引用本文： 李俊紅, 木拉提, 阿布都乃比. 冠狀動脈旁路移植術治療冠脈多支病變長期療效的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(4): 403-408. doi: 10.7507/1672-2531.20160063 復制
冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass graft，CABG）一直被認為是治療冠狀動脈左主干及多支病變的主要干預手段 [1]。隨著心臟介入醫學的發展，經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）被越來越多地應用于冠狀動脈多支病變的患者診療過程中。過去的研究表明，CABG和PCI在預防血管狹窄及靶血管再次重建的發生率等方面有顯著優勢 [2-8]，但以往的研究隨訪時間短，多為術后1年，僅少數提及術后2～5年，因此，CABG與經皮冠狀動脈藥物洗脫性支架植入術（DES-PCI）治療冠脈多支病變患者的長期療效尚不明確，尤其是針對合并糖尿病的患者 [9-11]。本研究旨在采用系統評價和Meta分析的方法，對CABG與DES-PCI治療冠脈多支病變患者的長期療效進行綜合評價，以期為臨床診治和患者合理選擇手術方式提供決策依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
冠脈多支病變的患者
1.1.3 干預措施
試驗組采用冠狀動脈旁路移植術治療；對照組采用經皮冠狀動脈藥物洗脫性支架植入術治療。
1.1.4 結局指標
① 靶血管再次血運重建率；② 病死率；③ 心肌梗死發生率；④ 腦卒中發生率。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 非中、英文文獻；③ 原始研究數據不全，與作者聯系后仍無法獲得所需數據的文獻；④ 隨訪時間＜1年。
1.2 檢索策略
計算機檢索The Cochrane Library（2015年第2期）、PubMed、EMbase、CBM、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，搜集CABG與DES-PCI治療冠脈多支病變的相關RCT，檢索時限均從建庫至2015年10月。同時手工檢索相關會議論文，并追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括coronary artery bypass grafting、CABG、percutaneous coronary intervention、PCI、stent(s)、drug-eluting stent、sirolimus-eluting stent、paclitaxel-eluting stent、multivessel disease、random、blind、meta-analysis；中文檢索詞包括冠狀動脈旁路移植術、冠脈搭橋術、經皮冠狀動脈介入治療、藥物洗脫性支架、隨機對照試驗、盲法、Meta分析。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 (coronary artery bypass grafting) OR CABG #2 (percutaneous coronary intervention) OR PCI #3 stent(s) OR drug-eluting stent OR sirolimus-eluting stent OR paclitaxel-eluting stent #4 multivessel disease #5 random OR blind OR meta-analysis #6 #1 OR #2 #7 #3 OR #4 #8 #5 AND #6 AND #7
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料，并交叉核對，如遇分歧則討論解決或交由第三方協助裁定。
采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括文題、第一作者、發表時間等；② 研究設計類型及偏倚風險評價的關鍵要素；③ 試驗組與對照組患者基本特征，包括年齡、納入例數、性別比例、冠脈病變支數、隨訪時間等；④ 干預措施的具體細節；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評估工具 [12]評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比（OR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻2 118篇，經逐層篩選后，最終納入7個RCT [13-19]，包括5 723例患者，其中CABG組2 887例，DES-PCI組2 836例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 靶血管再次血運重建率
