引用本文： 蔣至智, 劉增長, 程小成. 經皮二尖瓣夾合術治療二尖瓣關閉不全合并心力衰竭患者療效的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(4): 409-414. doi: 10.7507/1672-2531.20160064 復制
二尖瓣關閉不全是由多種原因所致的二尖瓣瓣葉、腱索、瓣環等二尖瓣裝置異常，血液從左心室異常回流入左心房。其主要病理生理改變是二尖瓣反流致左心房負荷和左心室舒張期負荷加重。早期可通過代償，增加心搏量和射血分數，無明顯臨床癥狀；后期失代償時，心搏量和射血分數下降，左心室舒張期末容量和壓力明顯增加，臨床上出現肺淤血和體循環灌注低下等左心衰竭的表現 [1]；晚期可出現肺動脈高壓和全心衰竭。二尖瓣修補術、二尖瓣置換術等傳統外科手術是既往二尖瓣關閉不全的主要手術治療方式。近年來，隨著心血管病微創治療技術的不斷發展，對于二尖瓣關閉不全的治療有了新的選擇：經皮二尖瓣夾合術（MitraClip）僅需穿刺股靜脈，經房間隔進入左心房、左心室，運用特制的二尖瓣夾合器夾于二尖瓣前后葉，從而改善二尖瓣反流 [2]。MitraClip創傷小、術后恢復快，可用于心功能嚴重受損、全身情況較差的高危患者 [3]。本研究采用Meta分析的方法，對二尖瓣關閉不全合并心力衰竭患者術后心功能分級（NYHA）、左室射血分數（LVEF）、六分鐘步行試驗（6-MWT）進行評價，深入了解MitraClip對患者術后心功能的改善作用，以期為臨床應用與研究提供更可靠的證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
自身前后對照試驗。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
二尖瓣關閉不全合并心力衰竭的患者，包括術前已使用ACEI/ARBs、利尿劑及洋地黃類藥等藥物的長期內科治療者。是否功能性或器質性二尖瓣反流不限；是否合并高血壓、冠心病、糖尿病、心房顫動或COPD等基礎疾病不限；性別、年齡、種族、病程長短不限。
1.1.3 干預措施
給予MitraClip治療。
1.1.4 結局指標
術后心功能分級（NYHA）Ⅲ～Ⅳ級所占比例、左室射血分數（LVEF）、六分鐘步行試驗（6-MWT）。
1.1.5 排除標準
① 二尖瓣關閉不全合并急性心力衰竭；② 術后較術前增加了其他治療且該種治療與改善心衰指標相關，如進行了心臟移植、術后新加用ACEI/ARBs、β-受體阻滯劑等可能改變心臟結構及功能者；③ 治療結局未包含上述結局指標；④ 數據缺失或不全；⑤ 重復發表的文獻。
1.2 文件檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2014年第11期）、VIP、CNKI、CBM和WanFang Data數據庫，搜集有關二尖瓣關閉不全合并心力衰竭患者MitraClip治療的自身前后對照試驗，檢索時限均為從2005年10月至2015年10月。同時，追溯納入研究的參考文獻，并手檢相關會議論文，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，英文檢索詞包括MitraClip、mitral regurgitation、mitral insufficiency；中文檢索詞包括經皮二尖瓣夾合術、二尖瓣關閉不全、二尖瓣反流。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 MitraClip #2 mitral valve insufficiency[MeSH] #3 mitral #4 valve #5 insufficiency #6 mitral valve insufficiency #7 regurgitation #8 mitral regurgitation #9 #1 AND (#2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6) AND (#7 OR #8)
