引用本文： 李向蓮, 唐雪莉, 李幼平, 李萃萃, 張小紅. EGFR-TKI與化療比較一線治療晚期非小細胞肺癌有效性和安全性的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(2): 191-199. doi: 10.7507/1672-2531.20160031 復制
肺癌居全球惡性腫瘤之首，發病率和死亡率居高不下，給社會造成重大疾病負擔和經濟負擔 [1]。80%的肺癌患者確診時已是晚期，多數失去手術機會，藥物治療成為主要手段。非小細胞肺癌（NSCLC）占肺癌85%，晚期NSCLC若不治療，中位生存期僅為4～5個月，1年生存率<10% [2]。含鉑雙藥化療是經典的一線治療方案，各方案間療效無明顯差異，但總有效率僅25%～35% [3, 4]，嚴重毒副反應明顯影響患者生存質量 [5]。
表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）是治療晚期NSCLC患者中最重要的一類靶向藥物，包括第一代TKI（吉非替尼、厄洛替尼及我國自主研發的埃克替尼）和第二代TKI（阿法替尼）。吉非替尼、厄洛替尼已被多國指南 [6-10]推薦用于晚期患者。本研究旨在采用相同評價和Meta分析方法，對EGFR-TKI與含鉑雙藥化療一線治療晚期NSCLC的療效和安全性進行綜合評價，以期為臨床合理使用EFGR-TKI提供決策依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
未接受過化療或EGFR-TKI治療的ⅢB-Ⅳ期局部或術后復NSCLC患者。排除患者合并小細胞肺癌或其他惡性腫瘤、肝腎功能損傷者，前期接受過EGFR-TKI藥物或作用于EGFR或其激酶的抑制劑。
1.1.3 干預措施
試驗組采用EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼）一線治療晚期NSCLC。對照組采用含鉑雙藥化療（卡鉑/順鉑+第三代細胞毒性藥物）一線治療晚期NSCLC。
1.1.4 結局指標
① 有效性：無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）、客觀反應率（ORR）和生存質量（QoL）。② 安全性：常見3～4級不良反應（便秘、腹瀉、惡心、皮疹、中性粒細胞減少、白細胞減少、血小板減少、貧血等），罕見不良反應（間質性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）和5級不良反應（治療相關性死亡）（據國際癌癥研究所癌癥常見毒性標準，NCI-CTC） [11]。
1.1.5 排除標準
① Ⅰ期臨床試驗；② 重復發表的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2015年第1期）、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data，搜集EGFR-TKI對比化療藥一線治療晚期NSCLC的相關RCT，檢索時限均為從建庫至2015年3月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。英文檢索詞包括gefitinib、erlotinib、icotinib、afatini、tyrosine kinase inhibitors、non-small cell lung cancer、randomization；中文檢索詞包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、酪氨酸激酶抑制劑、非小細胞肺癌、隨機化等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed 檢索策略
