引用本文： 艾金偉, 劉盈, 李德勝, 劉羽, 裴斌. ACE基因插入/缺失多態性與運動員耐力型運動能力關聯性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(4): 392-402. doi: 10.7507/1672-2531.20160062 復制
運動能力的獲得和發揮與訓練敏感性、神經肌肉控制及體形等因素有關，這些因素與遺傳存在密切聯系 [1]。近年來，運動能力與遺傳關聯性的研究主要集中在耐力素質、爆發力素質和訓練敏感性三個方面 [2]。研究表明，運動能力與200多個基因有關 [3]，其中研究最多的是血管緊張素轉換酶（angiotension-converting enzyme，ACE）基因 [2, 3]。
ACE基因位于染色體上17q23，由26個外顯子和25個內含子組成 [4]。第十六內含子插入或缺失一個287bp氨基酸重復序列，表現出插入/缺失（insertion/deletion，I/D）多態性，即ACE基因存在D、I兩種等位基因，DD、DI、Ⅱ三種基因型 [5]。1998年，Gayagay等 [6]首次報道了ACE Ⅱ基因型與賽艇運動員的運動能力相關，可作為運動員選材的重要基因標記。隨后，ACE基因I/D多態性與各種專項運動員運動能力相關性的研究相繼開展，但研究結論存在較大爭議 [7]。究其原因，可能與研究人群種族不同、運動類型劃分不清及樣本量不足等因素有關 [7, 8]。現有的Meta分析研究結果，存在納入研究較少 [9-11]、運動員級別未嚴格控制 [11]、按地區而未按種族行亞組分析 [9, 10]、未考慮對照組不符合哈迪-溫伯格平衡定律（Hardy-Weinberg Equilibrium，HWE）對研究的影響 [11]等缺點，未能客觀地反映ACE基因I/D多態性與運動能力之間的關聯性。因此，為全面探討ACE基因I/D多態性與運動員運動能力的關聯性，本研究按運動項目的運動強度、運動時間及有無運動間歇等，將運動劃分為耐力型、力量型、混合型，對公開發表的相關研究進行系統評價和Meta分析，并根據研究人群種族等進行亞組分析，以期為運動員科學選材提供參考。
1 資料與方法
本Meta分析遵照PRISMA報告規范進行報告 [12]。
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
運動員組為國家級或以上級別耐力型運動員；對照組為普通健康人群。
1.1.3 暴露因素
ACE基因I/D多態性，以DD vs. DI+Ⅱ、DD+DI vs. Ⅱ、DD vs. Ⅱ、DI vs. Ⅱ和D vs. Ⅰ為遺傳模型。
1.1.4 結局指標
ACE基因I/D多態性對運動員耐力型運動能力的影響。
1.1.5 排除標準
① 文摘、會議論文；② 未交待運動員運動類型或運動類型交待不清的研究；③ 未交待運動員級別或以非國家級或以上級別運動員為研究對象的研究；④ 資料、數據不全或重復發表的文獻；⑤ 非中、英文文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、CNKI、CBM、VIP和WanFang Data數據庫，搜集有關ACE基因I/D多態性與運動員運動能力關聯性的病例-對照研究，檢索時限均為從建庫至2015年8月1日。同時手工檢索納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。采用主題詞與自由詞相相結合的方式進行檢索，中文檢索詞包括肽基二肽酶A、多態現象，遺傳、體育運動等；英文檢索詞包括peptidyl-dipeptidase A、polymorphism,genetic、sports等。