引用本文： 王婷, 陳小艷, 翁鴻, 曾憲濤, 李勝, 陶珍霞, 王行環. Survivin蛋白表達與中國人群前列腺癌風險相關性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(3): 270-277. doi: 10.7507/1672-2531.20160044 復制
前列腺癌是高居歐美發達國家男性死亡率第二位的惡性腫瘤，2012年前列腺癌新發病例達110萬 [1]。近年來，隨著經濟的發展，我國人群社會生活結構、飲食結構及人口年齡結構逐漸改變，前列腺癌在我國的發病率有顯著上升趨勢 [2]。但目前為止，前列腺癌的確切病因尚未闡明，其發病可能與種族、遺傳、年齡、性激素、基因、環境、生活方式及炎癥等因素有關 [2-6]。
Survivin是近年來發現的凋亡抑制蛋白家族中的一員，但它與同家族其他成員有較大差別。Survivin具有明顯的細胞選擇性，并在大多數腫瘤細胞中均有不同程度的表達，故Survivin蛋白表達可能參與癌癥的發生、發展及轉移 [7-9]。但其在前列腺癌中的表達及作用，現有研究結論并不一致。考慮到種族因素對前列腺癌的影響，本研究擬聚焦于中國人群進行研究，并采用Meta分析的方法對當前的證據進行全面分析 [10-12]，以期為前列腺癌的診斷、治療和預后提供更加精確的循證醫學參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
研究對象為中國人群，且經臨床明確診斷為前列腺癌或前列腺增生的患者。
1.1.3 暴露因素
Survivin蛋白表達。
1.1.4 結局指標
Survivin蛋白的表達量。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 研究數據不全，經聯系作者也無法獲得者；③ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫，搜集有關Survivin蛋白表達與中國人群前列腺癌及其不同臨床病理特征相關性的病例-對照研究，檢索時限均為從建庫至2015年11月。同時，手檢納入文獻的參考文獻。檢索采取主題詞與自由詞相結合的方式，英文檢索詞包括prostate cancer、prostate neoplasm、Survivin、expression、Chinese；中文檢索詞包括前列腺癌、Survivin、蛋白表達。以PubMed為例，具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 prostate cancer #2 prostate neoplasm #3 Survivin #4 expression #5 Chinese #6 #1 (OR #2) AND #3 AND #4 AND #5
1.3 文獻篩選、資料提取與偏倚風險評價
由2位研究者獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對，若遇分歧則通過討論解決或交由第三方協助裁定。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本量、Survivin蛋白表達情況、前列腺癌的病理學分級、Jewett-Whitmore-Prout（J-W-P）臨床分期以及伴淋巴結轉移情況等；③ 偏倚風險評價的關鍵要素。采用觀察性研究質量評價工具NOS量表（Newcastle-Ottawa Scale）對納入研究的偏倚風險進行評估 [13-15]。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析 [16]。二分類資料采用比值比（OR）作為效應統計量，并計算其95%CI。采用Cochrane Q檢驗對納入研究進行異質性檢驗（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小 [17]。若P＞0.1，說明納入研究間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻352篇，經過逐層篩選，最終納入32個病例-對照研究 [18-49]，其中前列腺癌患者1 613例，前列腺增生患者708例，前列腺正常對照93例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究基本特征與偏倚風險評價
見表 1。
表1
納入研究基本特征及偏倚風險評價結果（例）
2.3 Meta分析結果
2.3.1 前列腺癌患與前列腺增生患者Survivin蛋白的表達比較
共納入28個研究 [19-49]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，前列腺癌患者的Survivin蛋白表達量顯著高于前列腺增生患者，其差異有統計學意義[OR=32.95，95%CI（19.88，54.63），P＜0.000 01]（圖 2）。
圖2
前列腺癌患者與前列腺增生患者Survivin蛋白表達比較的Meta分析
