引用本文： 曾林淼, 俞曉蓮, 張清華, 韓芳朵, 肖建宏, 彭清妹, 周志軍. 布地奈德/福莫特羅聯合噻托溴銨治療中國慢性阻塞性肺疾病患者有效性和安全性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(3): 325-333. doi: 10.7507/1672-2531.20160051 復制
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以持續氣流受限為特征的可以預防和治療的疾病，其氣流受限多呈進行性發展，與氣道和肺組織對煙草煙霧等有害氣體或有害顆粒的慢性炎性反應增強有關 [1]。COPD是常見的呼吸系統疾病，也是全球發病率和死亡率急劇上升的主要疾病之一，嚴重影響患者身心健康和生活質量 [2, 3]。目前全球COPD患者超過2.8億，尚未確診患者還有相當大比例 [3]。我國慢阻肺的患病率高達8.2%，每年500～1 000萬人因COPD而致殘、喪失勞動力，死亡人數達100萬 [1]。據估計，至2020年，COPD將成為全球死亡原因的第三位，將成為世界第五位經濟負擔，嚴重影響經濟增速 [4]。GOLD指南推薦的吸入糖皮質激素+長效β2激動劑+長效抗膽堿能藥的三聯治療能高效治療中重度COPD患者，明顯改善患者癥狀，增加運動耐量，提高生活質量 [5]。噻托溴銨是長效抗膽堿藥，可以選擇性作用于M3和M1受體，作用時間長達24小時以上，可改善肺功能，從而改善呼吸困難，提高運動耐力和生命質量并減少急性加重頻率 [1]。布地奈德/福莫特羅是糖皮質激素和長效β2受體激動劑聯合制劑，具有改善癥狀和肺功能，提高生命質量，減少急性加重頻率的作用 [1]。盡管已有布地奈德/福莫特羅聯合噻托溴銨與單用布地奈德/福莫特羅比較治療COPD的單個研究報道，然而，目前仍不清楚噻托溴銨聯合吸入糖皮質激素/長效β2受體激動劑的三聯藥物治療COPD的總體風險及有效性。因此，本研究采用Meta分析方法，對布地奈德/福莫特羅聯合噻托溴銨與單用布地奈德/福莫特羅比較治療中國COPD患者的有效性和安全性進行綜合評價，以期為我國COPD臨床治療提供循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
年齡≥ 18歲；符合2013年中華醫學會呼吸分會關于COPD的診斷標準 [1]的中國患者；有呼吸困難、慢性咳嗽或咳痰癥狀，且有暴露于危險因素病史的患者，吸入支氣管舒張劑后FEV/FVC＜70%。
1.1.3 干預措施
試驗組使用噻托溴銨粉吸入劑聯合布地奈德/福莫特羅吸入治療，對照組僅使用布地奈德/福莫特羅吸入治療。兩組使用藥物方案、劑量及療程不限，同時配合常規內科治療。
1.1.4 結局指標
肺功能指標：第一秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）、FEV1%、FEV1占預測值%、一秒率（FEV1/FVC）；臨床癥狀評價指標：呼吸困難量表（mMRC）、慢阻肺患者自我評估測（CAT）、圣喬治呼吸問卷（SGRQ）、6分鐘步行距離（6MWT）及不良反應發生率。試驗組和對照組的各項結局指標在患者接受干預措施至少4周后采集。
1.1.5 排除標準
① 重復報道的文獻；② 僅有摘要的文獻；③ 原始數據無法提取，聯系作者也不能獲取有效數據；④ 有哮喘、支氣管擴張癥、充血性心力衰竭、肺結核和彌漫性泛細支氣管炎等疾病的患者，以及有嚴重合并癥和并發癥的患者。⑤ 非中、英文文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2015年3期）、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫，搜集布地奈德/福莫特羅聯合噻托溴銨與單用布地奈德/福莫特羅治療COPD的相關RCT，檢索時限均從建庫至2015年3月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。英文檢索詞包括tiotropium、budesonide/formoterol、chronic obstructive pulmonary disease、COPD；中文檢索詞包括噻托溴銨、布地奈德/福莫特羅、慢性阻塞性肺疾病、COPD。以CNKI為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 CNKI檢索策略
