引用本文： 郭明, 王亞楠, 許家科, 秦倩, 陳匡陽, 蘇旭, 付文康, 楊佳卉, 劉東海. 布洛芬治療早產兒動脈導管關閉有效性和安全性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(4): 415-426. doi: 10.7507/1672-2531.20160065 復制
動脈導管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）是早產兒先天性心臟病常見類型之一，對心、腦、腎等器官均會產生一定的損害，嚴重者可導致多器官的功能衰竭，主要并發癥包括充血性心力衰竭、感染性心內膜炎、支氣管肺發育不良、慢性肺疾病、腦室內出血、新生兒壞死性小腸結腸炎、新生兒視網膜病等 [1]。有研究表明，極早早產兒（胎齡＜28周）或者超低出生體重兒（出生體重＜1 000 g）PDA的發病率約為70% [2]。
目前臨床PDA的早期治療仍以藥物為主 [3]，常用藥物包括布洛芬、吲哚美辛和對乙酰氨基酚等。吲哚美辛自1976年首次應用以來 [4]，一直是臨床治療PDA的首選藥物 [5]，對動脈導管的閉合率可達70%～90% [6]，但有研究顯示，吲哚美辛可誘發可逆性腎功能和電解質異常、消化道出血、穿孔和壞死性結腸炎等 [7, 8]。乙酰氨基酚適用于布洛芬效果不佳或不適用者 [9]，但此結論缺乏大規模的隨機對照試驗（RCT）驗證。布洛芬屬非甾體類抗炎藥，與吲哚美辛的作用相似，可通過抑制前列腺素的合成從而促進動脈導管的關閉[6]，其在安全性方面具有一定的優勢，如有研究顯示布洛芬的腎功能損害程度 [10]、死性小腸結腸炎發生率、血小板減少和低鈉血癥發生率方面 [11]均低于吲哚美辛。但布洛芬對比其他藥物以及布洛芬不同給藥方式之間的確切效果尚不明確。因此，本研究采用Meta分析的方法，對布洛芬治療早產兒PDA的有效性和安全性進行綜合評價，以期為臨床用藥提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
RCT和半隨機對照試驗（Quasi-RCT）。
1.1.2 研究對象
胎齡＜37周的早產兒。
1.1.3 干預措施
試驗組采用布洛芬；對照組采用安慰劑/空白對照、吲哚美辛、對乙酰氨基酚；或布洛芬的不同給藥方式之間的比較（口服/靜脈注射）。
1.1.4 結局指標
主要指標：PDA閉合率、早產兒病死率。次要指標：新生兒壞死性小腸結腸炎（NEC）發生率、腦室內出血（IVH）發生率、肺動脈高壓發生率、腦室周圍白質軟化（PVL）發生率、支氣管肺發育不良（BPD）/慢性肺疾病（CLD）發生率、早產兒視網膜病（ROP）發生率、敗血癥（Sepsis）發生率、少尿發生率、血清肌酐升高發生率。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、Ovid-EMbase、The Cochrane Library（2014年11期）、CNKI、VIP和WanFang Data，搜集布洛芬治療早產兒動脈導管未閉的RCT和Quasi-RCT，檢索時限均從建庫至2014年12月。此外，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。英文檢索詞包括ibuprofen、premature infants、patent ductus arteriosus等；中文檢索詞包括布洛芬、早產兒、動脈導管未閉等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 ibuprofen OR motrin #2 “Ibuprofen”[Mesh] #3 #1 OR #2 #4 premature infants OR premature OR preterm infants OR preterm infant OR prematurity OR premature newborns OR preemie #5 “Infant,Premature”[Mesh] OR “Infant,Extremely Premature”[Mesh] #6 #4 OR #5 #7 patent ductus arteriosus OR patent ductus arteriosus OR patent arterial duct OR patent duct arterial #8 “Ductus Arteriosus,Patent”[Mesh] #9 #7 OR #8 #10 randomized controlled trial [pt] #11 controlled clinical trial [pt] #12 randomized [tiab] #13 placebo [tiab] #14 “Clinical Trials as Topic”[Mesh] #15 randomly [tiab] #16 trial [ti] #17 #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 OR #16 #18 humans [mh] #19 #17 OR #18 #20 #3 AND #6 AND #9 AND #19
