引用本文： 趙宏林, 姚亮, 張興道. 曲前列尼爾治療肺動脈高壓臨床療效的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(2): 212-218. doi: 10.7507/1672-2531.20160033 復制
肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是指肺動脈壓力升高超過一定界值的一種血流動力學和病理生理狀態，是由多種原因引起的患者肺血管床受累，進一步使肺循環阻力進行性增加，最終可導致右心衰竭和死亡 [1]。PAH是一類嚴重疾病，且預后極差。研究顯示，15%確診PAH患者在治療期間1年內死亡 [2, 3]。盡管一系列新型藥物不斷應用于臨床，但肺動脈高壓的死亡率未明顯降低。
治療PAH的靶向藥物包括內皮素受體拮抗劑（ERAs）、5-磷酸二酯酶抑制劑（PDE-5）、前列環素衍生物等 [4]。其中，前列環素類似物可擴張肺血管，抑制血小板聚集和血管平滑肌細胞增生。依前列醇是第一個被批準用于治療PAH的前列環素衍生物，可改善PAH患者運動耐量并降低死亡率，但其半衰期較短，化學性質不穩定，從而限制了其臨床應用 [5]。曲前列尼爾（treprostinil）是一種新型的前列環素衍生物，能通過靜脈或皮下給藥，其半衰期比依前列醇更長，并且在室溫下更穩定。目前，已有的隨機對照試驗（RCT） [6-12]結果存在較大分歧，因此，本研究采用系統評價和Meta分析的方法對早期手術治療肺動脈高壓的有效性與安全性進行綜合評價，以期為臨床決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
RCT。
1.1.2 研究對象
肺動脈高壓患者，滿足ACCF/AHA 2009年指南 [1]中對肺動脈高壓的分類及診斷標準，患者年齡、種族不限。
1.1.3 干預措施
試驗組采用曲前列尼爾治療；對照組采用安慰劑治療。
1.1.4 結局指標
病死率、6分鐘步行距離、臨床惡化率、Brog評分和血流動力學指標（包括肺動脈阻力、平均肺動脈壓力和心指數）。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 無法提取數據的文獻。
1.2 文獻檢索
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2015年第2期）、CBM、WanFang Data和CNKI數據庫，以及臨床試驗注冊平臺（ClinicalTrials.gov），搜集有關曲前列尼爾治療肺動脈高壓療效的RCT，檢索時限均為建庫至2015年5月1日。同時手工檢索相關會議論文［歷屆國際肺動脈高壓論壇（PHA）、北美胸心外科年會（AATS）、歐洲胸心外科年會（EACTS）論文集］，并追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，英文檢索詞包括pulmonary hypertension、lung hypertension、cor hypertension、treprostinil、Remodulin；中文檢索詞包括肺高壓、肺心病、曲羅尼爾、曲前列尼爾、瑞莫杜林。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
pulmonary hypertension lung hypertension cor hypertension #1 OR #2 OR #3 treprostinil Remodulin #5 OR #6 #4 AND #7
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、資料提取，并交叉核對，如遇分歧，則討論解決或交由第三方協助裁定。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括：① 納入文獻的基本信息（納入研究的編號、作者等）；② 研究對象的基線特征（年齡、性別、研究實施的地區等）；③ 干預措施的具體細節（藥物名稱、給藥途徑、劑量、療程等）；④ 偏倚風險評價的關鍵要素（隨機方法、是否實施盲法、分配隱藏等）和結果測量指標（病死率、運動能力等）。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