1.3 文獻篩選、資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻和提取資料，并交叉核對，如遇分歧，則交由第三方裁決。文獻篩選首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。采用自制的資料提取表提取資料，資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括第一作者、發表時間等；② 研究對象的基本特征，包括樣本量、性別、年齡、心功能分期；③ 質量評價的關鍵要素；④ 所評價的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的方法學質量評價
采用非隨機對照試驗的方法學質量評價工具MINORS條目對納入研究進行質量評價。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。分類資料采用適用于各類Meta分析的發生率的差值（RD）及其95%CI為效應分析統計量，對單位相同的連續性變量采用均數差（MD）其95%CI為效應分析統計量。納入研究結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性（I2≤ 50%），采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性（I2＞50%），在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻369篇，經逐層篩選后，最終納入9個自身前后對照試驗 [4-12]，共782例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
因納入研究的病例均為二尖瓣合并心力衰竭且心功能Ⅰ級以上，其中86.2%以上病例心功能為Ⅲ～Ⅳ級，此類患者因傳統外科手術風險較大、不適宜行傳統外科手術。到目前為止，國內外相關研究數量較少且資料孤立，尤其缺乏相關的隨機對照試驗，故最終納入研究均為自身前后對照試驗。納入研究基本特征見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的方法學質量評價
采用MINORS條目對納入的9個研究進行質量評價，結果顯示納入研究的評分均大于13分，為高質量研究（表 2）。
表2
納入研究的方法學質量評價
2.4 Meta分析結果
2.4.1 NYHA分級Ⅲ～Ⅳ級所占比例
7個研究 [5-12]均報告了術前及術后患者NYHA分級情況，包括426例患者，平均隨訪時間為8.7月。隨機效應模型Meta分析結果顯示，術后NYHA分級Ⅲ～Ⅳ級所占比例顯著低于術前，且差異有統計學意義[RD=0.72，95%CI（0.60，0.85），P＜0.000 01]（圖 2）。
圖2
手術前后NYHA分級Ⅲ～Ⅳ級所占比例比較的Meta分析
2.4.2 LVEF
5個研究 [5,-7, 10, 11]報告了術前及術后患者LVEF情況，包括225例患者，平均隨訪時間為7.4月。固定效應模型Meta分析結果顯示，患者術后LVEF較術前顯著提高，差異有統計學意義[MD= -2.97，95%CI（-5.06，-0.89），P＜0.005]（圖 3）。
圖3
手術前后左室射血分數（LVEF）比較的Meta分析
2.4.3 6-WMT
3個研究 [4, 9, 12]報告了術前及術后患者6-WMT 情況（單位為m），包括292例患者，平均隨訪時間12月。隨機效應模型Meta分析結果顯示，患者術后6分鐘步行距離較術前增大，差異有統計學意義[MD= -88.73，95%CI（-157.16，-20.31），P=0.01]（圖 4）。
圖4
手術前后6-WMT比較的Meta分析
3 討論