1.3 文獻篩選及資料提取
由2位評價員（王亞楠和郭明）獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方（劉東海）協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括作者、發表時間；② 研究對象的基線特征，包括樣本量、胎齡、體重；③ 干預措施的具體細節，包括使用藥物、劑量和療程；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 結果測量指標。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評價工具 [12]評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。本研究根據早產兒的不同體重（低出生體重兒 vs. 極低出生體重兒 vs. 超低出生體重兒）進行亞組分析。其中低出生體重兒（low birth weight infant，LBWI）是指出生體重為1 500～2 500 g，極低出生體重兒（very low birth weight infant，VLBW）是指出生體重為1 000～1 499 g；超低出生體重兒（extreme low birth weight infant，ELBWI）是指出生體重＜1 000 g。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻355篇，經逐層篩選后，最終納入37個RCT [13-49]，共2 370例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 布洛芬 vs. 安慰劑/空白對照
2.3.1.1 閉合率
共納入8個研究 [18, 43-49]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，無論是低體重兒、極低體重兒還是超低體重兒，布洛芬組的閉合率均明顯高于安慰劑/空白對照組，且差異均有統計學意義（表 3）。
表3
布洛芬治療早產兒動脈導管未閉的Meta分析結果
2.3.1.2 病死率
共納入3個研究 [17-19]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，在極低體重兒和超低體重兒亞組中，兩組的病死率差異均無統計學意義（表 3）。
2.3.1.3 新生兒NEC發生率
共納入3個研究 [17, 18, 49]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，在極低體重兒和超低體重兒亞組中，兩組的新生兒NEC發生率差異均無統計學意義（表 3）。
2.3.1.4 腦室內出血發生率
共納入5個研究 [17-19, 43, 48]，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組的腦室內出血發生率差異無統計學意義。基于腦室內出血的不同程度（Ⅰ～Ⅱ級和Ⅲ～Ⅳ級腦室內出血）進行亞組分析，結果顯示：在Ⅰ～Ⅱ級和Ⅲ～Ⅳ級亞組，兩組差異也無統計學意義（表 3）。
2.3.1.5 肺動脈高壓發生率
共納入2個研究 [17, 43]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，在極低體重兒和超低體重兒亞組中，兩組的肺動脈高壓發生率差異均無統計學意義（表 3）。
2.3.1.6 腦室周圍白質軟化發生率
僅納入1個研究 [17]，其結果顯示，對于超低體重兒，兩組的腦室周圍白質軟化發生率差異無統計學意義（表 3）。
2.3.1.7 支氣管肺發育不良/慢性肺疾病發生率
共納入3個研究 [18, 19, 43]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，對于極低體重兒，兩組支氣管肺發育不良/慢性肺疾病發生率差異無統計學意義（表 3）。
2.3.1.8 早產兒視網膜病發生率
共納入3個研究 [17-19]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，在極低體重兒和超低體重兒亞組中，兩組早產兒視網膜病發生率差異均無統計學意義（表 3）。
