術指南中報道PK/PD基礎證據25篇（78.13%）；臨床效果評價證據19篇（59.38%）；經濟學評價證據3篇（9.38%）。
（2） 標準與流程：納入TDM技術指南涉及的標準與流程基本涵蓋以下9部分：① 標準術語的定義與解釋；② 采樣前準備；③ 用于分析的臨床標本類型；④ 采樣時間；⑤ 分析檢測方法；⑥ 推薦治療窗；⑦ 結果報告；⑧ 劑量方案；⑨ 質量控制。其中指南推薦劑量方案包括3類：① 推薦初始劑量方案；② 推薦特殊人群的劑量方案；③ 依據TDM結果的調整劑量方案。涉及的特殊人群包括：① 兒童、老人；② 腎功能不全患者；③ 聯合使用肝藥抑制劑患者。2篇指南 [32, 36]涵蓋標準與流程最多，為10個，見表 5。
表5
TDM標準與流程
（3）人員資質：僅1篇 [17]技術指南提及需臨床藥師提出TDM申請，由生化實驗室工作人員開展檢測分析，報告和治療建議由醫師與臨床藥師完成。余31篇技術指南均未涉及人員資質相關內容。
3 討論
3.1 TDM指南的發展與我國的現狀
本研究納入的37篇TDM指南，主要由國際組織和各國專業學會發布，以發達國家為主，未檢索到除中國外其他非發達國家的TDM指南。TDM從20世紀70年代中期在歐美興起，80年代初已成為被廣泛接受的專業術語 [39]，但37篇指南均發表于近20年（1995年至今），近5年發表 21篇占56.76%。2009年美國ASHP/IDSA萬古霉素指南是最早發表的循證TDM指南 [11]，自此TDM指南制訂開始借鑒循證方法學，并逐漸被指南制訂者共識，近5年發表的TDM指南中循證指南11篇已占到52.38%。我國從1979年起開展TDM為主的臨床藥學研究工作，80年代中期TDM隨著器官移植術后免疫抑制治療的開展迅速發展興起 [39]。本文納入中文指南5篇占13.51%，均發布于2015年。發布機構既有政府機構也有專業學會，僅1篇指南為循證制訂，說明我國TDM指南的起步雖晚，但近年被政府機構和專業學會重視而逐步發展；但循證方法在TDM指南制作過程中應用還有待加強。
3.2 對我國TDM指南結構內容的建議
37篇TDM指南各自涉及的結構內容條目數量不盡相同。其納入內容取決于指南制作的目的、適用范圍和擬解決的主要問題。管理指南中納入條目數量為A級的指南占到75%（僅4個管理指南，不排除小樣本偏倚），而技術指南A級僅占3%。提示現有大部分技術指南內容未能較好地覆蓋具體藥物TDM技術方法各環節。循證制訂的技術指南中A級1篇（9%），沒有C級；而非循證制訂的技術指南中A級0篇，C級3篇（9%）；提示循證制訂的指南納入條目數優于非循證方法制訂的指南。技術指南涉及的藥物集中在抗微生物藥、神經和精神疾病用藥、免疫抑制劑、抗腫瘤藥、血液系統疾病用藥5類藥物，部分臨床常規開展TDM的藥物尚無相關指南。
據上述分析，我們建議：① 將技術指南作為未來中國TDM指南的發展重點；② 借鑒循證方法學，基于當前可得最佳證據提出推薦意見；③ 臨床常用但尚無相關TDM指南的藥物，及現有指南中較少涉及的技術方法環節（如采樣前準備、結果報告）宜納入未來指南制作規劃。
3.3 藥物基因組學方法在TDM指南中的體現
傳統TDM的研究對象為接受藥物治療的人體，核心內容為治療方案的個體化，監測手段限于藥代動力學原理和體內藥物分析方法的運用 [1]。分子生物學、藥物基因組學等新技術方法的引入，使TDM已發展成為多學科交融進行個體化藥物治療研究和應用的臨床藥學學科。國際治療藥物監測和臨床毒理學會 [40]，中國藥理學會治療藥物監測專業委員會 [39]均將現代TDM定義為在患者的藥物治療過程中，根據藥物基因組學、人口學、臨床信息、藥動學和藥效學監測結果，優化設計或調整用藥方案，達到個體化用藥的實踐過程。這一概念中研究對象和核心內容不變，但監測手段除藥代動力學外，還包括藥物基因組學、臨床藥物治療學、藥效學、分子生物學技術等。本研究納入的TDM指南范圍符合廣義TDM定義，除傳統體內藥物濃度監測外，還納入以藥物基因組學方法分析實施個體化給藥的指南，占全部納入指南的7/37(18.92%)，占管理指南的3/4（75%），占技術指南的4/32（12.5%）。治療藥物監測中的藥物基因組學方法和技術尚不及傳統的血藥濃度監測技術成熟，其方法、流程、質量控制等亟待規范。
3.4 本研究的局限
本研究僅納入了中、英文發表的指南，對納入指南的分析集中在篇章結構和具體內容比較，未評價指南質量。尚需進一步評價已有TDM指南的制作方法、質量、應用現狀等，為今后制作具體藥物TDM技術指南提供參考。
3.5 結論
國內外TDM指南發展迅速，地域分布不均，且以技術指南為主。我國TDM指南起步晚，循證方法運用不足；技術指南是我國制訂TDM指南的主要發展方向，建議循證制訂中國治療藥物監測指南，并將臨床常用尚無技術指南的藥物及技術環節納入規劃。
