靜脈注射免疫球蛋白治療中國重癥手足口病患兒療效的Meta分析_《中國循證醫學雜志》

作者：

 徐萍 ¹ , 史斌浩 ¹ ,  孫業桓 ^2,3

1. 安徽醫科大學第一臨床醫學院（合肥 230032）;
2. 安徽醫科大學流行病和衛生統計學系（合肥 230032）;
3. 安徽醫科大學循證醫藥學中心（合肥 230032）;

關鍵詞：

免疫球蛋白重癥手足口病系統評價 Meta分析隨機對照試驗

DOI：

10.7507/1672-2531.20160017

視頻：

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摘要 全文 圖表 視頻 參考文獻 施引文獻 補充材料

目的系統評價靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）治療中國重癥手足口病患兒的療效。方法計算機檢索CNKI、CBM、WanFang Data、PubMed和The Cochrane Library（2015年第2期）數據庫，搜集在常規治療的基礎上給予IVIG治療（IVIG組）與單純常規治療（對照組）比較治療中國重癥手足口病患兒的相關隨機對照試驗（RCT），檢索時限均從建庫至2015年3月。由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并評價納入研究的偏倚風險后，采用RevMan 5.3和Stata 9.0軟件進行Meta分析。結果共納入23個RCT，包括2271例患兒。Meta分析結果顯示：IVIG組的總有效率明顯高于對照組［RR=1.18，95%CI（1.11，1.26），P＜0.00001］，患兒的退熱時間［MD=-1.47，95%CI（-1.80，-1.15），P＜0.00001］、皮疹消退時間［MD=-1.61，95%CI（-2.51，-0.71），P=0.0005］、神經癥狀緩解時間［MD=-2.14，95%CI（-3.02，-1.25），P＜0.00001］、口腔潰瘍消退時間［MD=-1.36, 95%CI（-2.27，-0.44），P=0.004］和平均住院時間［MD=-2.46，95%CI（-3.29，-1.63），P＜0.00001］均明顯短于對照組，且差異均有統計學意義。結論在常規治療的基礎上給予IVIG治療較單用常規治療可以提高中國重癥手足口病患兒治療的療效。但受納入研究質量的限制，本研究結論尚需開展更多高質量的RCT進行驗證。

引用本文： 徐萍, 史斌浩, 孫業桓. 靜脈注射免疫球蛋白治療中國重癥手足口病患兒療效的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(1): 87-95. doi: 10.7507/1672-2531.20160017 復制

手足口病是由腸道病毒引起的急性傳染病，以科薩奇A組病毒16型和腸道病毒71型多見。其多發生于學齡前兒童，主要有手、足、口腔等部位的皰疹表現，屬于自限性疾病。但少數重癥病例病情進展迅速，并發腦膜炎、腦炎、肺水腫等嚴重并發癥，極少數病例病情危重，甚至死亡，存活病例留有后遺癥。靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）作為一種被動免疫療法，對細菌、病毒性感染有一定療效。目前已有免疫球蛋白輔助治療重癥手足口病的報道，本研究旨在采用系統評價和Meta分析的方法，對IVIG治療重癥手足口病的療效進行綜合評價，以期為臨床治療重癥手足口病提供決策依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

隨機對照試驗（RCT）。

1.1.2 研究對象

試驗地區為中國大陸；研究對象符合以下診斷標準之一：① 《手足口病診療指南（2010年版）》 ^[1]重癥手足口病臨床分類（以下簡稱《指南》重癥分類）；② 《指南》 ^[1]手足口病重癥病例早期識別標準（以下簡稱《指南》早期識別標準）；③ 《腸道病毒71型（EV71）感染重癥病例臨床救治專家共識（2011年版）》 ^[2]（以下簡稱《專家共識》）手足口病臨床分期第2期（神經系統受累期）或第3期（心肺功能衰竭前期）；④ 《專家共識》 ^[2]手足口病重癥病例早期識別標準。