#1 噻托溴銨 #2 思力華 #3 #1 OR #2 #4 布地奈德/福莫特羅 #5 信必可都保 #6 #4 OR #5 #7 慢性阻塞性肺疾病 #8 COPD #9 慢阻肺 #10 #7 OR #8 OR #9 #11 #3 AND #6 AND #10
1.3 文獻篩選及資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、性別和疾病狀況等；③ 干預措施的具體細節、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評估工具 [6]進行評價。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比（OR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻204篇，經逐層篩選后，最終納入15個RCT[7-21]，共1 123例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 FEV1
共納入14個RCT [7-17, 19-21]，包含1 055例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示，在改善FEV1方面，布地奈德/福莫特羅聯合噻托溴銨組優于單用布地奈德/福莫特羅組，且差異有統計學意義[MD=0.19，95%CI（0.12，0.25），P＜0.000 01]（圖 2）。
圖2
布地奈德/福莫特羅聯合噻托溴銨組與布地奈德/福莫特羅組FEV1比較的Meta分析
2.3.2 FVC
共納入6個RCT [7, 10, 12, 15, 17, 21]，包含496例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示，在改善FVC方面，布地奈德/福莫特羅聯合噻托溴銨組優于與單用布地奈德/福莫特羅組，且差異有統計學意義[MD=0.35，95%CI（0.14，0.57），P=0.001]（圖 3）。
圖3
布地奈德/福莫特羅聯合噻托溴銨組與布地奈德/福莫特羅組FVC比較的Meta分析
2.3.3 FEV1%
共納入3個RCT [12, 16, 19]，包含238例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示，在改善FEV1%方面，布地奈德/福莫特羅聯合噻托溴銨組優于單用布地奈德/福莫特羅組，且差異有統計學意義[MD=5.96，95%CI（4.48，7.43），P＜0.000 01]（圖 4）。
圖4
布地奈德/福莫特羅聯合噻托溴銨組與布地奈德/福莫特羅組FEV1%比較的Meta分析
2.3.4 FEV1占預測值%
共納入3個RCT [7, 9, 12]，包含206例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示，在改善FEV1占預測值%方面，布地奈德/福莫特羅聯合噻托溴銨組優于單用布地奈德/福莫特羅組，且差異有統計學意義[MD=6.82，95%CI（2.21，11.43），P=0.004]（圖 5）。
圖5
布地奈德/福莫特羅聯合噻托溴銨組與布地奈德/福莫特羅組FEV1占預測值%比較的Meta分析
2.3.5 FEV1/FVC
共納入6個RCT [9, 12, 13, 16, 17, 21]，包含494例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示，布地奈德/福莫特羅聯合噻托溴銨組的FEV1/FVC明顯優于單用布地奈德/福莫特羅組，其差異有統計學意義[MD=7.72，95%CI（5.69，9.75），P＜0.000 01]（圖 6）。
圖6
布地奈德/福莫特羅聯合噻托溴銨組與布地奈德/福莫特羅組FEV1/FVC比較的Meta分析
2.3.6 mMRC