以PubMed為例，具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 peptidyl-dipeptidase A [Mesh] #2 angiotensin converting enzyme #3 ACE #4 #1 OR #2 OR #3 #5 polymorphism,genetic [Mesh] #6 genetic polymorphism* #7 genetic variation #8 #5 OR #6 OR #7 #9 athletic performance [Mesh] #10 sports [Mesh] #11 athletic performance* #12 sports performance* #13 sport performance* #14 endurance performance* #15 endurance #16 #9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 #17 #4 AND #8 AND #16
1.3 文獻篩選、資料提取與偏倚風險評價
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料，并交叉核對。如存在爭議，通過討論解決或交由第三方裁決。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表年份等；② 運動員組和對照組的基本信息（人數、性別、年齡、種族、基因型等）、運動類型、基因型檢測方法、對照組哈迪-溫伯格平衡等；③ 偏倚風險評價的關鍵要素。納入研究的偏倚風險采用NOS量表（Newcastle-Ottawa Scale）進行評價，滿分9分，評分≥ 7分為高質量研究。
1.4 統計分析
采用RevMan5.3軟件進行Meta分析。以DD vs. DI+Ⅱ、DD+DI vs. Ⅱ、DD vs. Ⅱ、DI vs. Ⅱ和D vs. Ⅰ這5種常用的遺傳模型探討其相關性。采用χ2檢驗分析各研究結果間的異質性，檢驗水準設為α=0.1，同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則采用隨機效應模型進行Meta分析，并根據可能導致異質性的因素進行亞組分析 [13]。采用OR值及其95%CI作為效應指標，Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。逐一剔除不符合HWE單個研究、排除小樣本和低質量研究進行敏感性分析。對各遺傳模型分別繪制漏斗圖以識別發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻813篇，經逐層篩選后，最終納入37個病例-對照研究 [6, 14-49]，合計3 032例運動員和10 857例對照，運動員均參加過國家級或國際體育賽事且運動項目包括馬拉松、長跑、皮筏艇、公路自行車賽、長距離滑雪、游泳等國際公認的耐力型運動。其中，高加索人群（白色人種）研究26個 [6, 14-38]、非洲人群（黑色人種）研究3個 [39-49]（1個日本人群 [49]和7個中國人群 [42-48]）。11個研究 [16, 19, 22, 25, 30-32, 34, 37, 41, 45]對象為男性。1個研究 [46]給出了運動員組和對照組性別構成及基因型分布。3個研究 [20, 31, 42]（2個高加索人群 [20, 31]，1個亞洲人群 [42]）對照組不符合HWE檢驗。文獻篩選流程見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價
納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果見表 1。共6個研究 [20, 23, 27, 42, 43, 47]的NOS評分＜7分，評價為低質量研究；其余研究評分≥ 7分，評價為高質量研究。
表1
納入研究的基本特征與偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 ACE基因I/D多態性與耐力型運動員運動能力關聯性
共納入37個研究，運用5種遺傳模型進行Meta分析（表 2），結果顯示ACE基因I/D多態性的4種遺傳模型與運動員耐力型運動能力相關，且差異有統計學意義[DD+DI vs. Ⅱ：OR=0.75，95%CI（0.67，0.83），P＜0.01；DD vs. Ⅱ：OR=0.73，95%CI（0.61，0.87），P＜0.01；DI vs. Ⅱ：OR=0.74，95%CI（0.66，0.83），P＜0.01；D vs. Ⅰ：OR=0.85，95%CI（0.77，0.94），P＜0.01]。