2.3.1.9 敗血癥發生率
僅納入1個研究 [43]，其結果顯示，對于極低體重兒，布洛芬組的敗血癥發生率低于安慰劑/空白對照組，且差異有統計學意義（表 3）。
2.3.1.10 少尿
共納入2個研究 [44, 48]，結果顯示：所有早產兒均未發生少尿。
2.3.2 布洛芬 vs. 吲哚美辛
2.3.2.1 閉合率
共納入21個研究 [22-42]，固定效應模型Meta分析結果顯示，在極低體重兒和超低體重兒亞組中，兩組的閉合率差異均無統計學意義（表 3）。
2.3.2.2 病死率
共納入8個研究 [29-31, 36, 38-40, 42]，固定效應模型Meta分析結果顯示，在低體重兒和極低體重兒亞組中，兩組的病死率差異均無統計學意義（表 3）。
2.3.2.3 新生兒NEC發生率
共納入11個研究 [22, 24, 25, 29-31, 36, 38-40, 42]，固定效應模型Meta分析結果顯示，在低體重兒亞組中，布洛芬組的新生兒NEC發生率明顯低于吲哚美辛組，且差異有統計學意義；而在極低體重兒亞組中，兩組差異無統計學意義（表 3）。
2.3.2.4 腦室內出血發生率
共納入8個研究 [25, 29, 31, 33, 36, 39, 40, 42]，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組的腦室內出血發生率差異無統計學意義。基于腦室內出血的不同程度（Ⅰ～Ⅱ級和Ⅲ～Ⅳ級腦室內出血）進行亞組分析，結果顯示：兩組差異也均無統計學意義（表 3）。
2.3.2.5 肺動脈高壓發生率
僅納入1個研究 [33]，其結果顯示，對于極低體重兒，兩組的肺動脈高壓發生率差異無統計學意義（表 3）。
2.3.2.6 腦室周圍白質軟化發生率
共納入3個研究 [36, 39, 40]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，在低體重兒和極低體重兒亞組中，兩組的腦室周圍白質軟化發生率差異均無統計學意義（表 3）。
2.3.2.7 支氣管肺發育不良/慢性肺疾病發生率
共納入3個研究 [39, 40, 42]，固定效應模型Meta分析結果顯示，對于極低體重兒，兩組的支氣管肺發育不良/慢性肺疾病發生率差異無統計學意義（表 3）。
2.3.2.8 早產兒視網膜病發生率
僅納入1個研究 [42]，其結果顯示，對于極低體重兒，兩組的早產兒視網膜病發生率差異無統計學意義（表 3）。
2.3.2.9 敗血癥發生率
共納入3個研究 [38-40]，固定效應模型Meta分析結果顯示，對于極低體重兒，兩組的敗血癥發生率差異無統計學意義（表 3）。
2.3.2.10 血清肌酐升高發生率
共納入4個研究 [23, 24, 26, 37]，固定效應模型Meta分析結果顯示，對于低體重兒，布洛芬組的早產兒敗血癥發生率低于吲哚美辛組，且差異有統計學意義（表 3）。
2.3.2.11 少尿
共5個研究 [23-26, 40]，固定效應模型Meta分析結果顯示，在低體重兒和極低體重兒亞組中，布洛芬組的早產兒少尿發生率均低于吲哚美辛組，且差異均有統計學意義（表 3）。
2.3.3 布洛芬 vs. 對乙酰氨基酚
2.3.3.1 閉合率
共納入2個研究 [20, 21]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，在低體重兒和極低體重兒亞組中，兩組的閉合率差異均無統計學意義（表 3）。
2.3.3.2 病死率
僅納入1個研究 [21]，其結果顯示，對于極低體重兒，兩組的病死率差異無統計學意義（表 3）。
2.3.3.3 新生兒NEC發生率
共納入2個研究 [20, 21]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，在低體重兒和極低體重兒亞組中，兩組的新生兒NEC發生率差異均無統計學意義（表 3）。
2.3.3.4 腦室內出血發生率
共納入2個研究 [20, 21]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組的腦室內出血發生率差異無統計學意義。基于腦室內出血的不同程度（Ⅰ～Ⅱ級和Ⅲ～Ⅳ級腦室內出血）進行亞組分析結果顯示，兩組差異也均無統計學意義（表 3）。
2.3.3.5 早產兒視網膜病發生率
僅納入1個研究 [21]，其結果顯示，對于極低體重兒，兩組的早產兒視網膜病發生率差異無統計學意義（表 3）。
2.3.3.6 敗血癥發生率
僅納入1個研究 [21]，其結果顯示，對于極低體重兒，兩組的敗血癥發生率差異無統計學意義（表 3）。
2.3.4 口服布洛芬 vs. 靜脈注射布洛芬
2.3.4.1 閉合率