1.1.3 干預措施

試驗組在常規治療的基礎上給予IVIG治療（療程≥ 2天），對照組僅采用常規治療。

1.1.4 結局指標

治療總有效率、退熱時間、皮疹消退時間、神經癥狀緩解時間（精神胃納好轉，1天以上無驚跳、嘔吐） ^[3]、口腔潰瘍消退時間、平均住院時間、不良反應情況等。其中，總有效率=顯效率+有效率。具體判斷標準為：① 顯效：用藥后48 h，體溫正常，皰疹開始結痂，無新皮疹出現；② 有效：用藥后48 h，上述癥狀及體征改善；③ 無效：用藥后48 h，上述癥狀及體征無改善。

1.1.5 排除標準

① 重復發表的文獻；② 未描述免疫球蛋白的具體劑量及資料無法提取的文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索CNKI、CBM、WanFang Data、PubMed和The Cochrane Library（2015年第2期）數據庫，搜集IVIG治療中國重癥手足口病的相關RCT，檢索時限均從建庫至2015年3月。中文檢索詞包括：免疫球蛋白、丙種球蛋白、手足口病；英文檢索詞包括：immunoglobulin、Ig、IVIG、hand,foot and mouth disease、HFMD。以CBM和PubMed為例，其具體檢索策略見框1。

框 1 文獻檢索策略及結果

CBM：

#1 免疫球蛋白 OR 丙種球蛋白

#2 手足口病

#3 #1 AND #2

PubMed：

#1 immunoglobulin OR Ig OR IVIG

#2 (hand,foot and mouth disease) OR HFMD

#3 #1 AND #2

1.3 文獻篩選及資料提取

由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：文獻題目、作者、分組方式、研究對象、試驗組和對照組藥物、劑量、療程、結局指標等。

1.4 納入研究的偏倚風險評價

由2名評價員按照Cochrane系統評價員手冊5.1.0 ^[4]針對RCT的偏倚風險評估工具進行評價。

1.5 統計分析

采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計量資料采用均數差為效應指標，計數資料采用相對危險度（RR）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。首先用卡方檢驗分析各研究結果間的異質性（檢驗水準設為α=0.1），并結合I²定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析，若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。我們按抗病毒藥物種類的不同進行了亞組分析，并剔除不符合指南 ^[1]中IVIG使用劑量的研究進行敏感性分析。發表偏倚采用Egger回歸法和Begg秩相關法進行量化檢測，分析軟件采用Stata 9.0。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢出相關文獻1 817篇，經逐層篩選后，最終納入23個RCT ^{[5-26, 27]}，共計2 271例患兒。文獻篩選流程及結果見圖 1。