共12個研究 [16, 19, 22, 25, 30-32, 34, 37, 41, 45, 46]報告了ACE基因I/D多態性與不同性別運動員耐力型運動能力之間的關聯性。其中僅1個研究為基于男性和女性人群的研究 [46]，其余11個為基于男性人群的研究 [16, 19, 22, 25, 30, 31, 32, 34, 37, 41, 45]。Meta分析結果顯示，4種ACE基因遺傳模型與男性運動員耐力型運動能力相關，且差異有統計學意義[DD+DI vs. Ⅱ：OR=0.73，95%CI（0.61，0.88），P＜0.01；DD vs. Ⅱ：OR=0.75，95%CI（0.60，0.93），P=0.01；DI vs. Ⅱ：OR=0.70，95%CI（0.60，0.93），P＜0.01；D vs. Ⅰ：OR=0.87，95%CI（0.77，0.97），P=0.01]，而5種ACE基因遺傳模型與女性運動員耐力型運動能力之間關聯性均無統計學意義（表 3，圖 2）。
表3
ACE基因I/D多態性與不同性別耐力型運動關聯性的Meta分析結果
圖2
ACE基因I/D多態性與不同性別運動員耐力型運動能力關聯性的Meta分析（DD+DI vs. Ⅱ遺傳模型）
2.3.2 亞組分析
根據研究人群種族進行亞組分析（表 2），在高加索人種中，除DD vs. DI+Ⅱ遺傳模型外，其余遺傳模型與運動員耐力型運動能力均相關，且差異有統計學意義[DD+DI vs. Ⅱ：OR=0.74，95%CI（0.65，0.84），P＜0.01；DD vs. Ⅱ：OR=0.72，95%CI（0.58，0.90），P＜0.01；DI vs. Ⅱ：OR=0.73，95%CI（0.64，0.84），P＜0.01；D vs. Ⅰ：OR=0.87，95%CI（0.81，0.94），P＜0.01]；在非洲人種中，DD vs. DI+Ⅱ[OR=0.75，95%CI（0.57，0.98），P=0.04]、DD vs. Ⅱ[OR=0.62，95%CI（0.42，0.92），P=0.02]和D vs. Ⅰ[OR=0.80，95%CI（0.66，0.96），P=0.02]遺傳模型與運動員耐力型運動能力相關，且差異有統計學意義；在亞洲人種中，5種遺傳模型與運動員耐力型運動能力的關聯性均無統計學意義（圖 3）。
表2
ACE基因I/D多態性與耐力型運動關聯性的Meta分析結果
圖3
ACE基因I/D多態性與耐力型運動能力關聯性的Meta分析（DD+DI vs. Ⅱ遺傳模型）
2.3.3 敏感性分析
逐一剔除單個研究，對剩余研究重新進行Meta分析，結果顯示各遺傳模型合并效應量未發生明顯變化。納入的37個研究中，2項研究 [31, 42]不符合HWE檢驗、6項 [20, 23, 27, 42, 43, 47]低質量研究（NOS評分＜7分）、3項 [19, 42, 43]為小樣本研究（樣本量＜100），分別予以剔除后進行敏感性分析，結果顯示各遺傳模型合并效應量未發生明顯變化（表 4）。
表4
敏感性分析
2.4 發表偏倚
對納入的37個研究及不同性別人群研究的各遺傳模型制作漏斗圖，結果顯示各研究在漏斗兩側分布基本對稱，因此所納入研究存在發表偏倚的可能性較小，以DD+DI vs. Ⅱ遺傳模型為例作漏斗圖，見圖 4、5。
圖4
基于總體人群DD+DI vs. Ⅱ遺傳模型的漏斗圖
圖5
基于不同性別人群DD+DI vs. Ⅱ遺傳模型的漏斗圖
3 討論
本研究Meta分析結果顯示，總體人群中ACE DD基因型、DI基因型和D等位基因與耐力型運動能力呈負相關。換言之，含有D等位基因者成為杰出耐力型運動員可能性相對較低，而含I等位基因者成為杰出耐力型運動員可能性相對較高。各研究間異質性較小，逐一剔除單個研究以及排除不符合HWE檢驗、低質量研究、小樣本研究進行敏感性分析，各遺傳模型合并效應量未發生明顯變化，漏斗圖提示無明顯發表偏倚。因此，ACE基因I/D多態性與運動員耐力型運動能力關聯性的結果是穩定的。