共納入4個研究 [13-16]，固定效應模型Meta分析結果顯示，在低體重兒亞組中，兩組的閉合率差異無統計學意義；而在極低體重兒和超低體重兒亞組中，口服布洛芬組的閉合率高于靜脈注射布洛芬組，且差異有統計學意義（表 3）。
2.3.4.2 病死率
共納入2個研究 [13, 16]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，在極低體重兒和超低體重兒亞組中，兩組的病死率差異均無統計學意義（表 3）。
2.3.4.3 新生兒NEC發生率
共納入4個研究 [13-16]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，在低體重兒、極低體重兒和超低體重兒亞組中，兩組的新生兒NEC發生率差異均無統計學意義（表 3）。
2.3.4.4 腦室內出血發生率
共納入2個研究 [15, 16]，Meta分析結果顯示，兩組的Ⅰ～Ⅱ級腦室內出血發生率無明顯差異（表 3）。
2.3.4.5 腦室周圍白質軟化發生率
僅納入1個研究 [15]，其結果顯示，對于極低出生體重兒，兩組的腦室周圍白質軟化發生率差異無統計學意義（表 3）。
2.3.4.6 支氣管肺發育不良/慢性肺疾病發生率
共納入2個研究 [15, 16]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，在極低體重兒和超低體重兒亞組中，兩組的支氣管肺發育不良/慢性肺疾病發生率差異均無統計學意義（表 3）。
2.3.4.7 早產兒視網膜病發生率
共納入2個研究 [13, 16]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，在極低體重兒和超低體重兒亞組中，兩組的早產兒視網膜病發生率差異均無統計學意義（表 3）。
2.3.4.8 敗血癥發生率
共納入2個研究 [13, 16]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，在極低體重兒和超低體重兒亞組中，兩組的敗血癥發生率差異均無統計學意義（表 3）。
3 討論
目前，國內外已有部分研究采用了系統評價的方法探討了布洛芬治療PDA的療效，但在方法學部分或研究范圍方面尚存在一定的局限性，如Ohlsson等 [50]的研究主要關注預防性使用布洛芬的效果，且僅比較了與吲哚美辛的效果；徐春光等 [51]的研究僅基于2002年之前發表的6個研究，僅比較了布洛芬與吲哚美辛的療效差異，同時未評估納入研究的偏倚風險，也未考慮早產兒的出生體重對療效的影響；楊瓊芳等 [52]最近發表的研究雖然評估了納入研究的偏倚風險，但其僅比較了布洛芬與吲哚美辛的療效差異，亦未探討布洛芬與其他藥物，或布洛芬不同給藥途徑的差異。而本次Meta分析共納入37個RCT，詳細評估了納入研究的偏倚風險，不僅比較了布洛芬與吲哚美辛的療效差異，亦探討了與其他藥物（如安慰劑/不治療，對乙酰氨基酚等），或不同給藥途徑（如口服或靜脈注射）等的療效差異，同時考慮了早產兒的出生體重對療效的影響。
本研究結果顯示：與安慰劑/空白對照相比，布洛芬可提高早產兒導管的閉合率，降低其敗血癥的發生；與吲哚美辛相比，布洛芬在閉合率和病死率方面與之相似，但其在腎臟方面引起的不良反應明顯少于吲哚美辛，這與Overmerre等 [10]的研究結果一致；而與對乙酰氨基酚相比，兩藥在療效和不良反應方面并無差異，但有研究顯示對乙酰氨基酚用于布洛芬禁忌證的患兒 [9]可有效減少消化道出血、高膽紅素血癥的發生，這可能與該比較組僅納入2個RCT（240例早產兒）及方法學質量低有關，故其效果今后還需要更多的臨床研究來驗證。此外，研究還顯示口服布洛芬的PDA閉合率明顯高于靜脈注射布洛芬（極低出生體重兒和超低出生體重兒）。但布洛芬的不同給藥途徑之間不良反應發生方面的問題目前尚不明確，需要進一步開展大樣本研究驗證。
本研究的局限性：① 僅部分研究報告了具體隨機方法和分配隱藏方法，因此納入研究存在選擇性偏倚和實施偏倚可能性較大；② 納入研究PDA閉合率的隨訪時間不一致，可能會影響Meta分析結果；③ 不同干預措施下，給藥劑量不一致，也可能對結果有一定影響。
綜上所述，當前證據表明，在提高早產兒PDA閉合率方面，布洛芬組優于安慰劑/空白對照組，口服布洛芬組優于靜脈注射布洛芬組；在降低敗血癥發生率方面，布洛芬組優于安慰劑/空白對照組；在降低血清肌酐率、少尿發生方面，布洛芬組優于吲哚美辛組。與對乙酰氨基酚之間的比較，目前效果不明確；口服布洛芬的PDA閉合率高于靜脈注射布洛芬。限于當前納入研究的質量、數量等問題，今后研究應更加關注以下幾個方面：① 與吲哚美辛的對比，在考慮閉合率及腎臟方面不良反應方面的同時，更加關注其他不良反應發生的問題；② 對于一些涉及測量偏倚，如PDA閉合率和腦室內出血的指標，應提高研究質量，降低偏倚風險；③ 開展多中心的隨機對照試驗進一步比較布洛芬不同給藥途徑及其與乙酰氨基酚的療效差異。