采用Cochrane手冊5.2版推薦的偏倚風險評估工具 [13]評價納入RCT的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行統計分析。二分類變量采用比值比（OR）為效應指標，連續性變量采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準設為α=0.1），并結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻902篇，經逐層篩選后，最終納入7個RCT [6-12]，共1?662例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1，除1項研究 [9]來自美國外，其余 [6-8, 10-12]均為跨國多中心研究。納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 6MWD
共納入7個研究 [6-12]，固定效應模型Meta分析結果顯示，對比安慰劑，采用曲前列尼爾治療延長了肺動脈高壓患者的6MWD 19.62米，且差異有統計學意義［MD=19.62，95%CI（0.55，38.69），P=0.04］（圖 2）。
圖2
曲前列尼爾組與對照組6MWD比較的Meta分析
2.3.2 病死率
共納入7個研究 [6-12]，固定效應模型Meta分析結果顯示，曲前列尼爾治療不能降低肺動脈高壓患者的病死率［OR=0.84，95%CI（0.47，1.50），P=0.55］（圖 3）。
圖3
曲前列尼爾組與對照組病死率比較的Meta分析
2.3.3 臨床惡化率
共納入5個研究 [7, 8, 10-12]，固定效應模型Meta分析結果顯示，曲前列尼爾組與安慰劑組相比較，未見明顯改善患者的臨床惡化率［OR=0.84，95%CI（0.56，1.26），P=0.40］（圖 4）。
圖4
曲前列尼爾組與對照組臨床惡化率比較的Meta分析
2.3.4 Brog評分
共納入7個研究 [6-12]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，與安慰劑相比，曲前列尼爾治療降低了肺動脈高壓患者的Brog評分，且差異有統計學意義［MD= -0.52，95%CI（-0.96，-0.07），P=0.02］（圖 5）。
圖5
曲前列尼爾組與對照組Brog評分比較的Meta分析
2.3.5 血流動力學指標
共納入2個研究 [9, 10]，包括肺動脈阻力（PVR）、心指數（CI）和平均肺動脈壓力（mPAP）。固定效應模型Meta分析結果顯示，曲前列尼爾治療與安慰劑治療相比，降低患者的肺動脈阻力3.23個單位［MD= -3.23，95%CI（-4.80，-1.66），P<0.0001］，提高心臟指數0.19個單位［MD=0.19，95%CI（0.08，0.30），P=0.000?6］，且差異有統計學意義（圖 6、7）。隨機效應模型Meta分析結果顯示，曲前列尼爾組與安慰劑組相比較，不能明顯降低患者的平均肺動脈壓力［MD= -1.44，95%CI（-5.98，3.11），P=0. 54］，差異無統計學意義（圖 8）。
圖6
曲前列尼爾組與對照組肺循環阻力比較的Meta分析
圖7
曲前列尼爾組與對照組心臟指數比較的Meta分析
圖8
曲前列尼爾組與對照組平均肺動脈壓力比較的Meta分析
3 討論
曲前列尼爾是目前最為穩定的前列環素衍生物，具有類似前列環素（PGI2）的效果：① 擴張肺動脈血管床，持續降低肺動脈壓力和肺血管阻力；② 保持患者體循環壓力和通氣-灌注比例；③ 抑制血小板的凝聚、黏附及釋放；④ 減少右心室和左心室后負荷，增加心輸出量和心搏出量，從而達到降低肺動脈高壓的目的 [14]。根據可信的臨床試驗效果，美國食品藥物管理局（FDA）分別在2002年、2004年和2013年批準了不同服用方式的曲前列尼爾制劑（皮下注射、靜脈注射和口服）。在2009年美國心臟病學會基金會/美國心臟學會（ACCF/AHA）肺動脈高壓治療指南 [1]中，曲前列尼爾被推薦為耐受鈣離子拮抗劑的、低危和高危肺動脈高壓患者的主要治療藥物。在2009年歐洲心臟病學會/歐洲呼吸學會/國際心臟和肺移植學會（ESC/ERS/ISHLT）肺動脈高壓治療指南 [5]中，曲前列尼爾的地位得到進一步肯定和提升，其作為治療耐受鈣離子拮抗劑的肺動脈高壓患者的一線藥物被推薦使用（Ⅰ-B）。在2015年歐洲心臟病學會/歐洲呼吸學會（ESC/ERS）肺動脈高壓指南中，皮下注射劑及吸入曲前列尼爾被推薦作為肺動脈高壓心功能Ⅲ級患者的一類證據（Ⅰ-B） [15]。然而，目前為止，關于曲前列尼爾治療肺動脈高壓效率的臨床對照研究結論依然存在爭議。本系統評價共納入7個RCT，1?662例患者。Meta分析結果顯示，曲前列尼爾可以明顯改善患者的運動能力、呼吸功能和心功能，降低肺阻力與肺動脈壓力。