二尖瓣關閉不全合并心力衰竭的治療包括內科治療和外科手術治療兩方面：內科治療主要是根據情況給予利尿、擴血管、強心等對癥支持治療，合并房顫者給予抗凝治療，治療目標是減少反流量、增加前向血流、減輕肺淤血。傳統手術治療包括二尖瓣修補術與二尖瓣置換術。內科治療和手術治療比較顯示，手術治療對患者更有益，特別是早期手術，可以明顯改善左室收縮功能、改善患者預后 [13]。盡管傳統手術治療技術不斷提高，但對于嚴重心衰及并發癥較多的手術高危患者，傳統手術患者圍手術期死亡率仍較高，這部分患者通常不能選擇手術治療。自2003年第一例MitraClip應用于臨床，目前已在多個臨床中心成功實施上萬例手術。MitraClip具有創傷小、安全性高 [4]，術后可減少再入院率 [14]，對MR合并嚴重心力衰竭患者（NYHA分級Ⅲ～Ⅳ級及LVEF＜30%）仍適用等優勢，因此，對于二尖瓣關閉不全特別是不能耐受外科手術的患者不失為一個新的選擇。2011年，STS評分≥ 12分的患者入選了EVEREST Ⅱ研究 [15]，該研究顯示外科手術高危患者進行MitraClip治療，仍具有較高的安全性，患者術后二尖瓣反流降低、心功能得到改善、生活質量提高，與傳統保守治療相比，12個月生存率提高 [16]。另有研究表明MitraClip還可作為二尖瓣反流的終末期心力衰竭患者等待心臟移植的過渡治療手段 [17]。但仍有MitraClip術后致持久的醫源性房間隔缺損 [18]及術后再次出現二尖瓣關閉不全 [19]的報道。此外，已有研究報道MitraClip并不能改善二尖瓣關閉不全合并心力衰竭患者的遠期生存率 [20]，因此，MitraClip與傳統手術在遠期生存率方面的比較尚待進一步研究。
本研究主要針對二尖瓣關閉不全合并心力衰竭這一特殊類型患者，通過Meta分析，從NYHA分級、LVEF、6-WMT這三個方面評價MitraClip能否改善患者術后心功能。納入的病例多為術前NYHA分級Ⅲ～Ⅳ級、經評估傳統外科手術不能耐受的終末期心衰患者，其接受內科及傳統外科手術的治療均有限，由于MitraClip創傷較小，上述患者多數能夠耐受，且手術成功率高 [21]。術后患者NYHA分級Ⅱ～Ⅳ比例較術前顯著減少 [5-12]；LVEF提高 [5-7, 10, 11]；6-WMT距離增大 [4, 9, 12]，因此，MitraClip能夠有效改善二尖瓣關閉不全合并心力衰竭患者心功能。
本研究的局限性：① 由于臨床試驗及原始數據不足等原因，本次Meta分析未能納入隨機對照試驗；② 納入原始研究的病例多為NYHA分級Ⅲ～Ⅳ級及左室功能嚴重受損的終末期心衰患者，故納入的病例總數不夠大，同時由于患者基礎情況較差，故患者的遠期隨訪率偏低；③ 因缺乏相關數據，本研究未對MitraClip的安全性做出評價。
綜上所述，現有證據顯示，MitraClip可有效改善二尖瓣關閉不全合并心力衰竭患者的心功能，但其安全性與患者獲益的比較尚待進一步研究。
二尖瓣關閉不全是由多種原因所致的二尖瓣瓣葉、腱索、瓣環等二尖瓣裝置異常，血液從左心室異常回流入左心房。其主要病理生理改變是二尖瓣反流致左心房負荷和左心室舒張期負荷加重。早期可通過代償，增加心搏量和射血分數，無明顯臨床癥狀；后期失代償時，心搏量和射血分數下降，左心室舒張期末容量和壓力明顯增加，臨床上出現肺淤血和體循環灌注低下等左心衰竭的表現 [1]；晚期可出現肺動脈高壓和全心衰竭。二尖瓣修補術、二尖瓣置換術等傳統外科手術是既往二尖瓣關閉不全的主要手術治療方式。近年來，隨著心血管病微創治療技術的不斷發展，對于二尖瓣關閉不全的治療有了新的選擇：經皮二尖瓣夾合術（MitraClip）僅需穿刺股靜脈，經房間隔進入左心房、左心室，運用特制的二尖瓣夾合器夾于二尖瓣前后葉，從而改善二尖瓣反流 [2]。MitraClip創傷小、術后恢復快，可用于心功能嚴重受損、全身情況較差的高危患者 [3]。本研究采用Meta分析的方法，對二尖瓣關閉不全合并心力衰竭患者術后心功能分級（NYHA）、左室射血分數（LVEF）、六分鐘步行試驗（6-MWT）進行評價，深入了解MitraClip對患者術后心功能的改善作用，以期為臨床應用與研究提供更可靠的證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
自身前后對照試驗。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
二尖瓣關閉不全合并心力衰竭的患者，包括術前已使用ACEI/ARBs、利尿劑及洋地黃類藥等藥物的長期內科治療者。是否功能性或器質性二尖瓣反流不限；是否合并高血壓、冠心病、糖尿病、心房顫動或COPD等基礎疾病不限；性別、年齡、種族、病程長短不限。
1.1.3 干預措施
給予MitraClip治療。
1.1.4 結局指標
術后心功能分級（NYHA）Ⅲ～Ⅳ級所占比例、左室射血分數（LVEF）、六分鐘步行試驗（6-MWT）。