“lung”[mh]) OR “lung”[tiab] “non small cell”[tiab] “carcinoma*”[mh] OR “neoplasm*”[mh]) OR “cancer*” [tiab] OR “tumor*”[tiab] OR “tumour*”[tiab] #1 AND #2 AND #3 “carcinoma, non small cell lung”[mh] “nsclc”[tiab] #6 OR #5 OR #4 “gefitinib” or “iressa” or “ZD1839” or “erlotinib” or “tarceva” or “icotinib” or “afatini” or “BIBW2992” or “tyrosine kinase inhibitors” or “EGFR-TKI”[tiab] randomized controlled trial [pt] OR controlled clinical trial [pt] OR randomized [tiab] OR placebo [tiab] OR clinical trials as topic [mesh: noexp] OR randomly [tiab] OR trial [ti] animals [mh] NOT humans [mh] #9 NOT #10 #11 AND #8 AND #7
1.3 文獻篩選及資料提取
由兩名評價員（李向蓮、唐雪莉）獨立篩選文獻，提取資料并交叉核對，如遇分歧則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充，文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括試驗名稱、試驗地點、發表年份；受試者特征（數量、年齡、性別、腫瘤分期、PS評分）。② 干預措施（EGFR-TKI單藥劑量）的具體細節。③ 結局指標：PFS和OS的風險比（hazard ratios，HR）及95%CI，中位PFS和中位OS，腫瘤客觀反應率（包括完全反緩解率和部分緩解率）。因生存質量的報道形式多樣，如果原始研究可獲得相關量表評估得分、癥狀改善/惡化時間或病例數等均提取。提取每組不良反應的發生病例數。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由兩名評價員（李向蓮、唐雪莉）采用Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評估工具 [12]評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。對生存資料（PFS和OS）的HR及95%CI做log HR和標準誤（SE）轉換，采用HR為統計量，以倒方差（generic inverse variance）法進行Meta分析。計數資料（ORR、生存質量改善率和不良反應發生率）采用相對危險度（relative risk，RR）為效應指標，以二分類（Dichotomous）數據類型進行Meta分析。各研究結果間的異質性采用I2進行分析，考慮各研究間不可避免地存在異質性，本研究均采用隨機效應模型合并數據。對中位PFS、中位OS和不能合并的生存資料數據采用描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻1?315篇，經逐層篩選后，最終納入17篇文獻 [13-29]，包括9個RCT。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*：同一個RCT 的多個結果在不同時間、不同作者的多篇報道，只算1 個RCT，并提取最新數據。
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 無進展生存期（PFS）
9個RCT [13-29]報告了無進展生存期。隨機效應模型Meta分析結果顯示，在EGFR突變陽性人群中，EGFR-TKI組患者的無進展生存期明顯長于化療組［HR=0.41，95%CI（0.31，0.54），P<0.000?01］。在EGFR野生型［HR=2.14，95%CI（1.54，2.98），P<0.000?01］和未經EGFR基因篩選人群中［HR=1.52，95%CI（1.32，1.75），P<0.000?01］，化療組患者的無進展生存期均長于EGFR-TKI組（圖 2）。
圖2
EGFR-TKI組與化療組PFS比較的Meta分析
2.3.2 總生存期（OS）
9個RCT [13-29]報告了總生存期。隨機效應模型Meta分析結果顯示，無論在EGFR突變陽性人群［HR=1.04，95%CI（0.88，1.24），P=0.62］、EGFR野生型人群［HR=1.21，95%CI（0.99，1.49），P=0.06］，還是未經EGFR基因篩選隨機入組人群［HR=1.36，95%CI（0.99，1.86），P=0.06］，EGFR-TKI與化療一線治療晚期NSCLC患者的總生存期無明顯差異（圖 3）。
圖3
EGFR-TKI組與化療組OS比較的Meta分析