動脈導管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）是早產兒先天性心臟病常見類型之一，對心、腦、腎等器官均會產生一定的損害，嚴重者可導致多器官的功能衰竭，主要并發癥包括充血性心力衰竭、感染性心內膜炎、支氣管肺發育不良、慢性肺疾病、腦室內出血、新生兒壞死性小腸結腸炎、新生兒視網膜病等 [1]。有研究表明，極早早產兒（胎齡＜28周）或者超低出生體重兒（出生體重＜1 000 g）PDA的發病率約為70% [2]。
目前臨床PDA的早期治療仍以藥物為主 [3]，常用藥物包括布洛芬、吲哚美辛和對乙酰氨基酚等。吲哚美辛自1976年首次應用以來 [4]，一直是臨床治療PDA的首選藥物 [5]，對動脈導管的閉合率可達70%～90% [6]，但有研究顯示，吲哚美辛可誘發可逆性腎功能和電解質異常、消化道出血、穿孔和壞死性結腸炎等 [7, 8]。乙酰氨基酚適用于布洛芬效果不佳或不適用者 [9]，但此結論缺乏大規模的隨機對照試驗（RCT）驗證。布洛芬屬非甾體類抗炎藥，與吲哚美辛的作用相似，可通過抑制前列腺素的合成從而促進動脈導管的關閉[6]，其在安全性方面具有一定的優勢，如有研究顯示布洛芬的腎功能損害程度 [10]、死性小腸結腸炎發生率、血小板減少和低鈉血癥發生率方面 [11]均低于吲哚美辛。但布洛芬對比其他藥物以及布洛芬不同給藥方式之間的確切效果尚不明確。因此，本研究采用Meta分析的方法，對布洛芬治療早產兒PDA的有效性和安全性進行綜合評價，以期為臨床用藥提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
RCT和半隨機對照試驗（Quasi-RCT）。
1.1.2 研究對象
胎齡＜37周的早產兒。
1.1.3 干預措施
試驗組采用布洛芬；對照組采用安慰劑/空白對照、吲哚美辛、對乙酰氨基酚；或布洛芬的不同給藥方式之間的比較（口服/靜脈注射）。
1.1.4 結局指標
主要指標：PDA閉合率、早產兒病死率。次要指標：新生兒壞死性小腸結腸炎（NEC）發生率、腦室內出血（IVH）發生率、肺動脈高壓發生率、腦室周圍白質軟化（PVL）發生率、支氣管肺發育不良（BPD）/慢性肺疾病（CLD）發生率、早產兒視網膜病（ROP）發生率、敗血癥（Sepsis）發生率、少尿發生率、血清肌酐升高發生率。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、Ovid-EMbase、The Cochrane Library（2014年11期）、CNKI、VIP和WanFang Data，搜集布洛芬治療早產兒動脈導管未閉的RCT和Quasi-RCT，檢索時限均從建庫至2014年12月。此外，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。英文檢索詞包括ibuprofen、premature infants、patent ductus arteriosus等；中文檢索詞包括布洛芬、早產兒、動脈導管未閉等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 ibuprofen OR motrin #2 “Ibuprofen”[Mesh] #3 #1 OR #2 #4 premature infants OR premature OR preterm infants OR preterm infant OR prematurity OR premature newborns OR preemie #5 “Infant,Premature”[Mesh] OR “Infant,Extremely Premature”[Mesh] #6 #4 OR #5 #7 patent ductus arteriosus OR patent ductus arteriosus OR patent arterial duct OR patent duct arterial #8 “Ductus Arteriosus,Patent”[Mesh] #9 #7 OR #8 #10 randomized controlled trial [pt] #11 controlled clinical trial [pt] #12 randomized [tiab] #13 placebo [tiab] #14 “Clinical Trials as Topic”[Mesh] #15 randomly [tiab] #16 trial [ti] #17 #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 OR #16 #18 humans [mh] #19 #17 OR #18 #20 #3 AND #6 AND #9 AND #19