亞組分析中，高加索人群的合并結果及性質與總體人群相同，說明在高加索人群中，含有D等位基因者成為杰出耐力型運動員的可能性相對較低，該亞組各研究間存在輕-中度異質性，但研究數量較多、樣本量較大，因此對高加索人群的結論是可靠的；在非洲人群中，合并結果顯示DD基因型耐力型運動能力呈負相關，I等位基因攜帶者（Ⅱ基因型和DI基因型）與運動能力呈正相關，5種遺傳模型I2均為0%，說明研究間一致性較好，也反映了對非洲人群的結論是相對可靠的，但仍需做進一步研究予以證實；在亞洲人群中，合并結果顯示ACE基因I/D多態性與耐力型運動能力不相關，雖然各研究間異質性較小（I2=15%～25%），但各研究運動員數量較少（僅268例），發生選擇偏倚的可能性較大，且多個遺傳模型合并結果處于有統計學意義臨界值（95%CI上限接近1.00），因此對于亞洲人群，仍需加大樣本量作進一步研究。本研究納入的研究中，1個研究 [46]報告了ACE基因I/D多態性5種遺傳模型與女性運動員耐力型運動能力之間無關聯性，但研究納入的樣本量較小、代表性較差，因此，ACE基因I/D多態性與女性運動員耐力型運動能力的關聯性有待進一步研究。另外，12個研究 [16, 19, 22, 25, 30-32, 34, 37, 41, 45, 46]報告了ACE基因I/D多態性與男性運動員耐力型運動能力之間的關聯性，除DD vs. DI+Ⅱ遺傳模型外，其余4個遺傳模型與男性運動員耐力型運動能力相關，且各研究間異質性較小（I2=0～34%，P＞0.1），漏斗圖顯示各遺傳模型無明顯發表偏倚。因此，ACE基因I/D多態性與男性運動員耐力型運動能力之間關聯性的結論是可靠的。
ACE基因I/D多態性與耐力型運動能力關聯性的具體機制尚未明確 [50]。當前的研究顯示，ACE DD基因型人群血漿中ACE水平及其活性明顯增強，約是ACE Ⅱ基因型的2倍。ACE是腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的關鍵酶，參與心肺功能的調節，并以此影響運動員的運動能力 [51, 52]。研究表明，不同ACE基因型運動員對耐力運動的訓練敏感性存在較大差異，因此ACE基因I/D多態性可能通過影響訓練敏感性來影響運動員的運動能力 [53, 54]。楊賢罡等 [9]納入了23個研究，并將研究人群分為中國、歐洲及其他人群，Meta分析結果顯示Ⅱ基因型與歐洲及其他地區運動員耐力型運動能力正相關。Ma等 [10]納入25個研究，其中耐力型運動研究17個，Meta分析結果顯示，Ⅱ基因型與耐力運動能力呈正相關。張明軍等 [11]納入13個研究探討了ACE基因I/D多態性與運動員運動能力的關聯性，其中耐力型運動研究3個，結果顯示DD基因型與耐力型運動能力相關。然而，現有的相關Meta分析存在樣本量不足、運動員級別未嚴格控制（納入了以高校校隊隊員為研究對像的研究）、按地區而未按種族行亞組分析、僅研究某個種族或國家的關聯性、未考慮不符合HWE檢驗對研究的影響、遺傳模型比較不全面等問題 [9-11]，因此，未能準確地反映ACE基因I/D多態性與運動員運動能力之間的關聯性。本研究最大限度納入國內外相關研究，并首次按現公認的或大多數文獻研究認可的劃分標準，對文獻報道的運動項目重新劃分，運動員級別僅限于國家級及以上，并按研究人群種族進行亞組分析，全面比較各基因型及等位基因與運動能力之間的關聯性，能更準確、客觀地反映ACE基因I/D多態性與不同種族、不同運動類型運動員運動能力之間的關聯。
本研究存在的局限性：① 僅納入中、英文文獻，缺乏灰色文獻，可能存在語言偏倚；② 納入研究的樣本量較小，其中可納入的非洲人種研究數量較少，亞洲人種的樣本量也較小，相關研究結論仍需進一步證實；③ 基于女性人群的研究較少，本研究未能深入探討ACE基因I/D多態性與女性運動員耐力型運動能力之間的關聯性；④ 由于大多數研究包含多個耐力型運動項目，本研究未能分析基因多態性與單項耐力型運動之間的關聯性；⑤ 多數研究未報告運動員組和對照組性別、年齡構成，或構成比失衡，對本研究結果有一定影響；⑥ 本研究僅探討ACE基因I/D多態性與耐力型運動能力的關聯性，未考慮基因-基因或基因-環境之間的互作用對統計結果的影響。
