引用本文： 賈凡, 吳霞, 康鵬, 高杰, 徐春林, 劉文娟, 蔣桂華. 干擾素聯合恩替卡韋治療慢性乙型病毒性肝炎初治患者療效與安全性的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(3): 319-324. doi: 10.7507/1672-2531.20160050 復制
慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B，CHB）即乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）持續感染（HBsAg在血液或血清中持續存在超過6個月），伴有/不伴有HBV復制、肝細胞損傷或炎癥 [1]。全球約20億人曾經或現癥感染HBV，2.4億人患有CHB [2]，每年約65萬人死于相關并發癥 [3]，是全球主要疾病負擔之一。感染HBV后，部分患者病毒不活動，不引起明顯的肝臟疾病；其余患者則可能逐漸進展為肝纖維化、肝硬化，肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患病風險顯著提高 [4]，嚴重影響患者生存期及生存質量。縱向研究顯示：CHB未治患者5年發展為肝硬化的累計風險達8%～20% [4-8]，其中約20%的患者可發展為失代償期肝硬化 [9]，5年生存率為15%～40% [5, 9, 10]；乙肝相關HCC發病率小于1%～5% [9]。因此，減少甚至逆轉炎癥壞死及肝纖維化，從而延緩或阻止疾病向進展性肝病、肝硬化、失代償期肝硬化、肝衰竭、HCC進展至關重要，即CHB抗病毒治療的最終目標 [11]。
干擾素聯合恩替卡韋治療乙型肝炎是近年來提出的一種治療CHB的新療法。該療法的有效性受到是否為初治和HBV-DNA的基線水平 [12-14]影響，且這種治療方法的有效性和安全性存在很大爭議，因此本研究采用系統評價和Meta分析方法對干擾素聯合恩替卡韋與單用干擾素/恩替卡韋治療慢性乙型病毒性肝炎初治患者的療效與安全性進行綜合評價，以期為臨床治療策略提供更可靠的依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
① 確診CHB，其診斷符合2015 WHO慢性乙肝病毒感染的預防、護理、治療指南 [11]，且HBV-DNA陽性、未進行過抗病毒治療的患者；其種族、國籍、病程不限。② 排除合并感染甲、丙、丁、戊型肝炎病毒、HIV等，合并藥物性肝損害、自身免疫性肝病、酒精性肝病、遺傳代謝性肝病、肝硬化等。
1.1.3 干預措施
試驗組為干擾素聯合恩替卡韋治療，對照組為單用干擾素/恩替卡韋治療。干擾素：① IFN-α-2a：180 μg，1次/周，皮下注射，或② IFN-α-2b：500 萬U，隔日一次，皮下注射；恩替卡韋：0.5 mg，1次/d，口服。
1.1.4 結局指標
① 有效性指標：HBV-DNA轉陰率、HBeAg轉陰率、HBeAg轉換率、ALT復常率；② 安全性指標：并發癥及不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 無相關結局指標或指標不全且與作者聯系后仍無法獲得數據。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2015年7期）、Web of Science、WanFang Data、CNKI、CBM和VIP數據庫，搜集干擾素聯合恩替卡韋治療慢乙肝的相關RCT，檢索時限均為建庫起至2015年7月20日。此外，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括乙肝、干擾素、恩替卡韋；英文檢索詞包括hepatitis B、enticavir、interferon-alpha、interferon-alfa、alpha-interferon、alfa-interferon、IFN-alpha、IFN-alfa、alpha-IFN、alfa-IFN。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 interferon-alpha[mh] #2 interferon-alpha[tiab] #3 interferon alfa[tiab] #4 IFN-alpha[tiab] #5 IFN-alfa[tiab] #6 alfa-IFN[tiab] #7 alfa-interferon[tiab] #8 alpha-interferon[tiab] #9 alpha-IFN[tiab] #10 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 #11 entecavir[mh] #12 entecavir[tiab] #13 #11 OR #12 #14 hepatitis b[mh] #15 hepatitis b[tiab] #16 #14 OR #15 #17 #10 AND #13 AND #16