2.3.3 客觀反應率（ORR）
8個RCT [13-29]報告了客觀反應率。隨機效應模型Meta分析結果顯示，對于EGFR突變陽性人群，EGFR-TKI組的客觀反應率明顯高于化療組［RR=2.23，95%CI（1.73，2.87），P<0.000?01］。但對于EGFR野生型人群［RR=0.05，95%CI（0.01，0.34），P=0.003］和未經EGFR基因篩選隨機入組人群［RR=0.28，95%CI（0.21，0.37），P<0.000?01］，化療組客觀反應率均高于EGFR-TKI組（圖 4）。
圖4
EGFR-TKI組與化療組ORR比較的Meta分析
2.3.4 生存質量（QoL）
3個研究 [18, 23, 29]報告了QoL改善率。其中2個研究 [18, 23]報告了TOI（Trial Outcome Index）改善率、LCS（Lung Cancer Subscale）改善率、總FACT-L（Total Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung）改善率結果。Meta分析結果顯示：EGFR突變陽性人群中（2個RCT [18, 23]），EGFR-TKI組生存質量改善優于化療組；EGFR野生型人群中（1個RCT [18]），化療組生存質量改善情況優于EGFR-TKI組。1個研究 [29]報告了阿法替尼與化療相比延遲了患者出現咳嗽［HR=0.60，95%CI（0.41，0.87）］和呼吸困難［HR=0.68，95%CI（0.50，0.93）］的癥狀，通過量表評分等比較，最終顯示阿法替尼對咳嗽和呼吸困難的控制更好，同時隨時間推移顯示出更好的改善生存質量優勢（表 3）。
表3
EGFR-TKI組與化療組生活質量和癥狀改善比較的Meta分析
2.3.5 不良反應
所有研究均報告了安全性數據，Meta分析結果發現，EGFR-TKI組的腹瀉發生率［RR=3.81，95%CI（2.15，6.76），P<0.001］、皮疹發生率［RR=8.14，95%CI（3.55，18.68），P<0.001］和間質性肺病發生率［RR=2.35，95%CI（1.64，4.79），P=0.02］均高于化療組；而中心粒細胞減少發生率和貧血發生率低于化療組。兩組的治療相關致死率差異無統計學意義［RR=1.36，95%CI（0.80，2.31），P=0.25］（表 4）。
表4
EGFR-TKI組與化療組不良反應發生率比較的Meta分析
3 討論
肺癌已成為危害人類健康的重大疾病之一，僅2012年全球新增肺癌患者180萬例，占癌癥總發生數的12.9%；死亡159萬，占癌癥總死亡數的19.4% [30]。EGFR-TKI是治療晚期NSCLC的靶向藥物中最重要的一類，通過競爭性與EGFR胞漿內酪氨酸激酶ATP結合位點結合，特異性抑制受體自身磷酸化及下游信號分子活化，阻止腫瘤細胞增長、誘導凋亡 [31]。EGFR作為EGFR-TKI治療晚期NSCLC患者療效的預測基因，在治療前先檢測EGFR基因狀態，根據基因類型選擇合理藥物治療正確的人群尤為重要。這與目前指南推薦意見相符。對未經EGFR基因篩選的患者及EGFR野生型患者，目前證據不支持使用EGFR-TKI替代化療。但在實際臨床實踐過程中，由于檢測設備和檢測條件的高要求、高費用等問題，很多患者無條件常規接受EGFR基因的常規檢測，尤其在欠發達國家，大部分患者在治療前EGFR突變狀態未知。所以面對這部分人群如何選擇正確高效的方案還面臨困難。已有研究者對EGFR-TKI序貫聯合化療治療晚期NSCLC患者展開研究 [32]，并取得滿意效果。目前有研究發現EGFR基因突變存在異質性，其突變狀態在治療過程中可能動態變化，即使是治療前檢查為EGFR突變陽性的患者在治療過程中對EGFR-TKI敏感性也存在差異 [33]。甚至有研究顯示部分EGFR野生型患者接受TKI治療后可達部分緩解 [10]。這可能與EGFR基因狀態動態變化相關，所以在治療過程中多次檢測EGFR突變狀態也許有必要。若僅將一次EGFR基因檢測作為使用EGFR-TKI的標準，一些潛在獲益人群可能失去獲得EGFR-TKI治療的機會。如何準確、高效地利用EGFR-TKI治療晚期NSCLC還存在很多挑戰。