綜上所述，當前證據顯示，ACE基因I/D多態性與總體人群、男性人群，以及種族亞組中高加索人群的耐力型運動能力存在關聯性，其中ACE基因的D等位基因與耐力型運動能力呈負相關，I等位基因與耐力型運動能力呈正相關。受納入研究質量的限制，上述結論仍需開展更多高質量的病例-對照研究或隊列研究予以證實。
運動能力的獲得和發揮與訓練敏感性、神經肌肉控制及體形等因素有關，這些因素與遺傳存在密切聯系 [1]。近年來，運動能力與遺傳關聯性的研究主要集中在耐力素質、爆發力素質和訓練敏感性三個方面 [2]。研究表明，運動能力與200多個基因有關 [3]，其中研究最多的是血管緊張素轉換酶（angiotension-converting enzyme，ACE）基因 [2, 3]。
ACE基因位于染色體上17q23，由26個外顯子和25個內含子組成 [4]。第十六內含子插入或缺失一個287bp氨基酸重復序列，表現出插入/缺失（insertion/deletion，I/D）多態性，即ACE基因存在D、I兩種等位基因，DD、DI、Ⅱ三種基因型 [5]。1998年，Gayagay等 [6]首次報道了ACE Ⅱ基因型與賽艇運動員的運動能力相關，可作為運動員選材的重要基因標記。隨后，ACE基因I/D多態性與各種專項運動員運動能力相關性的研究相繼開展，但研究結論存在較大爭議 [7]。究其原因，可能與研究人群種族不同、運動類型劃分不清及樣本量不足等因素有關 [7, 8]。現有的Meta分析研究結果，存在納入研究較少 [9-11]、運動員級別未嚴格控制 [11]、按地區而未按種族行亞組分析 [9, 10]、未考慮對照組不符合哈迪-溫伯格平衡定律（Hardy-Weinberg Equilibrium，HWE）對研究的影響 [11]等缺點，未能客觀地反映ACE基因I/D多態性與運動能力之間的關聯性。因此，為全面探討ACE基因I/D多態性與運動員運動能力的關聯性，本研究按運動項目的運動強度、運動時間及有無運動間歇等，將運動劃分為耐力型、力量型、混合型，對公開發表的相關研究進行系統評價和Meta分析，并根據研究人群種族等進行亞組分析，以期為運動員科學選材提供參考。
1 資料與方法
本Meta分析遵照PRISMA報告規范進行報告 [12]。
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
運動員組為國家級或以上級別耐力型運動員；對照組為普通健康人群。
1.1.3 暴露因素
ACE基因I/D多態性，以DD vs. DI+Ⅱ、DD+DI vs. Ⅱ、DD vs. Ⅱ、DI vs. Ⅱ和D vs. Ⅰ為遺傳模型。
1.1.4 結局指標
ACE基因I/D多態性對運動員耐力型運動能力的影響。
1.1.5 排除標準
① 文摘、會議論文；② 未交待運動員運動類型或運動類型交待不清的研究；③ 未交待運動員級別或以非國家級或以上級別運動員為研究對象的研究；④ 資料、數據不全或重復發表的文獻；⑤ 非中、英文文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、CNKI、CBM、VIP和WanFang Data數據庫，搜集有關ACE基因I/D多態性與運動員運動能力關聯性的病例-對照研究，檢索時限均為從建庫至2015年8月1日。同時手工檢索納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。采用主題詞與自由詞相相結合的方式進行檢索，中文檢索詞包括肽基二肽酶A、多態現象，遺傳、體育運動等；英文檢索詞包括peptidyl-dipeptidase A、polymorphism,genetic、sports等。以PubMed為例，具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 peptidyl-dipeptidase A [Mesh] #2 angiotensin converting enzyme #3 ACE #4 #1 OR #2 OR #3 #5 polymorphism,genetic [Mesh] #6 genetic polymorphism* #7 genetic variation #8 #5 OR #6 OR #7 #9 athletic performance [Mesh] #10 sports [Mesh] #11 athletic performance* #12 sports performance* #13 sport performance* #14 endurance performance* #15 endurance #16 #9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 #17 #4 AND #8 AND #16