1.3 文獻篩選、資料提取及納入研究的偏倚風險評價
由2位評價員（賈凡、吳霞）獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則討論或聽取第三方（康鵬）意見解決，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括作者、發表年份、樣本量等；② 干預措施的具體細節、隨訪時間等；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。納入RCT的偏倚風險采用Cochrane手冊5.1.0 [15]針對RCT的偏倚風險評估工具進行評價。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻1 490篇，經逐層篩選后，最終納入10篇文獻，其中5篇英文 [16-20]，5篇中文 [21-25]，共964例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 有效性
2.3.1.1 聯合用藥 vs. 單用干擾素
結果見表 3。Meta分析結果顯示：治療12周時，聯合用藥組的血清ALT復常率明顯高于單用干擾素組[OR=2.53，95%CI（1.25，5.10），P=0.01]；治療24時，聯合用藥組在血清HBV-DNA轉陰率、ALT復常率、HBeAg轉陰率、HBeAg轉換率方面均明顯優于單用干擾素組，且差異均有統計學意義（P均≤ 0.05）；治療48周時，聯合用藥組在血清HBV-DNA轉陰率和HBeAg轉陰率方面優于單用干擾素組，且差異有統計學意義（P＜0.05）。
表3
聯合用藥組與單用干擾素組有效性比較的Meta分析
2.3.1.2 聯合用藥 vs.單用恩替卡韋
結果見表 4。Meta分析結果顯示：治療12周時，兩組在血清HBV-DNA轉陰率、ALT復常率方面差異均無統計學意義；治療24及48周時，除血清ALT復常率外，在血清HBV-DNA轉陰率、HBeAg轉陰率、HBeAg轉換率方面，聯合用藥組均優于單用恩替卡韋組，且差異均有統計學意義（P均≤ 0.05）。
表4
聯合用藥組與單用恩替卡韋組有效性比較的Meta分析
2.3.2 安全性
僅5個RCT [17-21, 24]報道了治療安全性，但報道標準不一，因而僅進行描述性分析。僅3個RCT [17, 18, 21]對安全性進行了詳細報道，Brouwer等 [18]研究結果顯示：與單用恩替卡韋組相比，聯合用藥組不良反應發生率明顯高于對照組（94% vs. 10%），而葛迎春等 [21]的研究中發現單用恩替卡韋組的不良反應發生率更高；與單用干擾素組相比，Xie等 [17]的研究發現聯合用藥組的不良反應發生略高于單用干擾素組。此外，研究還發現治療過程中可能出現的不良反應主要為發熱、中性粒細胞和血小板減少、頭疼、疲勞、肌肉和關節酸痛、脫發、惡心、腹痛、腹瀉等。僅在Liu等 [19]的研究中有1例患者因接受恩替卡韋治療出現皮膚瘙癢不能耐受而退出治療。
3 討論
目前，針對慢性乙型病毒性肝炎主要有兩種治療方式：口服核苷類藥物（NAs）（拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋、恩曲他濱）和皮下注射干擾素（普通干擾素及聚乙二醇干擾素）。NAs可強力抑制HBV-DNA復制，但由于不能消除病毒RNA復制模板cccDNA，致使很難獲得持續的HBeAg、HBsAg轉陰或轉換 [26-29]，且即使達到停藥指征，停藥后1年仍常復發，因此通常需要長期甚至終身治療 [27, 30]；而長期用藥會增加耐藥風險，且存在未知安全隱患 [31, 32]。干擾素可直接發揮抗病毒作用，同時還可激活細胞毒性T淋巴細胞清除感染了乙肝病毒的肝細胞 [33, 34]，還可能增強NAs對HBV-DNA復制的抑制作用。患者病毒載量越低，干擾素的治療效果越好 [12-14]，因此，應用NAs降低病毒載量可能會增加干擾素治療慢乙肝患者獲得持續應答的幾率。然而，聯合用藥是否能提高治療效果及安全性尚無確切結論。因此我們采用系統評價和Meta分析方法，對干擾素聯合恩替卡韋治療慢性乙型病毒性肝炎初治患者療效與安全性進行綜合評價。