本研究結果表明：對于EGFR突變陽性的患者接受EGFR-TKI治療與化療相比，雖兩組OS獲益相似，但EGFR-TKI治療組患者的PFS、ORR和QoL改善明顯優于化療；對于EGFR野生型患者的PFS、ORR和QoL結果不及標準一線化療，兩組OS比較結果與化療相當。對于未經EGFR基因篩選，隨機入組的患者從EGFR-TKI治療中獲益不及化療，PFS和ORR結果均不及標準一線化療，OS結果EGFR-TKI組與化療組相當。在安全性方面，對所有患者EGFR-TKI導致的腹瀉、皮疹、ILD的發生率高于化療組；但對患者影響最大的血液系統毒性（中性粒細胞減少、貧血）發生率明顯低于化療組。從總體看使用EGFR-TKI的患者有更好的耐受性。EGFR-TKI導致ILD的發生率有高于化療的趨勢，ILD一旦發生會增加死亡風險，需立即停藥，故在治療過程中需早期有效管理。基于上述結果，我們發現：① EGFR-TKI對患者OS的改善不優于化療，即使是對EGFR突變陽性的患者。這可能因OS容易受交叉治療或后續治療的影響，且需要隨訪時間較長，NEJ002、First-SIGNAL、LUX-Lung 3和EURTAC共4個研究均表示因OS需隨訪時間較長，目前數據尚不成熟，最新數據在繼續隨訪中。② 這些研究進行過程中化療組大部分疾病進展患者或有截尾數據的患者后期均接受了EGFR-TKI治療，EGFR-TKI組也有相當部分患者接受了含鉑雙藥化療治療，可能造成混雜偏倚風險，尤其影響OS的評估。PFS因不受交叉治療或后續治療的混雜影響，更能反映當前治療影響腫瘤生長的凈效應，這也是本研究更關注的主要結局指標。③ 所有研究對研究者或受試者均未采用盲法，但考慮腫瘤臨床試驗的特殊性和倫理性，我們認為此偏倚風險不可避免，對本研究結果的影響較小。
本研究的局限性：因各亞組研究數均<10個，故本研究未評估發表偏倚風險。在一些亞組分析中，異質性分析顯示I2>50%，可能是因為：① 樣本量大小不同；② 人群特征存在差異；③ 干預措施同屬EGFR-TKI類藥，但具體藥物間可能存在療效差異；④ 對照組標準一線含鉑雙藥化療方案的具體組合有差異。因這些研究間不可避免的異質性，故本研究的所有數據合并均采用隨機效應模型。因腫瘤臨床試驗的特殊性，治療過程中不可避免地存在交叉用藥現象，結果分析可能受混雜偏倚風險的影響。EGFR突變可能與人種、性別、吸煙量等因素相關，本研究暫未對這些因素作進一步分層分析。我們僅納入了以中、英文發表的文獻，可能會丟失其他語種發表的文獻。
綜上所述，當前證據表明，EGFR-TKI一線治療EGFR突變陽性的晚期NSCLC顯示出明顯優勢，且可明顯減少不良反應。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚需開展更多高質量的研究予以驗證。
肺癌居全球惡性腫瘤之首，發病率和死亡率居高不下，給社會造成重大疾病負擔和經濟負擔 [1]。80%的肺癌患者確診時已是晚期，多數失去手術機會，藥物治療成為主要手段。非小細胞肺癌（NSCLC）占肺癌85%，晚期NSCLC若不治療，中位生存期僅為4～5個月，1年生存率<10% [2]。含鉑雙藥化療是經典的一線治療方案，各方案間療效無明顯差異，但總有效率僅25%～35% [3, 4]，嚴重毒副反應明顯影響患者生存質量 [5]。
表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）是治療晚期NSCLC患者中最重要的一類靶向藥物，包括第一代TKI（吉非替尼、厄洛替尼及我國自主研發的埃克替尼）和第二代TKI（阿法替尼）。吉非替尼、厄洛替尼已被多國指南 [6-10]推薦用于晚期患者。本研究旨在采用相同評價和Meta分析方法，對EGFR-TKI與含鉑雙藥化療一線治療晚期NSCLC的療效和安全性進行綜合評價，以期為臨床合理使用EFGR-TKI提供決策依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
未接受過化療或EGFR-TKI治療的ⅢB-Ⅳ期局部或術后復NSCLC患者。排除患者合并小細胞肺癌或其他惡性腫瘤、肝腎功能損傷者，前期接受過EGFR-TKI藥物或作用于EGFR或其激酶的抑制劑。
1.1.3 干預措施
試驗組采用EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼）一線治療晚期NSCLC。對照組采用含鉑雙藥化療（卡鉑/順鉑+第三代細胞毒性藥物）一線治療晚期NSCLC。
1.1.4 結局指標
① 有效性：無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）、客觀反應率（ORR）和生存質量（QoL）。② 安全性：常見3～4級不良反應（便秘、腹瀉、惡心、皮疹、中性粒細胞減少、白細胞減少、血小板減少、貧血等），罕見不良反應（間質性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）和5級不良反應（治療相關性死亡）（據國際癌癥研究所癌癥常見毒性標準，NCI-CTC） [11]。