共納入4個RCT [12, 15, 18, 20]，包含275例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示，在改善mMRC方面，布地奈德/福莫特羅聯合噻托溴銨組明顯優于單用布地奈德/福莫特羅組，且差異有統計學意義[MD= -0.43，95%CI（-0.52，-0.33），P＜0.000 01]（圖 7）。
圖7
布地奈德/福莫特羅聯合噻托溴銨組與布地奈德/福莫特羅組mMRC比較的Meta分析
2.3.7 CAT
共納入2個RCT [18, 20]，包含113例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示，在改善CAT方面，布地奈德/福莫特羅聯合噻托溴銨組明顯優于單用布地奈德/福莫特羅組，且差異有統計學意義[MD= -1.45，95%CI（-2.26，-0.64），P=0.000 5]（圖 8）。
圖8
布地奈德/福莫特羅聯合噻托溴銨組與布地奈德/福莫特羅組CAT比較的Meta分析
2.3.8 SGRQ
共納入5個RCT [7, 9, 11, 13, 19]，包含364例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示，在改善SGRQ方面，布地奈德/福莫特羅聯合噻托溴銨組明顯優于單用布地奈德/福莫特羅組，且差異有統計學意義[MD= -7.05，95%CI（-9.16，-4.94），P＜0.000 01]（圖 9）。
圖9
布地奈德/福莫特羅聯合噻托溴銨組與布地奈德/福莫特羅組SGRQ比較的Meta分析
2.3.9 6MWT
共納入6個RCT [8, 11-13, 15, 19]，包含482例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示，在改善6MWT方面，布地奈德/福莫特羅聯合噻托溴銨組明顯優于單用布地奈德/福莫特羅組，且差異有統計學意義[MD=32.52，95%CI（16.68，48.37），P＜0.000 01]（圖 10）。
圖10
布地奈德/福莫特羅聯合噻托溴銨組與布地奈德/福莫特羅組6MWT比較的Meta分析
2.3.10 不良反應發生率
共納入3個RCT [10, 14, 19]，包含234例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示，在不良反應的發生率方面，布地奈德/福莫特羅聯合噻托溴銨組與單用布地奈德/福莫特羅組之間差異無統計學意義[OR=1.77，95%CI（0.79，3.98），P=0.16]（圖 11）。
圖11
布地奈德/福莫特羅聯合噻托溴銨組與布地奈德/福莫特羅組不良反應發生率比較的Meta分析
3 討論
COPD的主要特點是氣流受限，且不完全可逆，呈進行性發展；主要臨床表現為咳嗽、咳痰、慢性進行性呼吸困難和氣流阻塞，可導致勞動力喪失，生活質量下降 [22, 23]。COPD是一種進行性疾病，即使采用最好的治療措施，肺功能也仍會隨著時間的推移而下降 [24]；目前的治療措施包括戒煙干預、氧療、藥物治療、健康教育、肺康復鍛煉、機械通氣、肺移植及肺減容術等 [25, 26]。藥物治療的目的是緩解癥狀，提高運動耐受性和生活質量，減緩肺功能下降，預防和治療急性加重 [27]。控制COPD癥狀常用的長效支氣管擴張劑包括長效β2-激動劑（LABAs）和抗膽堿能藥（LAMAs）；癥狀嚴重及反復發生急性加重的COPD患者，可在支氣管擴張藥物治療的基礎上聯合吸入糖皮質激素（ICS） [28]。研究顯示，聯合吸入不同作用機制的支氣管擴張劑可增強藥物的支氣管舒張作用，能有效改善COPD患者呼吸困難癥狀和肺功能指標 [29]。噻托溴銨是長效的抗膽堿藥物，可選擇性作用M1、M3受體，對支氣管的舒張效應可長達24小時；可有效控制患者的癥狀，提高患者的肺功能及降低急性發作的次數，已在臨床上得到了廣泛應用 [30-33]。布地奈德是具有抗炎作用的糖皮質激素，能抑制多種炎癥細胞的活性，逆轉β2受體下調，從而促進患者病情緩解 [34]。福莫特羅是一種高選擇性的長效β2激動劑，可激活氣道平滑肌的β2受體，具有擴張支氣管的功能，作用時間持續12小時；可改善患者的肺功能，有效減少急救藥物的使用及患者癥狀，提高運動耐受性，改善氣道阻塞 [35]。布地奈德與福莫特羅兩種藥物聯合使用可發揮協同作用 [36]。噻托溴銨與布地奈德/福莫特羅聯合作用的靶點各不相同，分別與相應受體結合，對支氣管的舒張作用持久穩定，加上糖皮質激素的協同作用，使患者的肺部功能和臨床指標得到明顯改善。其治療COPD有利于控制臨床癥狀，改善患者肺功能與生活質量，且安全性高 [37]。