共納入6個RCT [13-18]，固定效應模型Meta分析結果示：CABG組1年隨訪靶血管再次血運重建率明顯低于對照組，且差異有統計學意義[OR=0.39，95%CI（0.31，0.48），P＜0.000 01]（表 3）。
表3
冠脈多支病變患者的Meta分析結果匯總表
2.3.2 病死率
分別有6個研究 [13-18]、4個研究 [13, 16-18]和4個研究 [13, 14, 17, 19]報告了術后1年、2年和5年冠脈多支病變患者的死亡人數。Meta分析結果示：術后1年和2年兩組的病死率差異無統計學意義；而術后5年，CABG組病死率明顯低于對照組，且差異有統計學意義（表 3）。
2.3.3 心肌梗死發生率
分別有6個研究 [13-18]、4個研究 [13, 14, 17, 19]和4個研究 [13, 14, 17, 19]報告了術后1年、2年和5年心肌梗死人數。Meta分析結果顯示：術后1年和2年兩組差異無統計學意義；而術后5年，CABG組心肌梗死發生率明顯低于對照組，且差異有統計學意義（表 3）。
2.3.4 腦卒中發生率
分別有6個研究 [13-18]、4個研究 [13, 16, 17, 18]和4個研究 [13, 14, 17, 19]報告了術后1年、2年及5年腦卒中發生率。Meta分析結果示：術后1年、2年及5年CABG組的腦卒中發生率均明顯高于對照組，且差異有統計學意義（表 3）。
2.3.5 合并糖尿病
4個研究 [13, 14, 17, 18]報告了冠脈多支病變合并糖尿病患者術后1年的病死率、心肌梗死發生率和腦卒中發生率。Meta分析結果顯示：術后1年兩組在病死率和心肌梗死發生率方面，差異無統計學意義；而術后1年CABG組的腦卒中發生率明顯高于對照組，且差異有統計學意義。3個研究 [13, 14, 17]報告了冠脈多支病變合并糖尿病患者術后5年的病死率、心肌梗死發生率和腦卒中發生率。Meta分析結果顯示：術后5年CABG組的病死率和心肌梗死發生率均明顯低于對照組；但腦卒中發生率明顯高于對照組，且差異有統計學意義（表 4）。
表4
冠脈多支病變合并糖尿病患者的Meta分析結果匯總表
3 討論
冠狀動脈多支病變是至少兩支以上的冠狀動脈超過50%的狹窄和/或左主干病變，多為冠狀動脈血管的慢性完全閉塞或彌漫性嚴重狹窄。CABG被認為是左主干病變和多支病變首選治療措施 [1]，而隨著PCI技術的進步，藥物洗脫支架的應用也明顯改善了復雜冠狀動脈病變患者的預后，擴大了PCI的適應癥范圍。然而，目前學術界對CABG和DES-PCI兩種血運重建策略的長期療效一直存在爭議，尤其是針對合并糖尿病的患者，因此，本研究采用系統評價和Meta分析的方法，對已發表的相關研究進行綜合評價，以探討兩種手術方式治療冠脈多支病變患者的長期療效。
本次Meta分析結果顯示：與DES-PCI組相比，CABG可明顯降低冠脈多支病變患者術后1年的靶血管再次血運重建率，5年病死率及心肌梗死發生率，其機制可能包括：① CABG中使用左乳內動脈橋血管，可提供較好的長期通暢率和減少術后死亡人數，Mack等 [20]研究也顯示左乳內動脈具有較好的遠期通暢率，且前降支吻合術后10年通暢率＞90%；② CABG可最大限度地實現術中靶血管的完全再血管化。但是，1年、2年及5年隨訪中CABG組均明顯增加了腦卒中的發生率，考慮可能與術中應用體外循環增加了動脈粥樣硬化斑塊的栓塞及其引起的全身性炎癥反應對后期臟器功能的影響有關，但Newman等 [21]的前瞻性研究提示CABG術后5年會有42%的患者出現輕度認知功能障礙，因此采取策略使用非體外循環下或主動脈無接觸技術行CABG可能會降低術后腦卒中的發生率。
糖尿病是引起冠心病的重要危險因素，糖尿病患者冠心病的發病率比非糖尿病高2～5倍，心血管死亡是非糖尿病的2～4倍，因此，糖尿病患者往往存在多支冠狀動脈血管嚴重病變。目前，對于冠狀動脈多支病變合并糖尿病的治療策略選擇尚存爭議。Weitraub等 [22]的研究表明，糖尿病患者隨訪1年，CABG組與DES-PCI組的病死率無明顯差異，隨訪4年DES-PCI組的病死率明顯高于CABG組。Kappetein等 [23]的研究則表明糖尿病患者隨訪5年兩組的心腦血管事件發生率無明顯差異。本次Meta分析的結果顯示：對于合并糖尿病患者，無論術后1年還是5年，CABG組腦卒中發生率均明顯高于對照組；但病死率及心肌梗死發生率，術后5年CABG組更低，考慮可能一方面與糖尿病患者DES-PCI引發的內膜生物學效應有關，另一方面與DES-PCI冠狀動脈的完全血運重建率較低有關。
本研究的局限性：① 僅納入中、英文文獻，未能檢索和納入其他語種的文獻；② 文獻對于CABG的手術方式（是否體外循環輔助）、橋血管選擇（動脈或靜脈）以及DES-PCI支架置入類型闡述不清楚；③ 大部分納入研究分配隱藏不清楚，且存在失訪或退出，因此可能存在選擇和實施偏倚，從而影響結果的可靠性。