1.1.5 排除標準
① 二尖瓣關閉不全合并急性心力衰竭；② 術后較術前增加了其他治療且該種治療與改善心衰指標相關，如進行了心臟移植、術后新加用ACEI/ARBs、β-受體阻滯劑等可能改變心臟結構及功能者；③ 治療結局未包含上述結局指標；④ 數據缺失或不全；⑤ 重復發表的文獻。
1.2 文件檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2014年第11期）、VIP、CNKI、CBM和WanFang Data數據庫，搜集有關二尖瓣關閉不全合并心力衰竭患者MitraClip治療的自身前后對照試驗，檢索時限均為從2005年10月至2015年10月。同時，追溯納入研究的參考文獻，并手檢相關會議論文，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，英文檢索詞包括MitraClip、mitral regurgitation、mitral insufficiency；中文檢索詞包括經皮二尖瓣夾合術、二尖瓣關閉不全、二尖瓣反流。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 MitraClip #2 mitral valve insufficiency[MeSH] #3 mitral #4 valve #5 insufficiency #6 mitral valve insufficiency #7 regurgitation #8 mitral regurgitation #9 #1 AND (#2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6) AND (#7 OR #8)
1.3 文獻篩選、資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻和提取資料，并交叉核對，如遇分歧，則交由第三方裁決。文獻篩選首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。采用自制的資料提取表提取資料，資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括第一作者、發表時間等；② 研究對象的基本特征，包括樣本量、性別、年齡、心功能分期；③ 質量評價的關鍵要素；④ 所評價的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的方法學質量評價
采用非隨機對照試驗的方法學質量評價工具MINORS條目對納入研究進行質量評價。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。分類資料采用適用于各類Meta分析的發生率的差值（RD）及其95%CI為效應分析統計量，對單位相同的連續性變量采用均數差（MD）其95%CI為效應分析統計量。納入研究結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性（I2≤ 50%），采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性（I2＞50%），在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻369篇，經逐層篩選后，最終納入9個自身前后對照試驗 [4-12]，共782例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
因納入研究的病例均為二尖瓣合并心力衰竭且心功能Ⅰ級以上，其中86.2%以上病例心功能為Ⅲ～Ⅳ級，此類患者因傳統外科手術風險較大、不適宜行傳統外科手術。到目前為止，國內外相關研究數量較少且資料孤立，尤其缺乏相關的隨機對照試驗，故最終納入研究均為自身前后對照試驗。納入研究基本特征見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的方法學質量評價
采用MINORS條目對納入的9個研究進行質量評價，結果顯示納入研究的評分均大于13分，為高質量研究（表 2）。
表2
納入研究的方法學質量評價