本研究通過Meta分析方法對布地奈德/福莫特羅聯合噻托溴銨與布地奈德/福莫特羅治療COPD的有效性和安全性進行了分析，表明布地奈德/福莫特羅聯合噻托溴銨可改善患者的FEV1、FVC、FEV1%、FEV1占預測值%、FEV1/FVC、mMRC、CAT、SGRQ及6MWT；而在不良反應發生率方面二者無明顯差異。該結果與卓廣英等 [5]的研究結果一致，后者顯示噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅有利于控制COPD患者的臨床癥狀，改善患者肺功能與生活質量。
本系統評價的局限性：① 大部分研究未提及樣本量的估算依據，且均為小樣本研究，因而Meta分析的樣本量仍可能不足；② 納入研究中僅6個研究 [12, 14, 15, 18-20]描述了隨機方法，所有研究分配隱藏及盲法使用情況均不清楚，可能導致選擇性偏倚、實施偏倚和測量偏倚；③ 部分結局指標納入研究間存在較大異質性，包括各研究隨訪期長短不一（最短僅1個月，最長12個月），各研究納入患者的COPD嚴重程度不一致，但我們未能根據隨訪時間及疾病分期的不同進一步采取亞組分析，從而可能影響Meta分析結果的可靠性；④ 多數納入研究均為陽性結果，未能納入灰色文獻，特別是未公開發表的陰性結果研究，可能存在發表偏倚。
綜上所述，當前證據顯示，在治療中重度COPD方面，噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅在改善患者的FEV1、FVC、FEV1%、FEV1占預測值%、FEV1/FVC、mMRC、CAT、SGRQ及6MWT方面，較單用布地奈德/福莫特羅效果明顯，且不會增加不良反應的發生。受納入研究質量和數量的限制，本研究結論尚需進一步開展更多大樣本、高質量的多中心RCT進行驗證。
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以持續氣流受限為特征的可以預防和治療的疾病，其氣流受限多呈進行性發展，與氣道和肺組織對煙草煙霧等有害氣體或有害顆粒的慢性炎性反應增強有關 [1]。COPD是常見的呼吸系統疾病，也是全球發病率和死亡率急劇上升的主要疾病之一，嚴重影響患者身心健康和生活質量 [2, 3]。目前全球COPD患者超過2.8億，尚未確診患者還有相當大比例 [3]。我國慢阻肺的患病率高達8.2%，每年500～1 000萬人因COPD而致殘、喪失勞動力，死亡人數達100萬 [1]。據估計，至2020年，COPD將成為全球死亡原因的第三位，將成為世界第五位經濟負擔，嚴重影響經濟增速 [4]。GOLD指南推薦的吸入糖皮質激素+長效β2激動劑+長效抗膽堿能藥的三聯治療能高效治療中重度COPD患者，明顯改善患者癥狀，增加運動耐量，提高生活質量 [5]。噻托溴銨是長效抗膽堿藥，可以選擇性作用于M3和M1受體，作用時間長達24小時以上，可改善肺功能，從而改善呼吸困難，提高運動耐力和生命質量并減少急性加重頻率 [1]。布地奈德/福莫特羅是糖皮質激素和長效β2受體激動劑聯合制劑，具有改善癥狀和肺功能，提高生命質量，減少急性加重頻率的作用 [1]。盡管已有布地奈德/福莫特羅聯合噻托溴銨與單用布地奈德/福莫特羅比較治療COPD的單個研究報道，然而，目前仍不清楚噻托溴銨聯合吸入糖皮質激素/長效β2受體激動劑的三聯藥物治療COPD的總體風險及有效性。因此，本研究采用Meta分析方法，對布地奈德/福莫特羅聯合噻托溴銨與單用布地奈德/福莫特羅比較治療中國COPD患者的有效性和安全性進行綜合評價，以期為我國COPD臨床治療提供循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