綜上所述，當前證據顯示，CABG的長期療效優于DES-PCI，但CABG有增加腦卒中發生的風險。對合并糖尿病的患者亦可得出相似結論。受納入研究質量和數量所限，上述結論仍需開展更多高質量的RCT加以驗證。
冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass graft，CABG）一直被認為是治療冠狀動脈左主干及多支病變的主要干預手段 [1]。隨著心臟介入醫學的發展，經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）被越來越多地應用于冠狀動脈多支病變的患者診療過程中。過去的研究表明，CABG和PCI在預防血管狹窄及靶血管再次重建的發生率等方面有顯著優勢 [2-8]，但以往的研究隨訪時間短，多為術后1年，僅少數提及術后2～5年，因此，CABG與經皮冠狀動脈藥物洗脫性支架植入術（DES-PCI）治療冠脈多支病變患者的長期療效尚不明確，尤其是針對合并糖尿病的患者 [9-11]。本研究旨在采用系統評價和Meta分析的方法，對CABG與DES-PCI治療冠脈多支病變患者的長期療效進行綜合評價，以期為臨床診治和患者合理選擇手術方式提供決策依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
冠脈多支病變的患者
1.1.3 干預措施
試驗組采用冠狀動脈旁路移植術治療；對照組采用經皮冠狀動脈藥物洗脫性支架植入術治療。
1.1.4 結局指標
① 靶血管再次血運重建率；② 病死率；③ 心肌梗死發生率；④ 腦卒中發生率。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 非中、英文文獻；③ 原始研究數據不全，與作者聯系后仍無法獲得所需數據的文獻；④ 隨訪時間＜1年。
1.2 檢索策略
計算機檢索The Cochrane Library（2015年第2期）、PubMed、EMbase、CBM、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，搜集CABG與DES-PCI治療冠脈多支病變的相關RCT，檢索時限均從建庫至2015年10月。同時手工檢索相關會議論文，并追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括coronary artery bypass grafting、CABG、percutaneous coronary intervention、PCI、stent(s)、drug-eluting stent、sirolimus-eluting stent、paclitaxel-eluting stent、multivessel disease、random、blind、meta-analysis；中文檢索詞包括冠狀動脈旁路移植術、冠脈搭橋術、經皮冠狀動脈介入治療、藥物洗脫性支架、隨機對照試驗、盲法、Meta分析。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 (coronary artery bypass grafting) OR CABG #2 (percutaneous coronary intervention) OR PCI #3 stent(s) OR drug-eluting stent OR sirolimus-eluting stent OR paclitaxel-eluting stent #4 multivessel disease #5 random OR blind OR meta-analysis #6 #1 OR #2 #7 #3 OR #4 #8 #5 AND #6 AND #7
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料，并交叉核對，如遇分歧則討論解決或交由第三方協助裁定。
采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括文題、第一作者、發表時間等；② 研究設計類型及偏倚風險評價的關鍵要素；③ 試驗組與對照組患者基本特征，包括年齡、納入例數、性別比例、冠脈病變支數、隨訪時間等；④ 干預措施的具體細節；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評估工具 [12]評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比（OR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻2 118篇，經逐層篩選后，最終納入7個RCT [13-19]，包括5 723例患者，其中CABG組2 887例，DES-PCI組2 836例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 靶血管再次血運重建率