2.4 Meta分析結果
2.4.1 NYHA分級Ⅲ～Ⅳ級所占比例
7個研究 [5-12]均報告了術前及術后患者NYHA分級情況，包括426例患者，平均隨訪時間為8.7月。隨機效應模型Meta分析結果顯示，術后NYHA分級Ⅲ～Ⅳ級所占比例顯著低于術前，且差異有統計學意義[RD=0.72，95%CI（0.60，0.85），P＜0.000 01]（圖 2）。
圖2
手術前后NYHA分級Ⅲ～Ⅳ級所占比例比較的Meta分析
2.4.2 LVEF
5個研究 [5,-7, 10, 11]報告了術前及術后患者LVEF情況，包括225例患者，平均隨訪時間為7.4月。固定效應模型Meta分析結果顯示，患者術后LVEF較術前顯著提高，差異有統計學意義[MD= -2.97，95%CI（-5.06，-0.89），P＜0.005]（圖 3）。
圖3
手術前后左室射血分數（LVEF）比較的Meta分析
2.4.3 6-WMT
3個研究 [4, 9, 12]報告了術前及術后患者6-WMT 情況（單位為m），包括292例患者，平均隨訪時間12月。隨機效應模型Meta分析結果顯示，患者術后6分鐘步行距離較術前增大，差異有統計學意義[MD= -88.73，95%CI（-157.16，-20.31），P=0.01]（圖 4）。
圖4
手術前后6-WMT比較的Meta分析
3 討論
二尖瓣關閉不全合并心力衰竭的治療包括內科治療和外科手術治療兩方面：內科治療主要是根據情況給予利尿、擴血管、強心等對癥支持治療，合并房顫者給予抗凝治療，治療目標是減少反流量、增加前向血流、減輕肺淤血。傳統手術治療包括二尖瓣修補術與二尖瓣置換術。內科治療和手術治療比較顯示，手術治療對患者更有益，特別是早期手術，可以明顯改善左室收縮功能、改善患者預后 [13]。盡管傳統手術治療技術不斷提高，但對于嚴重心衰及并發癥較多的手術高危患者，傳統手術患者圍手術期死亡率仍較高，這部分患者通常不能選擇手術治療。自2003年第一例MitraClip應用于臨床，目前已在多個臨床中心成功實施上萬例手術。MitraClip具有創傷小、安全性高 [4]，術后可減少再入院率 [14]，對MR合并嚴重心力衰竭患者（NYHA分級Ⅲ～Ⅳ級及LVEF＜30%）仍適用等優勢，因此，對于二尖瓣關閉不全特別是不能耐受外科手術的患者不失為一個新的選擇。2011年，STS評分≥ 12分的患者入選了EVEREST Ⅱ研究 [15]，該研究顯示外科手術高危患者進行MitraClip治療，仍具有較高的安全性，患者術后二尖瓣反流降低、心功能得到改善、生活質量提高，與傳統保守治療相比，12個月生存率提高 [16]。另有研究表明MitraClip還可作為二尖瓣反流的終末期心力衰竭患者等待心臟移植的過渡治療手段 [17]。但仍有MitraClip術后致持久的醫源性房間隔缺損 [18]及術后再次出現二尖瓣關閉不全 [19]的報道。此外，已有研究報道MitraClip并不能改善二尖瓣關閉不全合并心力衰竭患者的遠期生存率 [20]，因此，MitraClip與傳統手術在遠期生存率方面的比較尚待進一步研究。
本研究主要針對二尖瓣關閉不全合并心力衰竭這一特殊類型患者，通過Meta分析，從NYHA分級、LVEF、6-WMT這三個方面評價MitraClip能否改善患者術后心功能。納入的病例多為術前NYHA分級Ⅲ～Ⅳ級、經評估傳統外科手術不能耐受的終末期心衰患者，其接受內科及傳統外科手術的治療均有限，由于MitraClip創傷較小，上述患者多數能夠耐受，且手術成功率高 [21]。術后患者NYHA分級Ⅱ～Ⅳ比例較術前顯著減少 [5-12]；LVEF提高 [5-7, 10, 11]；6-WMT距離增大 [4, 9, 12]，因此，MitraClip能夠有效改善二尖瓣關閉不全合并心力衰竭患者心功能。
本研究的局限性：① 由于臨床試驗及原始數據不足等原因，本次Meta分析未能納入隨機對照試驗；② 納入原始研究的病例多為NYHA分級Ⅲ～Ⅳ級及左室功能嚴重受損的終末期心衰患者，故納入的病例總數不夠大，同時由于患者基礎情況較差，故患者的遠期隨訪率偏低；③ 因缺乏相關數據，本研究未對MitraClip的安全性做出評價。
綜上所述，現有證據顯示，MitraClip可有效改善二尖瓣關閉不全合并心力衰竭患者的心功能，但其安全性與患者獲益的比較尚待進一步研究。