6MWD試驗是評價肺動脈高壓患者運動能力的最主要指標，已被證實是有效的終點替代指標 [16]。本研究中，曲前列尼爾治療可以明顯改善患者的運動能力，延長肺動脈高壓患者的6MWD。Paramothayan等 [17]的系統評價探討了前列環素衍生物治療肺動脈高壓的療效，結果顯示前列環素衍生物較安慰劑可顯著提高患者的6MWD，本研究結果與之一致。
肺動脈高壓作為一類預后極差的疾病，病死率已被推薦為肺動脈高壓藥物治療的重要終點結局指標 [18]。Coeytaux等 [19]的Meta分析納入了所有肺動脈高壓的藥物治療方案，證實在三類主要靶向藥物中，只有前列環素衍生物可降低患者病死率。這與本研究得出的結論不同，可能原因是本研究納入文獻數目及樣本量較少，尚需更多大樣本、多中心的RCT來進一步明確。
臨床惡化率為復合型結局指標，是指患者在治療周期內發生包括住院、心血管事件、肺移植等在內的各類不良事件的比率，被認為是衡量新藥治療肺動脈高壓有效性和安全性的結局指標 [20]。本研究結果顯示，曲前列尼爾不能明顯延緩患者的臨床惡化，這與此前的研究報道一致 [17-19]，進一步證實了肺動脈高壓的預后不佳。
本研究存在以下局限性：① 納入研究的方法學質量不足，納入的7個RCT均提及隨機，但只有4個RCT具體描述了隨機方法，5個RCT提及分配隱藏，此外，多項研究由藥物公司資助，存在潛在的利益沖突；② 由于納入研究的治療周期較短，且多數研究未進行長期隨訪，因此不能明確曲前列尼爾治療肺動脈高壓的長期療效；③ 由于納入的各研究報道結局指標不同，且許多研究并未報道相關的重要結局指標（如WHO/NYHA功能分級），因此不能全面評價曲前列尼爾治療肺動脈高壓的所有相關結局指標。
綜上所述，曲前列尼爾能明顯改善肺動脈高壓患者的運動能力、呼吸功能和心功能，降低肺循環阻力，但在病死率和臨床惡化率方面優勢并不明顯。受納入研究數量和質量的限制，上述結論還需開展更多高質量的研究予以驗證。此外，在后續研究中，應更多關注曲前列尼爾在病死率和臨床惡化率方面的效果，注重探討不同劑量、不同服用方式的曲前列尼爾在不同類型肺動脈高壓患者的具體療效。
肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是指肺動脈壓力升高超過一定界值的一種血流動力學和病理生理狀態，是由多種原因引起的患者肺血管床受累，進一步使肺循環阻力進行性增加，最終可導致右心衰竭和死亡 [1]。PAH是一類嚴重疾病，且預后極差。研究顯示，15%確診PAH患者在治療期間1年內死亡 [2, 3]。盡管一系列新型藥物不斷應用于臨床，但肺動脈高壓的死亡率未明顯降低。
治療PAH的靶向藥物包括內皮素受體拮抗劑（ERAs）、5-磷酸二酯酶抑制劑（PDE-5）、前列環素衍生物等 [4]。其中，前列環素類似物可擴張肺血管，抑制血小板聚集和血管平滑肌細胞增生。依前列醇是第一個被批準用于治療PAH的前列環素衍生物，可改善PAH患者運動耐量并降低死亡率，但其半衰期較短，化學性質不穩定，從而限制了其臨床應用 [5]。曲前列尼爾（treprostinil）是一種新型的前列環素衍生物，能通過靜脈或皮下給藥，其半衰期比依前列醇更長，并且在室溫下更穩定。目前，已有的隨機對照試驗（RCT） [6-12]結果存在較大分歧，因此，本研究采用系統評價和Meta分析的方法對早期手術治療肺動脈高壓的有效性與安全性進行綜合評價，以期為臨床決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
RCT。
1.1.2 研究對象
肺動脈高壓患者，滿足ACCF/AHA 2009年指南 [1]中對肺動脈高壓的分類及診斷標準，患者年齡、種族不限。
1.1.3 干預措施
試驗組采用曲前列尼爾治療；對照組采用安慰劑治療。
1.1.4 結局指標
病死率、6分鐘步行距離、臨床惡化率、Brog評分和血流動力學指標（包括肺動脈阻力、平均肺動脈壓力和心指數）。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 無法提取數據的文獻。
1.2 文獻檢索