圖1 文獻篩選流程及結果

圖選項

納入研究	例數（T/C）	年齡	干預措施		療程（d）	結局指標
納入研究	例數（T/C）	年齡	T	C	療程（d）	結局指標
李紅梅2014^[5]	23/23	2～6歲	IVIG 2 g/（kg·d）+ 基礎治療	基礎治療	5	②
馬艷芳2014^[6]	44/41	T：4月～6歲； C：3月～6歲	IVIG 0.4 g/（kg·d）+ 基礎治療	基礎治療	3	② ③
劉莉2012^[7]	44/44	5月～4歲	IVIG 1 g/（kg·d）+ 基礎治療	基礎治療	2	②
潘賽榮2012^[8]	43/43	T：5月～5歲； C：5月～5歲	IVIG總量2 g/kg+ 基礎治療	基礎治療	2	② ③ ⑤ ⑥
高永榮2013^[9]	58/57	T：6月～6歲； C：6月～6歲	IVIG 0.2 g/（kg·d）+ 基礎治療	基礎治療	3	② ④ ⑥
林濤2013^[10]	53/54	11～69月	IVIG 0.4 g/（kg·d）+ 基礎治療	基礎治療	5	② ③ ④
曹淑萍2014^[11]	31/30	6月～10歲	IVIG 0.4 g/（kg·d）+ 基礎治療	基礎治療	7	② ③ ④
吳華峰2014^[12]	27/27	1～6歲	IVIG 0.4 g/（kg·d）+ 基礎治療	基礎治療	3	② ③ ④ ⑥ ⑦
曹躍增2011^[13]	50/50	4月～6歲	IVIG 1 g/（kg·d）+ 基礎治療	基礎治療	2	② ④ ⑥
陳欽中2011^[14]	35/34	＞3月	IVIG 0.2 g/（kg·d）+ 基礎治療	基礎治療	3	② ③ ⑦
陳哲民2008^[15]	23/22	5月～10歲	IVIG 0.2～0.4 g/（kg·d）+ 基礎治療	基礎治療	3	② ④ ⑥
傅崢軍2012^[16]	30/26	T：7月～4歲； C：6～5歲	IVIG 0.4 g/（kg·d）+ 基礎治療	基礎治療	2	① ② ③ ⑥
胡敬華2013^[17]	80/80	4月～5歲	IVIG 總量1～2 g/kg+ 基礎治療	基礎治療	2～3	② ③ ④
黃烈華2013^[18]	110/110	5月～6歲	IVIG 0.4 g/（kg·d）+ 基礎治療	基礎治療	2	① ② ③
黃延讀2013^[19]	50/50	6月～5歲	IVIG 1 g/（kg·d）+ 基礎治療	基礎治療	2	①
李步云2012^[20]	30/30	T：5月～12歲； C：6月～10歲	IVIG 1 g/（kg·d）+ 基礎治療	基礎治療	2	② ④ ⑥
李君2013^[21]	45/40	T：3～7歲； C：2～8歲	IVIG 1 g/（kg·d）+ 基礎治療	基礎治療	2	① ② ③ ④ ⑤ ⑥
廖燕微2012^[22]	62/62	2月～5歲	IVIG 總量2 g/kg+ 基礎治療	基礎治療	2	② ⑥
劉艷荷2014^[23]	60/60	T：6月～5.5歲， C：7月～4.6歲	IVIG 總量2 g/kg+ 基礎治療	基礎治療	2	② ⑥
陸曉東2014^[24]	111/120	T：9月～10歲； C：7月～12歲	IVIG 2.0 g/kg，2次 /d+基礎治療	基礎治療	10	② ③ ⑥
孫國英2012^[25]	39/39	10～102月	IVIG 1 g/（kg·d）+ 基礎治療	基礎治療	2	① ② ③ ⑤ ⑥
王萍萍2013^[26]	74/74	6月～7歲2月	IVIG 1 g/（kg·d）+ 基礎治療	基礎治療	2	② ④
王琪2013^[27]	17/17	1～6歲	IVIG 1 g/（kg·d）+ 基礎治療	基礎治療	2	② ⑦
T：試驗組；C：對照組；基礎治療：抗病毒藥物治療（如干擾素、利巴韋林、阿昔洛韋、炎琥寧、喜炎平等）+ 其他對癥治療；① 總有效率；② 退熱時間；③ 皮疹消褪時間；④ 神經癥狀緩解時間；⑤ 口腔潰瘍消褪時間；⑥ 平均住院時間；⑦ 不良反應情況。