本研究結果顯示，對血清HBV-DNA轉陰率、HBeAg轉陰率和HBeAg轉換率，在治療12周時，干擾素與恩替卡韋聯合用藥組較兩藥單用組均未見明顯改善；但在治療24及48周時，除48周在血清HBeAg轉換率方面，聯合用藥組較單用干擾素組無明顯改善外，聯合用藥組均明顯優于兩藥單用組。該結果提示在降低病毒載量、促進HBeAg轉陰及轉換方面，聯合用藥治療12周時與兩藥單用相比可能無優勢，但治療24周后顯著優于兩藥單用。這可能與恩替卡韋和干擾素的抗病毒機制有關。
在提高血清ALT復常率方面，聯合用藥組在治療12周和24周時優于單用干擾素組，在48周時與單用干擾素組無顯著差異，而聯合用藥組在12周、24周及48周時與單用恩替卡韋組均無顯著差異，提示恩替卡韋在短期內的降酶作用可能優于干擾素，但由于文獻數量少，且研究樣本不大，不能得出確切結論。
在安全性方面，不良反應主要為發熱、中性粒細胞和血小板減少、頭疼、疲勞、肌肉和關節酸痛、脫發、惡心、腹痛、腹瀉。由于研究數量較少，且不良反應報道指標差異較大，未進行Meta合并分析。
本研究的局限性：① 納入研究的文獻數量少且樣本量小，各指標報道標準不一，可能導致檢驗效能不足，降低結果可信性。② 納入研究質量不高，僅有4個研究 [17, 18, 22, 25]實施了隨機分組，2個研究 [17, 18]采用了分配隱藏，所有研究均未對是否采用盲法進行描述，因此納入研究存在較大的選擇性偏倚、實施偏倚的可能性。③ 納入研究的部分文獻未能對研究對象的基礎水平進行評估，且各試驗所用藥物及檢測儀器不盡相同，可能產生一定的臨床異質性。值得注意的是，因經濟等原因我國目前仍有很多乙肝患者應用IFNα-2b治療，而其療效與IFNα-2a相比在不同地區、不同醫院有一定差異，為全面評估聯合用藥與單用藥療效，故本文同時納入應用IFNα-2b [16, 22]治療的文獻，但可能會產生一定臨床異質性。
建議今后研究采用大樣本，并在設計及實施時采用隨機、分配隱藏及盲法的方式，規范報道患者在4、12、24、48周時的血清HBV-DNA轉陰率、HBeAg轉陰率、HBeAg轉換率、HBsAg轉陰率、HBsAg轉換率、ALT復常率及不良反應發生情況，盡可能延長患者隨訪時間至72甚至96周。
綜上所述，目前證據支持應用干擾素聯合恩替卡韋治療慢性乙型病毒性肝炎初治患者，其在降低病毒載量、促進HBeAg轉陰及轉換方面顯著優于單用干擾素/恩替卡韋治療，但臨床醫生在治療時應權衡患者對治療方案的敏感性及經濟情況，予以個體化治療。受納入研究數量及質量的限制，上述結論尚需更多大樣本、高質量、結局指標規范全面的RCT予以驗證。
慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B，CHB）即乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）持續感染（HBsAg在血液或血清中持續存在超過6個月），伴有/不伴有HBV復制、肝細胞損傷或炎癥 [1]。全球約20億人曾經或現癥感染HBV，2.4億人患有CHB [2]，每年約65萬人死于相關并發癥 [3]，是全球主要疾病負擔之一。感染HBV后，部分患者病毒不活動，不引起明顯的肝臟疾病；其余患者則可能逐漸進展為肝纖維化、肝硬化，肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患病風險顯著提高 [4]，嚴重影響患者生存期及生存質量。縱向研究顯示：CHB未治患者5年發展為肝硬化的累計風險達8%～20% [4-8]，其中約20%的患者可發展為失代償期肝硬化 [9]，5年生存率為15%～40% [5, 9, 10]；乙肝相關HCC發病率小于1%～5% [9]。因此，減少甚至逆轉炎癥壞死及肝纖維化，從而延緩或阻止疾病向進展性肝病、肝硬化、失代償期肝硬化、肝衰竭、HCC進展至關重要，即CHB抗病毒治療的最終目標 [11]。
干擾素聯合恩替卡韋治療乙型肝炎是近年來提出的一種治療CHB的新療法。該療法的有效性受到是否為初治和HBV-DNA的基線水平 [12-14]影響，且這種治療方法的有效性和安全性存在很大爭議，因此本研究采用系統評價和Meta分析方法對干擾素聯合恩替卡韋與單用干擾素/恩替卡韋治療慢性乙型病毒性肝炎初治患者的療效與安全性進行綜合評價，以期為臨床治療策略提供更可靠的依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
① 確診CHB，其診斷符合2015 WHO慢性乙肝病毒感染的預防、護理、治療指南 [11]，且HBV-DNA陽性、未進行過抗病毒治療的患者；其種族、國籍、病程不限。② 排除合并感染甲、丙、丁、戊型肝炎病毒、HIV等，合并藥物性肝損害、自身免疫性肝病、酒精性肝病、遺傳代謝性肝病、肝硬化等。