1.3 文獻篩選、資料提取與偏倚風險評價
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料，并交叉核對。如存在爭議，通過討論解決或交由第三方裁決。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表年份等；② 運動員組和對照組的基本信息（人數、性別、年齡、種族、基因型等）、運動類型、基因型檢測方法、對照組哈迪-溫伯格平衡等；③ 偏倚風險評價的關鍵要素。納入研究的偏倚風險采用NOS量表（Newcastle-Ottawa Scale）進行評價，滿分9分，評分≥ 7分為高質量研究。
1.4 統計分析
采用RevMan5.3軟件進行Meta分析。以DD vs. DI+Ⅱ、DD+DI vs. Ⅱ、DD vs. Ⅱ、DI vs. Ⅱ和D vs. Ⅰ這5種常用的遺傳模型探討其相關性。采用χ2檢驗分析各研究結果間的異質性，檢驗水準設為α=0.1，同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則采用隨機效應模型進行Meta分析，并根據可能導致異質性的因素進行亞組分析 [13]。采用OR值及其95%CI作為效應指標，Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。逐一剔除不符合HWE單個研究、排除小樣本和低質量研究進行敏感性分析。對各遺傳模型分別繪制漏斗圖以識別發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻813篇，經逐層篩選后，最終納入37個病例-對照研究 [6, 14-49]，合計3 032例運動員和10 857例對照，運動員均參加過國家級或國際體育賽事且運動項目包括馬拉松、長跑、皮筏艇、公路自行車賽、長距離滑雪、游泳等國際公認的耐力型運動。其中，高加索人群（白色人種）研究26個 [6, 14-38]、非洲人群（黑色人種）研究3個 [39-49]（1個日本人群 [49]和7個中國人群 [42-48]）。11個研究 [16, 19, 22, 25, 30-32, 34, 37, 41, 45]對象為男性。1個研究 [46]給出了運動員組和對照組性別構成及基因型分布。3個研究 [20, 31, 42]（2個高加索人群 [20, 31]，1個亞洲人群 [42]）對照組不符合HWE檢驗。文獻篩選流程見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價
納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果見表 1。共6個研究 [20, 23, 27, 42, 43, 47]的NOS評分＜7分，評價為低質量研究；其余研究評分≥ 7分，評價為高質量研究。
表1
納入研究的基本特征與偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 ACE基因I/D多態性與耐力型運動員運動能力關聯性
共納入37個研究，運用5種遺傳模型進行Meta分析（表 2），結果顯示ACE基因I/D多態性的4種遺傳模型與運動員耐力型運動能力相關，且差異有統計學意義[DD+DI vs. Ⅱ：OR=0.75，95%CI（0.67，0.83），P＜0.01；DD vs. Ⅱ：OR=0.73，95%CI（0.61，0.87），P＜0.01；DI vs. Ⅱ：OR=0.74，95%CI（0.66，0.83），P＜0.01；D vs. Ⅰ：OR=0.85，95%CI（0.77，0.94），P＜0.01]。