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2015年第2期）、CBM、WanFang Data和CNKI數據庫，以及臨床試驗注冊平臺（ClinicalTrials.gov），搜集有關曲前列尼爾治療肺動脈高壓療效的RCT，檢索時限均為建庫至2015年5月1日。同時手工檢索相關會議論文［歷屆國際肺動脈高壓論壇（PHA）、北美胸心外科年會（AATS）、歐洲胸心外科年會（EACTS）論文集］，并追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，英文檢索詞包括pulmonary hypertension、lung hypertension、cor hypertension、treprostinil、Remodulin；中文檢索詞包括肺高壓、肺心病、曲羅尼爾、曲前列尼爾、瑞莫杜林。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
pulmonary hypertension lung hypertension cor hypertension #1 OR #2 OR #3 treprostinil Remodulin #5 OR #6 #4 AND #7
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、資料提取，并交叉核對，如遇分歧，則討論解決或交由第三方協助裁定。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括：① 納入文獻的基本信息（納入研究的編號、作者等）；② 研究對象的基線特征（年齡、性別、研究實施的地區等）；③ 干預措施的具體細節（藥物名稱、給藥途徑、劑量、療程等）；④ 偏倚風險評價的關鍵要素（隨機方法、是否實施盲法、分配隱藏等）和結果測量指標（病死率、運動能力等）。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
采用Cochrane手冊5.2版推薦的偏倚風險評估工具 [13]評價納入RCT的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行統計分析。二分類變量采用比值比（OR）為效應指標，連續性變量采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準設為α=0.1），并結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻902篇，經逐層篩選后，最終納入7個RCT [6-12]，共1?662例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1，除1項研究 [9]來自美國外，其余 [6-8, 10-12]均為跨國多中心研究。納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 6MWD
共納入7個研究 [6-12]，固定效應模型Meta分析結果顯示，對比安慰劑，采用曲前列尼爾治療延長了肺動脈高壓患者的6MWD 19.62米，且差異有統計學意義［MD=19.62，95%CI（0.55，38.69），P=0.04］（圖 2）。
圖2
曲前列尼爾組與對照組6MWD比較的Meta分析
2.3.2 病死率
共納入7個研究 [6-12]，固定效應模型Meta分析結果顯示，曲前列尼爾治療不能降低肺動脈高壓患者的病死率［OR=0.84，95%CI（0.47，1.50），P=0.55］（圖 3）。
圖3
曲前列尼爾組與對照組病死率比較的Meta分析
2.3.3 臨床惡化率
共納入5個研究 [7, 8, 10-12]，固定效應模型Meta分析結果顯示，曲前列尼爾組與安慰劑組相比較，未見明顯改善患者的臨床惡化率［OR=0.84，95%CI（0.56，1.26），P=0.40］（圖 4）。
圖4
曲前列尼爾組與對照組臨床惡化率比較的Meta分析
2.3.4 Brog評分
共納入7個研究 [6-12]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，與安慰劑相比，曲前列尼爾治療降低了肺動脈高壓患者的Brog評分，且差異有統計學意義［MD= -0.52，95%CI（-0.96，-0.07），P=0.02］（圖 5）。
圖5
曲前列尼爾組與對照組Brog評分比較的Meta分析
2.3.5 血流動力學指標