2.3.2 前列腺癌患者與正常前列腺對照組Survivin蛋白的表達比較
共納入8個研究 [18, 20, 21, 24, 30, 39, 42, 44]。固定效應模型Meta分析結果顯示，前列腺癌患者的Survivin蛋白表達量顯著高于對照組，其差異有統計學意義[OR=75.78，95%CI（26.97，212.98），P＜0.000 01]（圖 3）。
圖3
前列腺癌患者與正常前列腺對照組Survivin蛋白表達比較的Meta分析
2.3.3 前列腺癌中低分化組與高分化組Survivin蛋白的表達比較
共納入28個研究 [19, 22-49]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，中低分化組的Survivin蛋白表達量明顯高于高分化組，其差異有統計學意義[OR=4.45，95%CI（3.13，6.32），P＜0.000 01]（圖 4）。
圖4
前列腺癌中低分化組與高分化組Survivin蛋白表達比較的Meta分析
2.3.4 前列腺癌J-W-P分期C+D期組與A+B期組Survivin蛋白的表達比較
共納入18個研究 [18, 20-46]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，C+D期組的Survivin蛋白表達量明顯高于A+B期組，其差異有統計學意義[OR=5.42，95%CI（2.91，10.10），P＜0.000 01]（圖 5）。
圖5
前列腺癌C+D期組與A+B期組Survivin蛋白表達比較的Meta分析
2.3.5 前列腺癌伴淋巴結轉移組與不伴淋巴結轉移組Survivin蛋白的表達比較
共納入12個研究 [18-20, 25, 32, 34, 37, 43, 45-47, 49]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，伴淋巴結轉移組的Survivin蛋白表達量明顯高于不伴淋巴結轉移組，其差異有統計學意義[OR=4.07，95%CI（1.77，9.36），P=0.001]（圖 6）。
圖6
前列腺癌伴淋巴結轉移組與不伴淋巴結轉移組Survivin蛋白表達比較的Meta分析
3 討論
本Meta分析全面檢索了國內外發表的關于Survivin蛋白表達與我國人群前列腺癌及其臨床病理特征的相關研究。Meta分析結果顯示，Survivin蛋白在前列腺癌組的表達量顯著高于前列腺增生組和正常前列腺對照組，且Survivin蛋白在前列腺癌中低分化組的表達量顯著高于高分化組，在前列腺癌C+D期組的表達量顯著高于A+B期組，在伴淋巴結轉移組的表達量顯著高于不伴淋巴結轉移組。該研究結果表明，Survivin蛋白在前列腺癌患者細胞中高表達，且其表達量隨著分化程度的降低、臨床分期的增加及伴隨淋巴結轉移而升高。因此，Survivin蛋白的表達水平可能與前列腺癌的發生、發展及其臨床病理特征有關，相關檢測對前列腺癌的診斷、病理分級、臨床分期具有重要參考價值。
凋亡抑制蛋白是高度保守的蛋白家族，主要作用為抑制宿主細胞死亡。Survivin是1997年由Ambrosini等 [50]發現的凋亡抑制蛋白家族的新成員，其基因全長14.7 kbp，包含3個內含子和4個外顯子。Survivin蛋白分子由142個氨基酸組成，是目前發現的最小且作用最強的凋亡抑制蛋白，主要表達于細胞周期的G2/M期，具有調節細胞分裂、抑制細胞凋亡及促進血管生長的功能，與腫瘤的發生發展密切相關。在正常生理狀態下，Survivin蛋白表達于人的胚胎和發育的胎兒組織 [51]，僅可在胸腺、子宮內膜組織及生殖腺檢測到其表達，在人的正常分化成熟的組織中均為陰性。但當細胞發生惡變時，Survivin蛋白又重新表達，可在多種腫瘤組織中檢測到 [7-9]。本研究發現，Survivin蛋白在前列腺增生患者和正常前列腺對照中的陽性率僅分別為11.2%（79/708）和1.1%（1/93），而在前列腺癌患者中的陽性率高達74.1%（1 048/1 414），并且在低分化、臨床晚期和伴淋巴結轉移的前列腺癌患者中的陽性表達率更高。本Meta分析結果與已發表的Meta分析 [52, 53]結果相似，但已報道的結果納入研究數較少，檢索時限相對較早，局限性明顯。
本研究也存在一定的局限性：① 年齡是前列腺癌的重要混雜因素，然而受納入的原始研究的限制 [54]，納入研究對年齡這一因素納入分析的不多，且分層也不一致，導致本研究無法對年齡因素進行分層分析；② 由于納入研究僅有部分研究對是否伴淋巴結轉移的病例進行了分析，而未能分析前列腺癌伴遠處轉移的病例，因此Meta分析也無法分析出Survivin蛋白與前列腺癌伴骨轉移等遠處轉移的關系，需要今后進一步研究加以驗證；③ 本Meta分析僅在前列腺癌患者與正常前列腺對照比較中未檢測到明顯的異質性，其他各比較組均有中至高度的異質性，可能會對本Meta分析結果的可信度和精確性造成一定的影響；④ 尚未有研究檢測去雄治療及化療的前列腺癌患者細胞中Survivin蛋白的表達情況，因此無法用Survivin蛋白的表達情況來預測前列腺癌的預后。