納入研究	隨機方法	分配隱藏	盲法		結果數據的完整性	選擇性報告研究結果	其他偏倚來源
納入研究	隨機方法	分配隱藏	患者	研究者	結果數據的完整性	選擇性報告研究結果	其他偏倚來源
李紅梅2014^[5]	隨機抽簽法	不清楚	未采用	不清楚	完整	不清楚	不清楚
馬艷芳2014^[6]	隨機數字表法	不清楚	不清楚	不清楚	完整	不清楚	不清楚
劉莉等2012^[7]	隨機數字表法	不清楚	不清楚	不清楚	完整	不清楚	不清楚
潘賽榮2012^[8]	隨機數字表法	不清楚	不清楚	不清楚	完整	不清楚	不清楚
高永榮2013^[9]	隨機數字表法	不清楚	不清楚	不清楚	完整	不清楚	不清楚
林濤2013^[10]	隨機數字表法	不清楚	不清楚	不清楚	完整	不清楚	不清楚
曹淑萍2014^[11]	隨機數字表法	不清楚	未采用	不清楚	完整	不清楚	不清楚
吳華峰2014^[12]	隨機數字表法	不清楚	未采用	不清楚	完整	不清楚	不清楚
曹躍增2011^[13]	不清楚	不清楚	不清楚	未采用	完整	不清楚	不清楚
陳欽中2011^[14]	不清楚	不清楚	不清楚	不清楚	完整	不清楚	不清楚
陳哲民2008^[15]	不清楚	不清楚	不清楚	不清楚	完整	不清楚	不清楚
傅崢軍2012^[16]	不清楚	不清楚	不清楚	不清楚	完整	不清楚	不清楚
胡敬華2013^[17]	不清楚	不清楚	不清楚	不清楚	完整	不清楚	不清楚
黃烈華2013^[18]	不清楚	不清楚	不清楚	不清楚	完整	不清楚	不清楚
黃延讀2013^[19]	不清楚	不清楚	不清楚	不清楚	完整	不清楚	不清楚
李步云2012^[20]	不清楚	不清楚	不清楚	不清楚	完整	不清楚	不清楚
李君2013^[21]	不清楚	不清楚	不清楚	不清楚	完整	不清楚	不清楚
廖艷薇2012^[22]	不清楚	不清楚	不清楚	不清楚	完整	不清楚	不清楚
劉艷荷2014^[23]	不清楚	不清楚	不清楚	不清楚	完整	不清楚	不清楚
陸曉東2014^[24]	不清楚	不清楚	不清楚	不清楚	完整	不清楚	不清楚
孫國英2012^[25]	不清楚	不清楚	不清楚	不清楚	完整	不清楚	不清楚
王萍萍2013^[26]	不清楚	不清楚	不清楚	不清楚	完整	不清楚	不清楚
王琪2013^[27]	不清楚	不清楚	不清楚	不清楚	完整	不清楚	不清楚

結局指標	Begg’s Test		Egger’s Test
結局指標	z	Pr＞\|z\|	t	P
總有效率	2.20	0.27	4.20	0.025
退熱時間	2.65	0.008	-2.98	0.007
皮疹消退時間	2.40	0.016	-3.88	0.003
神經癥狀恢復時間	0.89	0.371	-2.90	0.020
平均住院時間	1.99	0.047	-4.52	0.001

1.	中華人民共和國衛生部. 手足口病診療指南2010年版. 國際呼吸雜志, 2012, 30(24): 1473-1475.
2.	衛生部手足口病臨床專家組. 腸道病毒71型（EV71）感染重癥病例臨床救治專家共識. 中華兒科雜志, 2011, 49(9): 675-678.
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《中國循證醫學雜志》

靜脈注射免疫球蛋白治療中國重癥手足口病患兒療效的Meta分析

摘要 全文 圖表 視頻 參考文獻 施引文獻 補充材料

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

1.1.2 研究對象

1.1.3 干預措施

1.1.4 結局指標

1.1.5 排除標準

1.2 檢索策略

1.3 文獻篩選及資料提取

1.4 納入研究的偏倚風險評價

1.5 統計分析

2 結果

2.1 文獻檢索結果

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率

2.3.2 退熱時間

2.3.3 皮疹消退時間

2.3.4 神經癥狀緩解時間

2.3.5 口腔潰瘍消退時間

2.3.6 平均住院時間

2.3.7 不良反應

2.4 敏感性分析

2.5 發表偏倚

3 討論

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

1.1.2 研究對象

1.1.3 干預措施

1.1.4 結局指標

1.1.5 排除標準

1.2 檢索策略

1.3 文獻篩選及資料提取

1.4 納入研究的偏倚風險評價

1.5 統計分析

2 結果

2.1 文獻檢索結果

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率

2.3.2 退熱時間

2.3.3 皮疹消退時間

2.3.4 神經癥狀緩解時間

2.3.5 口腔潰瘍消退時間

2.3.6 平均住院時間

2.3.7 不良反應

2.4 敏感性分析

2.5 發表偏倚

3 討論

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