共納入2個研究 [9, 10]，包括肺動脈阻力（PVR）、心指數（CI）和平均肺動脈壓力（mPAP）。固定效應模型Meta分析結果顯示，曲前列尼爾治療與安慰劑治療相比，降低患者的肺動脈阻力3.23個單位［MD= -3.23，95%CI（-4.80，-1.66），P<0.0001］，提高心臟指數0.19個單位［MD=0.19，95%CI（0.08，0.30），P=0.000?6］，且差異有統計學意義（圖 6、7）。隨機效應模型Meta分析結果顯示，曲前列尼爾組與安慰劑組相比較，不能明顯降低患者的平均肺動脈壓力［MD= -1.44，95%CI（-5.98，3.11），P=0. 54］，差異無統計學意義（圖 8）。
圖6
曲前列尼爾組與對照組肺循環阻力比較的Meta分析
圖7
曲前列尼爾組與對照組心臟指數比較的Meta分析
圖8
曲前列尼爾組與對照組平均肺動脈壓力比較的Meta分析
3 討論
曲前列尼爾是目前最為穩定的前列環素衍生物，具有類似前列環素（PGI2）的效果：① 擴張肺動脈血管床，持續降低肺動脈壓力和肺血管阻力；② 保持患者體循環壓力和通氣-灌注比例；③ 抑制血小板的凝聚、黏附及釋放；④ 減少右心室和左心室后負荷，增加心輸出量和心搏出量，從而達到降低肺動脈高壓的目的 [14]。根據可信的臨床試驗效果，美國食品藥物管理局（FDA）分別在2002年、2004年和2013年批準了不同服用方式的曲前列尼爾制劑（皮下注射、靜脈注射和口服）。在2009年美國心臟病學會基金會/美國心臟學會（ACCF/AHA）肺動脈高壓治療指南 [1]中，曲前列尼爾被推薦為耐受鈣離子拮抗劑的、低危和高危肺動脈高壓患者的主要治療藥物。在2009年歐洲心臟病學會/歐洲呼吸學會/國際心臟和肺移植學會（ESC/ERS/ISHLT）肺動脈高壓治療指南 [5]中，曲前列尼爾的地位得到進一步肯定和提升，其作為治療耐受鈣離子拮抗劑的肺動脈高壓患者的一線藥物被推薦使用（Ⅰ-B）。在2015年歐洲心臟病學會/歐洲呼吸學會（ESC/ERS）肺動脈高壓指南中，皮下注射劑及吸入曲前列尼爾被推薦作為肺動脈高壓心功能Ⅲ級患者的一類證據（Ⅰ-B） [15]。然而，目前為止，關于曲前列尼爾治療肺動脈高壓效率的臨床對照研究結論依然存在爭議。本系統評價共納入7個RCT，1?662例患者。Meta分析結果顯示，曲前列尼爾可以明顯改善患者的運動能力、呼吸功能和心功能，降低肺阻力與肺動脈壓力。
6MWD試驗是評價肺動脈高壓患者運動能力的最主要指標，已被證實是有效的終點替代指標 [16]。本研究中，曲前列尼爾治療可以明顯改善患者的運動能力，延長肺動脈高壓患者的6MWD。Paramothayan等 [17]的系統評價探討了前列環素衍生物治療肺動脈高壓的療效，結果顯示前列環素衍生物較安慰劑可顯著提高患者的6MWD，本研究結果與之一致。
肺動脈高壓作為一類預后極差的疾病，病死率已被推薦為肺動脈高壓藥物治療的重要終點結局指標 [18]。Coeytaux等 [19]的Meta分析納入了所有肺動脈高壓的藥物治療方案，證實在三類主要靶向藥物中，只有前列環素衍生物可降低患者病死率。這與本研究得出的結論不同，可能原因是本研究納入文獻數目及樣本量較少，尚需更多大樣本、多中心的RCT來進一步明確。
臨床惡化率為復合型結局指標，是指患者在治療周期內發生包括住院、心血管事件、肺移植等在內的各類不良事件的比率，被認為是衡量新藥治療肺動脈高壓有效性和安全性的結局指標 [20]。本研究結果顯示，曲前列尼爾不能明顯延緩患者的臨床惡化，這與此前的研究報道一致 [17-19]，進一步證實了肺動脈高壓的預后不佳。
本研究存在以下局限性：① 納入研究的方法學質量不足，納入的7個RCT均提及隨機，但只有4個RCT具體描述了隨機方法，5個RCT提及分配隱藏，此外，多項研究由藥物公司資助，存在潛在的利益沖突；② 由于納入研究的治療周期較短，且多數研究未進行長期隨訪，因此不能明確曲前列尼爾治療肺動脈高壓的長期療效；③ 由于納入的各研究報道結局指標不同，且許多研究并未報道相關的重要結局指標（如WHO/NYHA功能分級），因此不能全面評價曲前列尼爾治療肺動脈高壓的所有相關結局指標。
綜上所述，曲前列尼爾能明顯改善肺動脈高壓患者的運動能力、呼吸功能和心功能，降低肺循環阻力，但在病死率和臨床惡化率方面優勢并不明顯。受納入研究數量和質量的限制，上述結論還需開展更多高質量的研究予以驗證。此外，在后續研究中，應更多關注曲前列尼爾在病死率和臨床惡化率方面的效果，注重探討不同劑量、不同服用方式的曲前列尼爾在不同類型肺動脈高壓患者的具體療效。