1.1.5 排除標準
① Ⅰ期臨床試驗；② 重復發表的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2015年第1期）、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data，搜集EGFR-TKI對比化療藥一線治療晚期NSCLC的相關RCT，檢索時限均為從建庫至2015年3月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。英文檢索詞包括gefitinib、erlotinib、icotinib、afatini、tyrosine kinase inhibitors、non-small cell lung cancer、randomization；中文檢索詞包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、酪氨酸激酶抑制劑、非小細胞肺癌、隨機化等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed 檢索策略
“lung”[mh]) OR “lung”[tiab] “non small cell”[tiab] “carcinoma*”[mh] OR “neoplasm*”[mh]) OR “cancer*” [tiab] OR “tumor*”[tiab] OR “tumour*”[tiab] #1 AND #2 AND #3 “carcinoma, non small cell lung”[mh] “nsclc”[tiab] #6 OR #5 OR #4 “gefitinib” or “iressa” or “ZD1839” or “erlotinib” or “tarceva” or “icotinib” or “afatini” or “BIBW2992” or “tyrosine kinase inhibitors” or “EGFR-TKI”[tiab] randomized controlled trial [pt] OR controlled clinical trial [pt] OR randomized [tiab] OR placebo [tiab] OR clinical trials as topic [mesh: noexp] OR randomly [tiab] OR trial [ti] animals [mh] NOT humans [mh] #9 NOT #10 #11 AND #8 AND #7
1.3 文獻篩選及資料提取
由兩名評價員（李向蓮、唐雪莉）獨立篩選文獻，提取資料并交叉核對，如遇分歧則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充，文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括試驗名稱、試驗地點、發表年份；受試者特征（數量、年齡、性別、腫瘤分期、PS評分）。② 干預措施（EGFR-TKI單藥劑量）的具體細節。③ 結局指標：PFS和OS的風險比（hazard ratios，HR）及95%CI，中位PFS和中位OS，腫瘤客觀反應率（包括完全反緩解率和部分緩解率）。因生存質量的報道形式多樣，如果原始研究可獲得相關量表評估得分、癥狀改善/惡化時間或病例數等均提取。提取每組不良反應的發生病例數。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由兩名評價員（李向蓮、唐雪莉）采用Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評估工具 [12]評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。對生存資料（PFS和OS）的HR及95%CI做log HR和標準誤（SE）轉換，采用HR為統計量，以倒方差（generic inverse variance）法進行Meta分析。計數資料（ORR、生存質量改善率和不良反應發生率）采用相對危險度（relative risk，RR）為效應指標，以二分類（Dichotomous）數據類型進行Meta分析。各研究結果間的異質性采用I2進行分析，考慮各研究間不可避免地存在異質性，本研究均采用隨機效應模型合并數據。對中位PFS、中位OS和不能合并的生存資料數據采用描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻1?315篇，經逐層篩選后，最終納入17篇文獻 [13-29]，包括9個RCT。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*：同一個RCT 的多個結果在不同時間、不同作者的多篇報道，只算1 個RCT，并提取最新數據。