綜上所述，Survivin蛋白表達與中國人群前列腺癌及其臨床病理特征有顯著相關性。受納入研究樣本量和質量限制，上述結論需進一步開展高質量研究加以驗證。
前列腺癌是高居歐美發達國家男性死亡率第二位的惡性腫瘤，2012年前列腺癌新發病例達110萬 [1]。近年來，隨著經濟的發展，我國人群社會生活結構、飲食結構及人口年齡結構逐漸改變，前列腺癌在我國的發病率有顯著上升趨勢 [2]。但目前為止，前列腺癌的確切病因尚未闡明，其發病可能與種族、遺傳、年齡、性激素、基因、環境、生活方式及炎癥等因素有關 [2-6]。
Survivin是近年來發現的凋亡抑制蛋白家族中的一員，但它與同家族其他成員有較大差別。Survivin具有明顯的細胞選擇性，并在大多數腫瘤細胞中均有不同程度的表達，故Survivin蛋白表達可能參與癌癥的發生、發展及轉移 [7-9]。但其在前列腺癌中的表達及作用，現有研究結論并不一致。考慮到種族因素對前列腺癌的影響，本研究擬聚焦于中國人群進行研究，并采用Meta分析的方法對當前的證據進行全面分析 [10-12]，以期為前列腺癌的診斷、治療和預后提供更加精確的循證醫學參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
研究對象為中國人群，且經臨床明確診斷為前列腺癌或前列腺增生的患者。
1.1.3 暴露因素
Survivin蛋白表達。
1.1.4 結局指標
Survivin蛋白的表達量。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 研究數據不全，經聯系作者也無法獲得者；③ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫，搜集有關Survivin蛋白表達與中國人群前列腺癌及其不同臨床病理特征相關性的病例-對照研究，檢索時限均為從建庫至2015年11月。同時，手檢納入文獻的參考文獻。檢索采取主題詞與自由詞相結合的方式，英文檢索詞包括prostate cancer、prostate neoplasm、Survivin、expression、Chinese；中文檢索詞包括前列腺癌、Survivin、蛋白表達。以PubMed為例，具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 prostate cancer #2 prostate neoplasm #3 Survivin #4 expression #5 Chinese #6 #1 (OR #2) AND #3 AND #4 AND #5
1.3 文獻篩選、資料提取與偏倚風險評價
由2位研究者獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對，若遇分歧則通過討論解決或交由第三方協助裁定。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本量、Survivin蛋白表達情況、前列腺癌的病理學分級、Jewett-Whitmore-Prout（J-W-P）臨床分期以及伴淋巴結轉移情況等；③ 偏倚風險評價的關鍵要素。采用觀察性研究質量評價工具NOS量表（Newcastle-Ottawa Scale）對納入研究的偏倚風險進行評估 [13-15]。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析 [16]。二分類資料采用比值比（OR）作為效應統計量，并計算其95%CI。采用Cochrane Q檢驗對納入研究進行異質性檢驗（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小 [17]。若P＞0.1，說明納入研究間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻352篇，經過逐層篩選，最終納入32個病例-對照研究 [18-49]，其中前列腺癌患者1 613例，前列腺增生患者708例，前列腺正常對照93例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究基本特征與偏倚風險評價
見表 1。
表1
納入研究基本特征及偏倚風險評價結果（例）
2.3 Meta分析結果
2.3.1 前列腺癌患與前列腺增生患者Survivin蛋白的表達比較
共納入28個研究 [19-49]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，前列腺癌患者的Survivin蛋白表達量顯著高于前列腺增生患者，其差異有統計學意義[OR=32.95，95%CI（19.88，54.63），P＜0.000 01]（圖 2）。
圖2
前列腺癌患者與前列腺增生患者Survivin蛋白表達比較的Meta分析
2.3.2 前列腺癌患者與正常前列腺對照組Survivin蛋白的表達比較