1.1.3 干預措施
試驗組為干擾素聯合恩替卡韋治療，對照組為單用干擾素/恩替卡韋治療。干擾素：① IFN-α-2a：180 μg，1次/周，皮下注射，或② IFN-α-2b：500 萬U，隔日一次，皮下注射；恩替卡韋：0.5 mg，1次/d，口服。
1.1.4 結局指標
① 有效性指標：HBV-DNA轉陰率、HBeAg轉陰率、HBeAg轉換率、ALT復常率；② 安全性指標：并發癥及不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 無相關結局指標或指標不全且與作者聯系后仍無法獲得數據。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2015年7期）、Web of Science、WanFang Data、CNKI、CBM和VIP數據庫，搜集干擾素聯合恩替卡韋治療慢乙肝的相關RCT，檢索時限均為建庫起至2015年7月20日。此外，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括乙肝、干擾素、恩替卡韋；英文檢索詞包括hepatitis B、enticavir、interferon-alpha、interferon-alfa、alpha-interferon、alfa-interferon、IFN-alpha、IFN-alfa、alpha-IFN、alfa-IFN。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 interferon-alpha[mh] #2 interferon-alpha[tiab] #3 interferon alfa[tiab] #4 IFN-alpha[tiab] #5 IFN-alfa[tiab] #6 alfa-IFN[tiab] #7 alfa-interferon[tiab] #8 alpha-interferon[tiab] #9 alpha-IFN[tiab] #10 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 #11 entecavir[mh] #12 entecavir[tiab] #13 #11 OR #12 #14 hepatitis b[mh] #15 hepatitis b[tiab] #16 #14 OR #15 #17 #10 AND #13 AND #16
1.3 文獻篩選、資料提取及納入研究的偏倚風險評價
由2位評價員（賈凡、吳霞）獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則討論或聽取第三方（康鵬）意見解決，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括作者、發表年份、樣本量等；② 干預措施的具體細節、隨訪時間等；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。納入RCT的偏倚風險采用Cochrane手冊5.1.0 [15]針對RCT的偏倚風險評估工具進行評價。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻1 490篇，經逐層篩選后，最終納入10篇文獻，其中5篇英文 [16-20]，5篇中文 [21-25]，共964例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 有效性
2.3.1.1 聯合用藥 vs. 單用干擾素
結果見表 3。Meta分析結果顯示：治療12周時，聯合用藥組的血清ALT復常率明顯高于單用干擾素組[OR=2.53，95%CI（1.25，5.10），P=0.01]；治療24時，聯合用藥組在血清HBV-DNA轉陰率、ALT復常率、HBeAg轉陰率、HBeAg轉換率方面均明顯優于單用干擾素組，且差異均有統計學意義（P均≤ 0.05）；治療48周時，聯合用藥組在血清HBV-DNA轉陰率和HBeAg轉陰率方面優于單用干擾素組，且差異有統計學意義（P＜0.05）。
表3
聯合用藥組與單用干擾素組有效性比較的Meta分析
2.3.1.2 聯合用藥 vs.單用恩替卡韋
結果見表 4。Meta分析結果顯示：治療12周時，兩組在血清HBV-DNA轉陰率、ALT復常率方面差異均無統計學意義；治療24及48周時，除血清ALT復常率外，在血清HBV-DNA轉陰率、HBeAg轉陰率、HBeAg轉換率方面，聯合用藥組均優于單用恩替卡韋組，且差異均有統計學意義（P均≤ 0.05）。