年齡≥ 18歲；符合2013年中華醫學會呼吸分會關于COPD的診斷標準 [1]的中國患者；有呼吸困難、慢性咳嗽或咳痰癥狀，且有暴露于危險因素病史的患者，吸入支氣管舒張劑后FEV/FVC＜70%。
1.1.3 干預措施
試驗組使用噻托溴銨粉吸入劑聯合布地奈德/福莫特羅吸入治療，對照組僅使用布地奈德/福莫特羅吸入治療。兩組使用藥物方案、劑量及療程不限，同時配合常規內科治療。
1.1.4 結局指標
肺功能指標：第一秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）、FEV1%、FEV1占預測值%、一秒率（FEV1/FVC）；臨床癥狀評價指標：呼吸困難量表（mMRC）、慢阻肺患者自我評估測（CAT）、圣喬治呼吸問卷（SGRQ）、6分鐘步行距離（6MWT）及不良反應發生率。試驗組和對照組的各項結局指標在患者接受干預措施至少4周后采集。
1.1.5 排除標準
① 重復報道的文獻；② 僅有摘要的文獻；③ 原始數據無法提取，聯系作者也不能獲取有效數據；④ 有哮喘、支氣管擴張癥、充血性心力衰竭、肺結核和彌漫性泛細支氣管炎等疾病的患者，以及有嚴重合并癥和并發癥的患者。⑤ 非中、英文文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2015年3期）、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫，搜集布地奈德/福莫特羅聯合噻托溴銨與單用布地奈德/福莫特羅治療COPD的相關RCT，檢索時限均從建庫至2015年3月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。英文檢索詞包括tiotropium、budesonide/formoterol、chronic obstructive pulmonary disease、COPD；中文檢索詞包括噻托溴銨、布地奈德/福莫特羅、慢性阻塞性肺疾病、COPD。以CNKI為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 CNKI檢索策略
#1 噻托溴銨 #2 思力華 #3 #1 OR #2 #4 布地奈德/福莫特羅 #5 信必可都保 #6 #4 OR #5 #7 慢性阻塞性肺疾病 #8 COPD #9 慢阻肺 #10 #7 OR #8 OR #9 #11 #3 AND #6 AND #10
1.3 文獻篩選及資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、性別和疾病狀況等；③ 干預措施的具體細節、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評估工具 [6]進行評價。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比（OR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻204篇，經逐層篩選后，最終納入15個RCT[7-21]，共1 123例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 FEV1
共納入14個RCT [7-17, 19-21]，包含1 055例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示，在改善FEV1方面，布地奈德/福莫特羅聯合噻托溴銨組優于單用布地奈德/福莫特羅組，且差異有統計學意義[MD=0.19，95%CI（0.12，0.25），P＜0.000 01]（圖 2）。
圖2
布地奈德/福莫特羅聯合噻托溴銨組與布地奈德/福莫特羅組FEV1比較的Meta分析
2.3.2 FVC
共納入6個RCT [7, 10, 12, 15, 17, 21]，包含496例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示，在改善FVC方面，布地奈德/福莫特羅聯合噻托溴銨組優于與單用布地奈德/福莫特羅組，且差異有統計學意義[MD=0.35，95%CI（0.14，0.57），P=0.001]（圖 3）。