共納入6個RCT [13-18]，固定效應模型Meta分析結果示：CABG組1年隨訪靶血管再次血運重建率明顯低于對照組，且差異有統計學意義[OR=0.39，95%CI（0.31，0.48），P＜0.000 01]（表 3）。
表3
冠脈多支病變患者的Meta分析結果匯總表
2.3.2 病死率
分別有6個研究 [13-18]、4個研究 [13, 16-18]和4個研究 [13, 14, 17, 19]報告了術后1年、2年和5年冠脈多支病變患者的死亡人數。Meta分析結果示：術后1年和2年兩組的病死率差異無統計學意義；而術后5年，CABG組病死率明顯低于對照組，且差異有統計學意義（表 3）。
2.3.3 心肌梗死發生率
分別有6個研究 [13-18]、4個研究 [13, 14, 17, 19]和4個研究 [13, 14, 17, 19]報告了術后1年、2年和5年心肌梗死人數。Meta分析結果顯示：術后1年和2年兩組差異無統計學意義；而術后5年，CABG組心肌梗死發生率明顯低于對照組，且差異有統計學意義（表 3）。
2.3.4 腦卒中發生率
分別有6個研究 [13-18]、4個研究 [13, 16, 17, 18]和4個研究 [13, 14, 17, 19]報告了術后1年、2年及5年腦卒中發生率。Meta分析結果示：術后1年、2年及5年CABG組的腦卒中發生率均明顯高于對照組，且差異有統計學意義（表 3）。
2.3.5 合并糖尿病
4個研究 [13, 14, 17, 18]報告了冠脈多支病變合并糖尿病患者術后1年的病死率、心肌梗死發生率和腦卒中發生率。Meta分析結果顯示：術后1年兩組在病死率和心肌梗死發生率方面，差異無統計學意義；而術后1年CABG組的腦卒中發生率明顯高于對照組，且差異有統計學意義。3個研究 [13, 14, 17]報告了冠脈多支病變合并糖尿病患者術后5年的病死率、心肌梗死發生率和腦卒中發生率。Meta分析結果顯示：術后5年CABG組的病死率和心肌梗死發生率均明顯低于對照組；但腦卒中發生率明顯高于對照組，且差異有統計學意義（表 4）。
表4
冠脈多支病變合并糖尿病患者的Meta分析結果匯總表
3 討論
冠狀動脈多支病變是至少兩支以上的冠狀動脈超過50%的狹窄和/或左主干病變，多為冠狀動脈血管的慢性完全閉塞或彌漫性嚴重狹窄。CABG被認為是左主干病變和多支病變首選治療措施 [1]，而隨著PCI技術的進步，藥物洗脫支架的應用也明顯改善了復雜冠狀動脈病變患者的預后，擴大了PCI的適應癥范圍。然而，目前學術界對CABG和DES-PCI兩種血運重建策略的長期療效一直存在爭議，尤其是針對合并糖尿病的患者，因此，本研究采用系統評價和Meta分析的方法，對已發表的相關研究進行綜合評價，以探討兩種手術方式治療冠脈多支病變患者的長期療效。
本次Meta分析結果顯示：與DES-PCI組相比，CABG可明顯降低冠脈多支病變患者術后1年的靶血管再次血運重建率，5年病死率及心肌梗死發生率，其機制可能包括：① CABG中使用左乳內動脈橋血管，可提供較好的長期通暢率和減少術后死亡人數，Mack等 [20]研究也顯示左乳內動脈具有較好的遠期通暢率，且前降支吻合術后10年通暢率＞90%；② CABG可最大限度地實現術中靶血管的完全再血管化。但是，1年、2年及5年隨訪中CABG組均明顯增加了腦卒中的發生率，考慮可能與術中應用體外循環增加了動脈粥樣硬化斑塊的栓塞及其引起的全身性炎癥反應對后期臟器功能的影響有關，但Newman等 [21]的前瞻性研究提示CABG術后5年會有42%的患者出現輕度認知功能障礙，因此采取策略使用非體外循環下或主動脈無接觸技術行CABG可能會降低術后腦卒中的發生率。
糖尿病是引起冠心病的重要危險因素，糖尿病患者冠心病的發病率比非糖尿病高2～5倍，心血管死亡是非糖尿病的2～4倍，因此，糖尿病患者往往存在多支冠狀動脈血管嚴重病變。目前，對于冠狀動脈多支病變合并糖尿病的治療策略選擇尚存爭議。Weitraub等 [22]的研究表明，糖尿病患者隨訪1年，CABG組與DES-PCI組的病死率無明顯差異，隨訪4年DES-PCI組的病死率明顯高于CABG組。Kappetein等 [23]的研究則表明糖尿病患者隨訪5年兩組的心腦血管事件發生率無明顯差異。本次Meta分析的結果顯示：對于合并糖尿病患者，無論術后1年還是5年，CABG組腦卒中發生率均明顯高于對照組；但病死率及心肌梗死發生率，術后5年CABG組更低，考慮可能一方面與糖尿病患者DES-PCI引發的內膜生物學效應有關，另一方面與DES-PCI冠狀動脈的完全血運重建率較低有關。
本研究的局限性：① 僅納入中、英文文獻，未能檢索和納入其他語種的文獻；② 文獻對于CABG的手術方式（是否體外循環輔助）、橋血管選擇（動脈或靜脈）以及DES-PCI支架置入類型闡述不清楚；③ 大部分納入研究分配隱藏不清楚，且存在失訪或退出，因此可能存在選擇和實施偏倚，從而影響結果的可靠性。
綜上所述，當前證據顯示，CABG的長期療效優于DES-PCI，但CABG有增加腦卒中發生的風險。對合并糖尿病的患者亦可得出相似結論。受納入研究質量和數量所限，上述結論仍需開展更多高質量的RCT加以驗證。