表4
聯合用藥組與單用恩替卡韋組有效性比較的Meta分析
2.3.2 安全性
僅5個RCT [17-21, 24]報道了治療安全性，但報道標準不一，因而僅進行描述性分析。僅3個RCT [17, 18, 21]對安全性進行了詳細報道，Brouwer等 [18]研究結果顯示：與單用恩替卡韋組相比，聯合用藥組不良反應發生率明顯高于對照組（94% vs. 10%），而葛迎春等 [21]的研究中發現單用恩替卡韋組的不良反應發生率更高；與單用干擾素組相比，Xie等 [17]的研究發現聯合用藥組的不良反應發生略高于單用干擾素組。此外，研究還發現治療過程中可能出現的不良反應主要為發熱、中性粒細胞和血小板減少、頭疼、疲勞、肌肉和關節酸痛、脫發、惡心、腹痛、腹瀉等。僅在Liu等 [19]的研究中有1例患者因接受恩替卡韋治療出現皮膚瘙癢不能耐受而退出治療。
3 討論
目前，針對慢性乙型病毒性肝炎主要有兩種治療方式：口服核苷類藥物（NAs）（拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋、恩曲他濱）和皮下注射干擾素（普通干擾素及聚乙二醇干擾素）。NAs可強力抑制HBV-DNA復制，但由于不能消除病毒RNA復制模板cccDNA，致使很難獲得持續的HBeAg、HBsAg轉陰或轉換 [26-29]，且即使達到停藥指征，停藥后1年仍常復發，因此通常需要長期甚至終身治療 [27, 30]；而長期用藥會增加耐藥風險，且存在未知安全隱患 [31, 32]。干擾素可直接發揮抗病毒作用，同時還可激活細胞毒性T淋巴細胞清除感染了乙肝病毒的肝細胞 [33, 34]，還可能增強NAs對HBV-DNA復制的抑制作用。患者病毒載量越低，干擾素的治療效果越好 [12-14]，因此，應用NAs降低病毒載量可能會增加干擾素治療慢乙肝患者獲得持續應答的幾率。然而，聯合用藥是否能提高治療效果及安全性尚無確切結論。因此我們采用系統評價和Meta分析方法，對干擾素聯合恩替卡韋治療慢性乙型病毒性肝炎初治患者療效與安全性進行綜合評價。
本研究結果顯示，對血清HBV-DNA轉陰率、HBeAg轉陰率和HBeAg轉換率，在治療12周時，干擾素與恩替卡韋聯合用藥組較兩藥單用組均未見明顯改善；但在治療24及48周時，除48周在血清HBeAg轉換率方面，聯合用藥組較單用干擾素組無明顯改善外，聯合用藥組均明顯優于兩藥單用組。該結果提示在降低病毒載量、促進HBeAg轉陰及轉換方面，聯合用藥治療12周時與兩藥單用相比可能無優勢，但治療24周后顯著優于兩藥單用。這可能與恩替卡韋和干擾素的抗病毒機制有關。
在提高血清ALT復常率方面，聯合用藥組在治療12周和24周時優于單用干擾素組，在48周時與單用干擾素組無顯著差異，而聯合用藥組在12周、24周及48周時與單用恩替卡韋組均無顯著差異，提示恩替卡韋在短期內的降酶作用可能優于干擾素，但由于文獻數量少，且研究樣本不大，不能得出確切結論。
在安全性方面，不良反應主要為發熱、中性粒細胞和血小板減少、頭疼、疲勞、肌肉和關節酸痛、脫發、惡心、腹痛、腹瀉。由于研究數量較少，且不良反應報道指標差異較大，未進行Meta合并分析。
本研究的局限性：① 納入研究的文獻數量少且樣本量小，各指標報道標準不一，可能導致檢驗效能不足，降低結果可信性。② 納入研究質量不高，僅有4個研究 [17, 18, 22, 25]實施了隨機分組，2個研究 [17, 18]采用了分配隱藏，所有研究均未對是否采用盲法進行描述，因此納入研究存在較大的選擇性偏倚、實施偏倚的可能性。③ 納入研究的部分文獻未能對研究對象的基礎水平進行評估，且各試驗所用藥物及檢測儀器不盡相同，可能產生一定的臨床異質性。值得注意的是，因經濟等原因我國目前仍有很多乙肝患者應用IFNα-2b治療，而其療效與IFNα-2a相比在不同地區、不同醫院有一定差異，為全面評估聯合用藥與單用藥療效，故本文同時納入應用IFNα-2b [16, 22]治療的文獻，但可能會產生一定臨床異質性。
建議今后研究采用大樣本，并在設計及實施時采用隨機、分配隱藏及盲法的方式，規范報道患者在4、12、24、48周時的血清HBV-DNA轉陰率、HBeAg轉陰率、HBeAg轉換率、HBsAg轉陰率、HBsAg轉換率、ALT復常率及不良反應發生情況，盡可能延長患者隨訪時間至72甚至96周。
綜上所述，目前證據支持應用干擾素聯合恩替卡韋治療慢性乙型病毒性肝炎初治患者，其在降低病毒載量、促進HBeAg轉陰及轉換方面顯著優于單用干擾素/恩替卡韋治療，但臨床醫生在治療時應權衡患者對治療方案的敏感性及經濟情況，予以個體化治療。受納入研究數量及質量的限制，上述結論尚需更多大樣本、高質量、結局指標規范全面的RCT予以驗證。