1.3 文獻篩選及資料提取
由2位評價員（王亞楠和郭明）獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方（劉東海）協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括作者、發表時間；② 研究對象的基線特征，包括樣本量、胎齡、體重；③ 干預措施的具體細節，包括使用藥物、劑量和療程；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 結果測量指標。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評價工具 [12]評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。本研究根據早產兒的不同體重（低出生體重兒 vs. 極低出生體重兒 vs. 超低出生體重兒）進行亞組分析。其中低出生體重兒（low birth weight infant，LBWI）是指出生體重為1 500～2 500 g，極低出生體重兒（very low birth weight infant，VLBW）是指出生體重為1 000～1 499 g；超低出生體重兒（extreme low birth weight infant，ELBWI）是指出生體重＜1 000 g。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻355篇，經逐層篩選后，最終納入37個RCT [13-49]，共2 370例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 布洛芬 vs. 安慰劑/空白對照
2.3.1.1 閉合率
共納入8個研究 [18, 43-49]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，無論是低體重兒、極低體重兒還是超低體重兒，布洛芬組的閉合率均明顯高于安慰劑/空白對照組，且差異均有統計學意義（表 3）。
表3
布洛芬治療早產兒動脈導管未閉的Meta分析結果
2.3.1.2 病死率
共納入3個研究 [17-19]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，在極低體重兒和超低體重兒亞組中，兩組的病死率差異均無統計學意義（表 3）。
2.3.1.3 新生兒NEC發生率
共納入3個研究 [17, 18, 49]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，在極低體重兒和超低體重兒亞組中，兩組的新生兒NEC發生率差異均無統計學意義（表 3）。
2.3.1.4 腦室內出血發生率
共納入5個研究 [17-19, 43, 48]，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組的腦室內出血發生率差異無統計學意義。基于腦室內出血的不同程度（Ⅰ～Ⅱ級和Ⅲ～Ⅳ級腦室內出血）進行亞組分析，結果顯示：在Ⅰ～Ⅱ級和Ⅲ～Ⅳ級亞組，兩組差異也無統計學意義（表 3）。
2.3.1.5 肺動脈高壓發生率
共納入2個研究 [17, 43]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，在極低體重兒和超低體重兒亞組中，兩組的肺動脈高壓發生率差異均無統計學意義（表 3）。
2.3.1.6 腦室周圍白質軟化發生率
僅納入1個研究 [17]，其結果顯示，對于超低體重兒，兩組的腦室周圍白質軟化發生率差異無統計學意義（表 3）。
2.3.1.7 支氣管肺發育不良/慢性肺疾病發生率
共納入3個研究 [18, 19, 43]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，對于極低體重兒，兩組支氣管肺發育不良/慢性肺疾病發生率差異無統計學意義（表 3）。
2.3.1.8 早產兒視網膜病發生率
共納入3個研究 [17-19]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，在極低體重兒和超低體重兒亞組中，兩組早產兒視網膜病發生率差異均無統計學意義（表 3）。
2.3.1.9 敗血癥發生率
僅納入1個研究 [43]，其結果顯示，對于極低體重兒，布洛芬組的敗血癥發生率低于安慰劑/空白對照組，且差異有統計學意義（表 3）。