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 無進展生存期（PFS）
9個RCT [13-29]報告了無進展生存期。隨機效應模型Meta分析結果顯示，在EGFR突變陽性人群中，EGFR-TKI組患者的無進展生存期明顯長于化療組［HR=0.41，95%CI（0.31，0.54），P<0.000?01］。在EGFR野生型［HR=2.14，95%CI（1.54，2.98），P<0.000?01］和未經EGFR基因篩選人群中［HR=1.52，95%CI（1.32，1.75），P<0.000?01］，化療組患者的無進展生存期均長于EGFR-TKI組（圖 2）。
圖2
EGFR-TKI組與化療組PFS比較的Meta分析
2.3.2 總生存期（OS）
9個RCT [13-29]報告了總生存期。隨機效應模型Meta分析結果顯示，無論在EGFR突變陽性人群［HR=1.04，95%CI（0.88，1.24），P=0.62］、EGFR野生型人群［HR=1.21，95%CI（0.99，1.49），P=0.06］，還是未經EGFR基因篩選隨機入組人群［HR=1.36，95%CI（0.99，1.86），P=0.06］，EGFR-TKI與化療一線治療晚期NSCLC患者的總生存期無明顯差異（圖 3）。
圖3
EGFR-TKI組與化療組OS比較的Meta分析
2.3.3 客觀反應率（ORR）
8個RCT [13-29]報告了客觀反應率。隨機效應模型Meta分析結果顯示，對于EGFR突變陽性人群，EGFR-TKI組的客觀反應率明顯高于化療組［RR=2.23，95%CI（1.73，2.87），P<0.000?01］。但對于EGFR野生型人群［RR=0.05，95%CI（0.01，0.34），P=0.003］和未經EGFR基因篩選隨機入組人群［RR=0.28，95%CI（0.21，0.37），P<0.000?01］，化療組客觀反應率均高于EGFR-TKI組（圖 4）。
圖4
EGFR-TKI組與化療組ORR比較的Meta分析
2.3.4 生存質量（QoL）
3個研究 [18, 23, 29]報告了QoL改善率。其中2個研究 [18, 23]報告了TOI（Trial Outcome Index）改善率、LCS（Lung Cancer Subscale）改善率、總FACT-L（Total Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung）改善率結果。Meta分析結果顯示：EGFR突變陽性人群中（2個RCT [18, 23]），EGFR-TKI組生存質量改善優于化療組；EGFR野生型人群中（1個RCT [18]），化療組生存質量改善情況優于EGFR-TKI組。1個研究 [29]報告了阿法替尼與化療相比延遲了患者出現咳嗽［HR=0.60，95%CI（0.41，0.87）］和呼吸困難［HR=0.68，95%CI（0.50，0.93）］的癥狀，通過量表評分等比較，最終顯示阿法替尼對咳嗽和呼吸困難的控制更好，同時隨時間推移顯示出更好的改善生存質量優勢（表 3）。
表3
EGFR-TKI組與化療組生活質量和癥狀改善比較的Meta分析
2.3.5 不良反應
所有研究均報告了安全性數據，Meta分析結果發現，EGFR-TKI組的腹瀉發生率［RR=3.81，95%CI（2.15，6.76），P<0.001］、皮疹發生率［RR=8.14，95%CI（3.55，18.68），P<0.001］和間質性肺病發生率［RR=2.35，95%CI（1.64，4.79），P=0.02］均高于化療組；而中心粒細胞減少發生率和貧血發生率低于化療組。兩組的治療相關致死率差異無統計學意義［RR=1.36，95%CI（0.80，2.31），P=0.25］（表 4）。
表4
EGFR-TKI組與化療組不良反應發生率比較的Meta分析