圖3
布地奈德/福莫特羅聯合噻托溴銨組與布地奈德/福莫特羅組FVC比較的Meta分析
2.3.3 FEV1%
共納入3個RCT [12, 16, 19]，包含238例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示，在改善FEV1%方面，布地奈德/福莫特羅聯合噻托溴銨組優于單用布地奈德/福莫特羅組，且差異有統計學意義[MD=5.96，95%CI（4.48，7.43），P＜0.000 01]（圖 4）。
圖4
布地奈德/福莫特羅聯合噻托溴銨組與布地奈德/福莫特羅組FEV1%比較的Meta分析
2.3.4 FEV1占預測值%
共納入3個RCT [7, 9, 12]，包含206例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示，在改善FEV1占預測值%方面，布地奈德/福莫特羅聯合噻托溴銨組優于單用布地奈德/福莫特羅組，且差異有統計學意義[MD=6.82，95%CI（2.21，11.43），P=0.004]（圖 5）。
圖5
布地奈德/福莫特羅聯合噻托溴銨組與布地奈德/福莫特羅組FEV1占預測值%比較的Meta分析
2.3.5 FEV1/FVC
共納入6個RCT [9, 12, 13, 16, 17, 21]，包含494例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示，布地奈德/福莫特羅聯合噻托溴銨組的FEV1/FVC明顯優于單用布地奈德/福莫特羅組，其差異有統計學意義[MD=7.72，95%CI（5.69，9.75），P＜0.000 01]（圖 6）。
圖6
布地奈德/福莫特羅聯合噻托溴銨組與布地奈德/福莫特羅組FEV1/FVC比較的Meta分析
2.3.6 mMRC
共納入4個RCT [12, 15, 18, 20]，包含275例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示，在改善mMRC方面，布地奈德/福莫特羅聯合噻托溴銨組明顯優于單用布地奈德/福莫特羅組，且差異有統計學意義[MD= -0.43，95%CI（-0.52，-0.33），P＜0.000 01]（圖 7）。
圖7
布地奈德/福莫特羅聯合噻托溴銨組與布地奈德/福莫特羅組mMRC比較的Meta分析
2.3.7 CAT
共納入2個RCT [18, 20]，包含113例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示，在改善CAT方面，布地奈德/福莫特羅聯合噻托溴銨組明顯優于單用布地奈德/福莫特羅組，且差異有統計學意義[MD= -1.45，95%CI（-2.26，-0.64），P=0.000 5]（圖 8）。
圖8
布地奈德/福莫特羅聯合噻托溴銨組與布地奈德/福莫特羅組CAT比較的Meta分析
2.3.8 SGRQ
共納入5個RCT [7, 9, 11, 13, 19]，包含364例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示，在改善SGRQ方面，布地奈德/福莫特羅聯合噻托溴銨組明顯優于單用布地奈德/福莫特羅組，且差異有統計學意義[MD= -7.05，95%CI（-9.16，-4.94），P＜0.000 01]（圖 9）。
圖9
布地奈德/福莫特羅聯合噻托溴銨組與布地奈德/福莫特羅組SGRQ比較的Meta分析
2.3.9 6MWT
共納入6個RCT [8, 11-13, 15, 19]，包含482例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示，在改善6MWT方面，布地奈德/福莫特羅聯合噻托溴銨組明顯優于單用布地奈德/福莫特羅組，且差異有統計學意義[MD=32.52，95%CI（16.68，48.37），P＜0.000 01]（圖 10）。
圖10
布地奈德/福莫特羅聯合噻托溴銨組與布地奈德/福莫特羅組6MWT比較的Meta分析
2.3.10 不良反應發生率