2.3.1.10 少尿
共納入2個研究 [44, 48]，結果顯示：所有早產兒均未發生少尿。
2.3.2 布洛芬 vs. 吲哚美辛
2.3.2.1 閉合率
共納入21個研究 [22-42]，固定效應模型Meta分析結果顯示，在極低體重兒和超低體重兒亞組中，兩組的閉合率差異均無統計學意義（表 3）。
2.3.2.2 病死率
共納入8個研究 [29-31, 36, 38-40, 42]，固定效應模型Meta分析結果顯示，在低體重兒和極低體重兒亞組中，兩組的病死率差異均無統計學意義（表 3）。
2.3.2.3 新生兒NEC發生率
共納入11個研究 [22, 24, 25, 29-31, 36, 38-40, 42]，固定效應模型Meta分析結果顯示，在低體重兒亞組中，布洛芬組的新生兒NEC發生率明顯低于吲哚美辛組，且差異有統計學意義；而在極低體重兒亞組中，兩組差異無統計學意義（表 3）。
2.3.2.4 腦室內出血發生率
共納入8個研究 [25, 29, 31, 33, 36, 39, 40, 42]，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組的腦室內出血發生率差異無統計學意義。基于腦室內出血的不同程度（Ⅰ～Ⅱ級和Ⅲ～Ⅳ級腦室內出血）進行亞組分析，結果顯示：兩組差異也均無統計學意義（表 3）。
2.3.2.5 肺動脈高壓發生率
僅納入1個研究 [33]，其結果顯示，對于極低體重兒，兩組的肺動脈高壓發生率差異無統計學意義（表 3）。
2.3.2.6 腦室周圍白質軟化發生率
共納入3個研究 [36, 39, 40]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，在低體重兒和極低體重兒亞組中，兩組的腦室周圍白質軟化發生率差異均無統計學意義（表 3）。
2.3.2.7 支氣管肺發育不良/慢性肺疾病發生率
共納入3個研究 [39, 40, 42]，固定效應模型Meta分析結果顯示，對于極低體重兒，兩組的支氣管肺發育不良/慢性肺疾病發生率差異無統計學意義（表 3）。
2.3.2.8 早產兒視網膜病發生率
僅納入1個研究 [42]，其結果顯示，對于極低體重兒，兩組的早產兒視網膜病發生率差異無統計學意義（表 3）。
2.3.2.9 敗血癥發生率
共納入3個研究 [38-40]，固定效應模型Meta分析結果顯示，對于極低體重兒，兩組的敗血癥發生率差異無統計學意義（表 3）。
2.3.2.10 血清肌酐升高發生率
共納入4個研究 [23, 24, 26, 37]，固定效應模型Meta分析結果顯示，對于低體重兒，布洛芬組的早產兒敗血癥發生率低于吲哚美辛組，且差異有統計學意義（表 3）。
2.3.2.11 少尿
共5個研究 [23-26, 40]，固定效應模型Meta分析結果顯示，在低體重兒和極低體重兒亞組中，布洛芬組的早產兒少尿發生率均低于吲哚美辛組，且差異均有統計學意義（表 3）。
2.3.3 布洛芬 vs. 對乙酰氨基酚
2.3.3.1 閉合率
共納入2個研究 [20, 21]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，在低體重兒和極低體重兒亞組中，兩組的閉合率差異均無統計學意義（表 3）。
2.3.3.2 病死率
僅納入1個研究 [21]，其結果顯示，對于極低體重兒，兩組的病死率差異無統計學意義（表 3）。
2.3.3.3 新生兒NEC發生率
共納入2個研究 [20, 21]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，在低體重兒和極低體重兒亞組中，兩組的新生兒NEC發生率差異均無統計學意義（表 3）。
2.3.3.4 腦室內出血發生率
共納入2個研究 [20, 21]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組的腦室內出血發生率差異無統計學意義。基于腦室內出血的不同程度（Ⅰ～Ⅱ級和Ⅲ～Ⅳ級腦室內出血）進行亞組分析結果顯示，兩組差異也均無統計學意義（表 3）。
2.3.3.5 早產兒視網膜病發生率
僅納入1個研究 [21]，其結果顯示，對于極低體重兒，兩組的早產兒視網膜病發生率差異無統計學意義（表 3）。
2.3.3.6 敗血癥發生率
僅納入1個研究 [21]，其結果顯示，對于極低體重兒，兩組的敗血癥發生率差異無統計學意義（表 3）。
2.3.4 口服布洛芬 vs. 靜脈注射布洛芬
2.3.4.1 閉合率
共納入4個研究 [13-16]，固定效應模型Meta分析結果顯示，在低體重兒亞組中，兩組的閉合率差異無統計學意義；而在極低體重兒和超低體重兒亞組中，口服布洛芬組的閉合率高于靜脈注射布洛芬組，且差異有統計學意義（表 3）。