共12個研究 [16, 19, 22, 25, 30-32, 34, 37, 41, 45, 46]報告了ACE基因I/D多態性與不同性別運動員耐力型運動能力之間的關聯性。其中僅1個研究為基于男性和女性人群的研究 [46]，其余11個為基于男性人群的研究 [16, 19, 22, 25, 30, 31, 32, 34, 37, 41, 45]。Meta分析結果顯示，4種ACE基因遺傳模型與男性運動員耐力型運動能力相關，且差異有統計學意義[DD+DI vs. Ⅱ：OR=0.73，95%CI（0.61，0.88），P＜0.01；DD vs. Ⅱ：OR=0.75，95%CI（0.60，0.93），P=0.01；DI vs. Ⅱ：OR=0.70，95%CI（0.60，0.93），P＜0.01；D vs. Ⅰ：OR=0.87，95%CI（0.77，0.97），P=0.01]，而5種ACE基因遺傳模型與女性運動員耐力型運動能力之間關聯性均無統計學意義（表 3，圖 2）。
表3
ACE基因I/D多態性與不同性別耐力型運動關聯性的Meta分析結果
圖2
ACE基因I/D多態性與不同性別運動員耐力型運動能力關聯性的Meta分析（DD+DI vs. Ⅱ遺傳模型）
2.3.2 亞組分析
根據研究人群種族進行亞組分析（表 2），在高加索人種中，除DD vs. DI+Ⅱ遺傳模型外，其余遺傳模型與運動員耐力型運動能力均相關，且差異有統計學意義[DD+DI vs. Ⅱ：OR=0.74，95%CI（0.65，0.84），P＜0.01；DD vs. Ⅱ：OR=0.72，95%CI（0.58，0.90），P＜0.01；DI vs. Ⅱ：OR=0.73，95%CI（0.64，0.84），P＜0.01；D vs. Ⅰ：OR=0.87，95%CI（0.81，0.94），P＜0.01]；在非洲人種中，DD vs. DI+Ⅱ[OR=0.75，95%CI（0.57，0.98），P=0.04]、DD vs. Ⅱ[OR=0.62，95%CI（0.42，0.92），P=0.02]和D vs. Ⅰ[OR=0.80，95%CI（0.66，0.96），P=0.02]遺傳模型與運動員耐力型運動能力相關，且差異有統計學意義；在亞洲人種中，5種遺傳模型與運動員耐力型運動能力的關聯性均無統計學意義（圖 3）。
表2
ACE基因I/D多態性與耐力型運動關聯性的Meta分析結果
圖3
ACE基因I/D多態性與耐力型運動能力關聯性的Meta分析（DD+DI vs. Ⅱ遺傳模型）
2.3.3 敏感性分析
逐一剔除單個研究，對剩余研究重新進行Meta分析，結果顯示各遺傳模型合并效應量未發生明顯變化。納入的37個研究中，2項研究 [31, 42]不符合HWE檢驗、6項 [20, 23, 27, 42, 43, 47]低質量研究（NOS評分＜7分）、3項 [19, 42, 43]為小樣本研究（樣本量＜100），分別予以剔除后進行敏感性分析，結果顯示各遺傳模型合并效應量未發生明顯變化（表 4）。
表4
敏感性分析
2.4 發表偏倚
對納入的37個研究及不同性別人群研究的各遺傳模型制作漏斗圖，結果顯示各研究在漏斗兩側分布基本對稱，因此所納入研究存在發表偏倚的可能性較小，以DD+DI vs. Ⅱ遺傳模型為例作漏斗圖，見圖 4、5。
圖4
基于總體人群DD+DI vs. Ⅱ遺傳模型的漏斗圖
圖5
基于不同性別人群DD+DI vs. Ⅱ遺傳模型的漏斗圖
3 討論
本研究Meta分析結果顯示，總體人群中ACE DD基因型、DI基因型和D等位基因與耐力型運動能力呈負相關。換言之，含有D等位基因者成為杰出耐力型運動員可能性相對較低，而含I等位基因者成為杰出耐力型運動員可能性相對較高。各研究間異質性較小，逐一剔除單個研究以及排除不符合HWE檢驗、低質量研究、小樣本研究進行敏感性分析，各遺傳模型合并效應量未發生明顯變化，漏斗圖提示無明顯發表偏倚。因此，ACE基因I/D多態性與運動員耐力型運動能力關聯性的結果是穩定的。