共納入3個RCT [10, 14, 19]，包含234例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示，在不良反應的發生率方面，布地奈德/福莫特羅聯合噻托溴銨組與單用布地奈德/福莫特羅組之間差異無統計學意義[OR=1.77，95%CI（0.79，3.98），P=0.16]（圖 11）。
圖11
布地奈德/福莫特羅聯合噻托溴銨組與布地奈德/福莫特羅組不良反應發生率比較的Meta分析
3 討論
COPD的主要特點是氣流受限，且不完全可逆，呈進行性發展；主要臨床表現為咳嗽、咳痰、慢性進行性呼吸困難和氣流阻塞，可導致勞動力喪失，生活質量下降 [22, 23]。COPD是一種進行性疾病，即使采用最好的治療措施，肺功能也仍會隨著時間的推移而下降 [24]；目前的治療措施包括戒煙干預、氧療、藥物治療、健康教育、肺康復鍛煉、機械通氣、肺移植及肺減容術等 [25, 26]。藥物治療的目的是緩解癥狀，提高運動耐受性和生活質量，減緩肺功能下降，預防和治療急性加重 [27]。控制COPD癥狀常用的長效支氣管擴張劑包括長效β2-激動劑（LABAs）和抗膽堿能藥（LAMAs）；癥狀嚴重及反復發生急性加重的COPD患者，可在支氣管擴張藥物治療的基礎上聯合吸入糖皮質激素（ICS） [28]。研究顯示，聯合吸入不同作用機制的支氣管擴張劑可增強藥物的支氣管舒張作用，能有效改善COPD患者呼吸困難癥狀和肺功能指標 [29]。噻托溴銨是長效的抗膽堿藥物，可選擇性作用M1、M3受體，對支氣管的舒張效應可長達24小時；可有效控制患者的癥狀，提高患者的肺功能及降低急性發作的次數，已在臨床上得到了廣泛應用 [30-33]。布地奈德是具有抗炎作用的糖皮質激素，能抑制多種炎癥細胞的活性，逆轉β2受體下調，從而促進患者病情緩解 [34]。福莫特羅是一種高選擇性的長效β2激動劑，可激活氣道平滑肌的β2受體，具有擴張支氣管的功能，作用時間持續12小時；可改善患者的肺功能，有效減少急救藥物的使用及患者癥狀，提高運動耐受性，改善氣道阻塞 [35]。布地奈德與福莫特羅兩種藥物聯合使用可發揮協同作用 [36]。噻托溴銨與布地奈德/福莫特羅聯合作用的靶點各不相同，分別與相應受體結合，對支氣管的舒張作用持久穩定，加上糖皮質激素的協同作用，使患者的肺部功能和臨床指標得到明顯改善。其治療COPD有利于控制臨床癥狀，改善患者肺功能與生活質量，且安全性高 [37]。
本研究通過Meta分析方法對布地奈德/福莫特羅聯合噻托溴銨與布地奈德/福莫特羅治療COPD的有效性和安全性進行了分析，表明布地奈德/福莫特羅聯合噻托溴銨可改善患者的FEV1、FVC、FEV1%、FEV1占預測值%、FEV1/FVC、mMRC、CAT、SGRQ及6MWT；而在不良反應發生率方面二者無明顯差異。該結果與卓廣英等 [5]的研究結果一致，后者顯示噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅有利于控制COPD患者的臨床癥狀，改善患者肺功能與生活質量。
本系統評價的局限性：① 大部分研究未提及樣本量的估算依據，且均為小樣本研究，因而Meta分析的樣本量仍可能不足；② 納入研究中僅6個研究 [12, 14, 15, 18-20]描述了隨機方法，所有研究分配隱藏及盲法使用情況均不清楚，可能導致選擇性偏倚、實施偏倚和測量偏倚；③ 部分結局指標納入研究間存在較大異質性，包括各研究隨訪期長短不一（最短僅1個月，最長12個月），各研究納入患者的COPD嚴重程度不一致，但我們未能根據隨訪時間及疾病分期的不同進一步采取亞組分析，從而可能影響Meta分析結果的可靠性；④ 多數納入研究均為陽性結果，未能納入灰色文獻，特別是未公開發表的陰性結果研究，可能存在發表偏倚。
綜上所述，當前證據顯示，在治療中重度COPD方面，噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅在改善患者的FEV1、FVC、FEV1%、FEV1占預測值%、FEV1/FVC、mMRC、CAT、SGRQ及6MWT方面，較單用布地奈德/福莫特羅效果明顯，且不會增加不良反應的發生。受納入研究質量和數量的限制，本研究結論尚需進一步開展更多大樣本、高質量的多中心RCT進行驗證。