2.3.4.2 病死率
共納入2個研究 [13, 16]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，在極低體重兒和超低體重兒亞組中，兩組的病死率差異均無統計學意義（表 3）。
2.3.4.3 新生兒NEC發生率
共納入4個研究 [13-16]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，在低體重兒、極低體重兒和超低體重兒亞組中，兩組的新生兒NEC發生率差異均無統計學意義（表 3）。
2.3.4.4 腦室內出血發生率
共納入2個研究 [15, 16]，Meta分析結果顯示，兩組的Ⅰ～Ⅱ級腦室內出血發生率無明顯差異（表 3）。
2.3.4.5 腦室周圍白質軟化發生率
僅納入1個研究 [15]，其結果顯示，對于極低出生體重兒，兩組的腦室周圍白質軟化發生率差異無統計學意義（表 3）。
2.3.4.6 支氣管肺發育不良/慢性肺疾病發生率
共納入2個研究 [15, 16]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，在極低體重兒和超低體重兒亞組中，兩組的支氣管肺發育不良/慢性肺疾病發生率差異均無統計學意義（表 3）。
2.3.4.7 早產兒視網膜病發生率
共納入2個研究 [13, 16]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，在極低體重兒和超低體重兒亞組中，兩組的早產兒視網膜病發生率差異均無統計學意義（表 3）。
2.3.4.8 敗血癥發生率
共納入2個研究 [13, 16]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，在極低體重兒和超低體重兒亞組中，兩組的敗血癥發生率差異均無統計學意義（表 3）。
3 討論
目前，國內外已有部分研究采用了系統評價的方法探討了布洛芬治療PDA的療效，但在方法學部分或研究范圍方面尚存在一定的局限性，如Ohlsson等 [50]的研究主要關注預防性使用布洛芬的效果，且僅比較了與吲哚美辛的效果；徐春光等 [51]的研究僅基于2002年之前發表的6個研究，僅比較了布洛芬與吲哚美辛的療效差異，同時未評估納入研究的偏倚風險，也未考慮早產兒的出生體重對療效的影響；楊瓊芳等 [52]最近發表的研究雖然評估了納入研究的偏倚風險，但其僅比較了布洛芬與吲哚美辛的療效差異，亦未探討布洛芬與其他藥物，或布洛芬不同給藥途徑的差異。而本次Meta分析共納入37個RCT，詳細評估了納入研究的偏倚風險，不僅比較了布洛芬與吲哚美辛的療效差異，亦探討了與其他藥物（如安慰劑/不治療，對乙酰氨基酚等），或不同給藥途徑（如口服或靜脈注射）等的療效差異，同時考慮了早產兒的出生體重對療效的影響。
本研究結果顯示：與安慰劑/空白對照相比，布洛芬可提高早產兒導管的閉合率，降低其敗血癥的發生；與吲哚美辛相比，布洛芬在閉合率和病死率方面與之相似，但其在腎臟方面引起的不良反應明顯少于吲哚美辛，這與Overmerre等 [10]的研究結果一致；而與對乙酰氨基酚相比，兩藥在療效和不良反應方面并無差異，但有研究顯示對乙酰氨基酚用于布洛芬禁忌證的患兒 [9]可有效減少消化道出血、高膽紅素血癥的發生，這可能與該比較組僅納入2個RCT（240例早產兒）及方法學質量低有關，故其效果今后還需要更多的臨床研究來驗證。此外，研究還顯示口服布洛芬的PDA閉合率明顯高于靜脈注射布洛芬（極低出生體重兒和超低出生體重兒）。但布洛芬的不同給藥途徑之間不良反應發生方面的問題目前尚不明確，需要進一步開展大樣本研究驗證。
本研究的局限性：① 僅部分研究報告了具體隨機方法和分配隱藏方法，因此納入研究存在選擇性偏倚和實施偏倚可能性較大；② 納入研究PDA閉合率的隨訪時間不一致，可能會影響Meta分析結果；③ 不同干預措施下，給藥劑量不一致，也可能對結果有一定影響。
綜上所述，當前證據表明，在提高早產兒PDA閉合率方面，布洛芬組優于安慰劑/空白對照組，口服布洛芬組優于靜脈注射布洛芬組；在降低敗血癥發生率方面，布洛芬組優于安慰劑/空白對照組；在降低血清肌酐率、少尿發生方面，布洛芬組優于吲哚美辛組。與對乙酰氨基酚之間的比較，目前效果不明確；口服布洛芬的PDA閉合率高于靜脈注射布洛芬。限于當前納入研究的質量、數量等問題，今后研究應更加關注以下幾個方面：① 與吲哚美辛的對比，在考慮閉合率及腎臟方面不良反應方面的同時，更加關注其他不良反應發生的問題；② 對于一些涉及測量偏倚，如PDA閉合率和腦室內出血的指標，應提高研究質量，降低偏倚風險；③ 開展多中心的隨機對照試驗進一步比較布洛芬不同給藥途徑及其與乙酰氨基酚的療效差異。