3 討論
肺癌已成為危害人類健康的重大疾病之一，僅2012年全球新增肺癌患者180萬例，占癌癥總發生數的12.9%；死亡159萬，占癌癥總死亡數的19.4% [30]。EGFR-TKI是治療晚期NSCLC的靶向藥物中最重要的一類，通過競爭性與EGFR胞漿內酪氨酸激酶ATP結合位點結合，特異性抑制受體自身磷酸化及下游信號分子活化，阻止腫瘤細胞增長、誘導凋亡 [31]。EGFR作為EGFR-TKI治療晚期NSCLC患者療效的預測基因，在治療前先檢測EGFR基因狀態，根據基因類型選擇合理藥物治療正確的人群尤為重要。這與目前指南推薦意見相符。對未經EGFR基因篩選的患者及EGFR野生型患者，目前證據不支持使用EGFR-TKI替代化療。但在實際臨床實踐過程中，由于檢測設備和檢測條件的高要求、高費用等問題，很多患者無條件常規接受EGFR基因的常規檢測，尤其在欠發達國家，大部分患者在治療前EGFR突變狀態未知。所以面對這部分人群如何選擇正確高效的方案還面臨困難。已有研究者對EGFR-TKI序貫聯合化療治療晚期NSCLC患者展開研究 [32]，并取得滿意效果。目前有研究發現EGFR基因突變存在異質性，其突變狀態在治療過程中可能動態變化，即使是治療前檢查為EGFR突變陽性的患者在治療過程中對EGFR-TKI敏感性也存在差異 [33]。甚至有研究顯示部分EGFR野生型患者接受TKI治療后可達部分緩解 [10]。這可能與EGFR基因狀態動態變化相關，所以在治療過程中多次檢測EGFR突變狀態也許有必要。若僅將一次EGFR基因檢測作為使用EGFR-TKI的標準，一些潛在獲益人群可能失去獲得EGFR-TKI治療的機會。如何準確、高效地利用EGFR-TKI治療晚期NSCLC還存在很多挑戰。
本研究結果表明：對于EGFR突變陽性的患者接受EGFR-TKI治療與化療相比，雖兩組OS獲益相似，但EGFR-TKI治療組患者的PFS、ORR和QoL改善明顯優于化療；對于EGFR野生型患者的PFS、ORR和QoL結果不及標準一線化療，兩組OS比較結果與化療相當。對于未經EGFR基因篩選，隨機入組的患者從EGFR-TKI治療中獲益不及化療，PFS和ORR結果均不及標準一線化療，OS結果EGFR-TKI組與化療組相當。在安全性方面，對所有患者EGFR-TKI導致的腹瀉、皮疹、ILD的發生率高于化療組；但對患者影響最大的血液系統毒性（中性粒細胞減少、貧血）發生率明顯低于化療組。從總體看使用EGFR-TKI的患者有更好的耐受性。EGFR-TKI導致ILD的發生率有高于化療的趨勢，ILD一旦發生會增加死亡風險，需立即停藥，故在治療過程中需早期有效管理。基于上述結果，我們發現：① EGFR-TKI對患者OS的改善不優于化療，即使是對EGFR突變陽性的患者。這可能因OS容易受交叉治療或后續治療的影響，且需要隨訪時間較長，NEJ002、First-SIGNAL、LUX-Lung 3和EURTAC共4個研究均表示因OS需隨訪時間較長，目前數據尚不成熟，最新數據在繼續隨訪中。② 這些研究進行過程中化療組大部分疾病進展患者或有截尾數據的患者后期均接受了EGFR-TKI治療，EGFR-TKI組也有相當部分患者接受了含鉑雙藥化療治療，可能造成混雜偏倚風險，尤其影響OS的評估。PFS因不受交叉治療或后續治療的混雜影響，更能反映當前治療影響腫瘤生長的凈效應，這也是本研究更關注的主要結局指標。③ 所有研究對研究者或受試者均未采用盲法，但考慮腫瘤臨床試驗的特殊性和倫理性，我們認為此偏倚風險不可避免，對本研究結果的影響較小。
本研究的局限性：因各亞組研究數均<10個，故本研究未評估發表偏倚風險。在一些亞組分析中，異質性分析顯示I2>50%，可能是因為：① 樣本量大小不同；② 人群特征存在差異；③ 干預措施同屬EGFR-TKI類藥，但具體藥物間可能存在療效差異；④ 對照組標準一線含鉑雙藥化療方案的具體組合有差異。因這些研究間不可避免的異質性，故本研究的所有數據合并均采用隨機效應模型。因腫瘤臨床試驗的特殊性，治療過程中不可避免地存在交叉用藥現象，結果分析可能受混雜偏倚風險的影響。EGFR突變可能與人種、性別、吸煙量等因素相關，本研究暫未對這些因素作進一步分層分析。我們僅納入了以中、英文發表的文獻，可能會丟失其他語種發表的文獻。
綜上所述，當前證據表明，EGFR-TKI一線治療EGFR突變陽性的晚期NSCLC顯示出明顯優勢，且可明顯減少不良反應。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚需開展更多高質量的研究予以驗證。