亞組分析中，高加索人群的合并結果及性質與總體人群相同，說明在高加索人群中，含有D等位基因者成為杰出耐力型運動員的可能性相對較低，該亞組各研究間存在輕-中度異質性，但研究數量較多、樣本量較大，因此對高加索人群的結論是可靠的；在非洲人群中，合并結果顯示DD基因型耐力型運動能力呈負相關，I等位基因攜帶者（Ⅱ基因型和DI基因型）與運動能力呈正相關，5種遺傳模型I2均為0%，說明研究間一致性較好，也反映了對非洲人群的結論是相對可靠的，但仍需做進一步研究予以證實；在亞洲人群中，合并結果顯示ACE基因I/D多態性與耐力型運動能力不相關，雖然各研究間異質性較小（I2=15%～25%），但各研究運動員數量較少（僅268例），發生選擇偏倚的可能性較大，且多個遺傳模型合并結果處于有統計學意義臨界值（95%CI上限接近1.00），因此對于亞洲人群，仍需加大樣本量作進一步研究。本研究納入的研究中，1個研究 [46]報告了ACE基因I/D多態性5種遺傳模型與女性運動員耐力型運動能力之間無關聯性，但研究納入的樣本量較小、代表性較差，因此，ACE基因I/D多態性與女性運動員耐力型運動能力的關聯性有待進一步研究。另外，12個研究 [16, 19, 22, 25, 30-32, 34, 37, 41, 45, 46]報告了ACE基因I/D多態性與男性運動員耐力型運動能力之間的關聯性，除DD vs. DI+Ⅱ遺傳模型外，其余4個遺傳模型與男性運動員耐力型運動能力相關，且各研究間異質性較小（I2=0～34%，P＞0.1），漏斗圖顯示各遺傳模型無明顯發表偏倚。因此，ACE基因I/D多態性與男性運動員耐力型運動能力之間關聯性的結論是可靠的。
ACE基因I/D多態性與耐力型運動能力關聯性的具體機制尚未明確 [50]。當前的研究顯示，ACE DD基因型人群血漿中ACE水平及其活性明顯增強，約是ACE Ⅱ基因型的2倍。ACE是腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的關鍵酶，參與心肺功能的調節，并以此影響運動員的運動能力 [51, 52]。研究表明，不同ACE基因型運動員對耐力運動的訓練敏感性存在較大差異，因此ACE基因I/D多態性可能通過影響訓練敏感性來影響運動員的運動能力 [53, 54]。楊賢罡等 [9]納入了23個研究，并將研究人群分為中國、歐洲及其他人群，Meta分析結果顯示Ⅱ基因型與歐洲及其他地區運動員耐力型運動能力正相關。Ma等 [10]納入25個研究，其中耐力型運動研究17個，Meta分析結果顯示，Ⅱ基因型與耐力運動能力呈正相關。張明軍等 [11]納入13個研究探討了ACE基因I/D多態性與運動員運動能力的關聯性，其中耐力型運動研究3個，結果顯示DD基因型與耐力型運動能力相關。然而，現有的相關Meta分析存在樣本量不足、運動員級別未嚴格控制（納入了以高校校隊隊員為研究對像的研究）、按地區而未按種族行亞組分析、僅研究某個種族或國家的關聯性、未考慮不符合HWE檢驗對研究的影響、遺傳模型比較不全面等問題 [9-11]，因此，未能準確地反映ACE基因I/D多態性與運動員運動能力之間的關聯性。本研究最大限度納入國內外相關研究，并首次按現公認的或大多數文獻研究認可的劃分標準，對文獻報道的運動項目重新劃分，運動員級別僅限于國家級及以上，并按研究人群種族進行亞組分析，全面比較各基因型及等位基因與運動能力之間的關聯性，能更準確、客觀地反映ACE基因I/D多態性與不同種族、不同運動類型運動員運動能力之間的關聯。
本研究存在的局限性：① 僅納入中、英文文獻，缺乏灰色文獻，可能存在語言偏倚；② 納入研究的樣本量較小，其中可納入的非洲人種研究數量較少，亞洲人種的樣本量也較小，相關研究結論仍需進一步證實；③ 基于女性人群的研究較少，本研究未能深入探討ACE基因I/D多態性與女性運動員耐力型運動能力之間的關聯性；④ 由于大多數研究包含多個耐力型運動項目，本研究未能分析基因多態性與單項耐力型運動之間的關聯性；⑤ 多數研究未報告運動員組和對照組性別、年齡構成，或構成比失衡，對本研究結果有一定影響；⑥ 本研究僅探討ACE基因I/D多態性與耐力型運動能力的關聯性，未考慮基因-基因或基因-環境之間的互作用對統計結果的影響。
綜上所述，當前證據顯示，ACE基因I/D多態性與總體人群、男性人群，以及種族亞組中高加索人群的耐力型運動能力存在關聯性，其中ACE基因的D等位基因與耐力型運動能力呈負相關，I等位基因與耐力型運動能力呈正相關。受納入研究質量的限制，上述結論仍需開展更多高質量的病例-對照研究或隊列研究予以證實。