共納入8個研究 [18, 20, 21, 24, 30, 39, 42, 44]。固定效應模型Meta分析結果顯示，前列腺癌患者的Survivin蛋白表達量顯著高于對照組，其差異有統計學意義[OR=75.78，95%CI（26.97，212.98），P＜0.000 01]（圖 3）。
圖3
前列腺癌患者與正常前列腺對照組Survivin蛋白表達比較的Meta分析
2.3.3 前列腺癌中低分化組與高分化組Survivin蛋白的表達比較
共納入28個研究 [19, 22-49]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，中低分化組的Survivin蛋白表達量明顯高于高分化組，其差異有統計學意義[OR=4.45，95%CI（3.13，6.32），P＜0.000 01]（圖 4）。
圖4
前列腺癌中低分化組與高分化組Survivin蛋白表達比較的Meta分析
2.3.4 前列腺癌J-W-P分期C+D期組與A+B期組Survivin蛋白的表達比較
共納入18個研究 [18, 20-46]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，C+D期組的Survivin蛋白表達量明顯高于A+B期組，其差異有統計學意義[OR=5.42，95%CI（2.91，10.10），P＜0.000 01]（圖 5）。
圖5
前列腺癌C+D期組與A+B期組Survivin蛋白表達比較的Meta分析
2.3.5 前列腺癌伴淋巴結轉移組與不伴淋巴結轉移組Survivin蛋白的表達比較
共納入12個研究 [18-20, 25, 32, 34, 37, 43, 45-47, 49]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，伴淋巴結轉移組的Survivin蛋白表達量明顯高于不伴淋巴結轉移組，其差異有統計學意義[OR=4.07，95%CI（1.77，9.36），P=0.001]（圖 6）。
圖6
前列腺癌伴淋巴結轉移組與不伴淋巴結轉移組Survivin蛋白表達比較的Meta分析
3 討論
本Meta分析全面檢索了國內外發表的關于Survivin蛋白表達與我國人群前列腺癌及其臨床病理特征的相關研究。Meta分析結果顯示，Survivin蛋白在前列腺癌組的表達量顯著高于前列腺增生組和正常前列腺對照組，且Survivin蛋白在前列腺癌中低分化組的表達量顯著高于高分化組，在前列腺癌C+D期組的表達量顯著高于A+B期組，在伴淋巴結轉移組的表達量顯著高于不伴淋巴結轉移組。該研究結果表明，Survivin蛋白在前列腺癌患者細胞中高表達，且其表達量隨著分化程度的降低、臨床分期的增加及伴隨淋巴結轉移而升高。因此，Survivin蛋白的表達水平可能與前列腺癌的發生、發展及其臨床病理特征有關，相關檢測對前列腺癌的診斷、病理分級、臨床分期具有重要參考價值。
凋亡抑制蛋白是高度保守的蛋白家族，主要作用為抑制宿主細胞死亡。Survivin是1997年由Ambrosini等 [50]發現的凋亡抑制蛋白家族的新成員，其基因全長14.7 kbp，包含3個內含子和4個外顯子。Survivin蛋白分子由142個氨基酸組成，是目前發現的最小且作用最強的凋亡抑制蛋白，主要表達于細胞周期的G2/M期，具有調節細胞分裂、抑制細胞凋亡及促進血管生長的功能，與腫瘤的發生發展密切相關。在正常生理狀態下，Survivin蛋白表達于人的胚胎和發育的胎兒組織 [51]，僅可在胸腺、子宮內膜組織及生殖腺檢測到其表達，在人的正常分化成熟的組織中均為陰性。但當細胞發生惡變時，Survivin蛋白又重新表達，可在多種腫瘤組織中檢測到 [7-9]。本研究發現，Survivin蛋白在前列腺增生患者和正常前列腺對照中的陽性率僅分別為11.2%（79/708）和1.1%（1/93），而在前列腺癌患者中的陽性率高達74.1%（1 048/1 414），并且在低分化、臨床晚期和伴淋巴結轉移的前列腺癌患者中的陽性表達率更高。本Meta分析結果與已發表的Meta分析 [52, 53]結果相似，但已報道的結果納入研究數較少，檢索時限相對較早，局限性明顯。
本研究也存在一定的局限性：① 年齡是前列腺癌的重要混雜因素，然而受納入的原始研究的限制 [54]，納入研究對年齡這一因素納入分析的不多，且分層也不一致，導致本研究無法對年齡因素進行分層分析；② 由于納入研究僅有部分研究對是否伴淋巴結轉移的病例進行了分析，而未能分析前列腺癌伴遠處轉移的病例，因此Meta分析也無法分析出Survivin蛋白與前列腺癌伴骨轉移等遠處轉移的關系，需要今后進一步研究加以驗證；③ 本Meta分析僅在前列腺癌患者與正常前列腺對照比較中未檢測到明顯的異質性，其他各比較組均有中至高度的異質性，可能會對本Meta分析結果的可信度和精確性造成一定的影響；④ 尚未有研究檢測去雄治療及化療的前列腺癌患者細胞中Survivin蛋白的表達情況，因此無法用Survivin蛋白的表達情況來預測前列腺癌的預后。
綜上所述，Survivin蛋白表達與中國人群前列腺癌及其臨床病理特征有顯著相關性。受納入研究樣本量和質量限制，上述結論需進一步開展高質量研究加以驗證。
