引用本文： 趙秀秀, 李博, 吳煜. 六君子湯對中晚期原發性肝癌患者生活質量影響的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(1): 96-101. doi: 10.7507/1672-2531.20160018 復制
原發性肝癌是指原發于肝細胞或肝內膽管細胞的惡性腫瘤，是臨床常見的惡性腫瘤之一，發病率為22/10萬。我國每年約有13萬患者死于該病，占全球肝癌患者死亡總數的42%。肝癌起病隱匿，惡性程度高，發展變化快，早期即有肝內播散，就診時往往已進入中晚期，加之患者多合并肝硬化，因此，能獲得手術治療的病例僅占20% [1]。而對于中晚期患者無法耐受各種西醫治療時，中醫藥作為重要的治療手段，可以改善患者癥狀，提高生存質量，延長生存期 [2]。中醫學并無原發性肝癌的病名，根據其臨床表現多屬于“肝積”、“脾積”、“癥瘕”、“積聚”、“黃疸”、“鼓脹”、“脅痛”、“肥氣”、“癖黃”等范疇。肝癌本質屬于本虛標實，治療當以標本兼治，扶正祛邪為原則。其辨證可分為五型：氣滯型、血瘀型、脾虛型、濕熱型和陰虛型，其中對于典型脾虛型臨床醫生通常使用六君子湯治療以健脾益氣，扶正祛邪。有研究顯示，六君子湯可以提高肝癌患者的生活質量，減輕其臨床癥狀，但由于單個研究樣本量較小，質量參差不齊，目前尚無確切結論。本研究旨在采用系統評價和Meta分析方法對六君子湯治療肝癌對患者生活質量的影響進行綜合評價，以期為臨床決策提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
不適宜或不耐受或不愿意接受手術治療、化學治療、放射治療、介入及消融治療的中晚期原發性肝癌患者。肝癌臨床分期參照原發性肝癌臨床分期的推薦意見 [3]：早期（Ⅰ期）對應TNM分期中的Ⅰ、Ⅱ期；中期（Ⅱ期）對應TNM分期中的ⅢA期；晚期（Ⅲ期）對應TNM分期中的ⅢB、ⅣA、ⅣB期。
1.1.3 干預措施
試驗組采用六君子湯加減聯合對癥支持治療，對照組采用單純對癥支持治療。六君子湯加減是指六君子湯更換（換或增或減）藥味不超過6味，劑量不限，且不得變換君藥。對癥支持治療是指給予葡醛內酯、肌苷、聯苯雙酯、維生素C、甲氰咪胍、維生素K4、普萘洛爾、人血白蛋白或血漿等支持治療和阿片類藥物緩解患者疼痛及針對腹脹、納呆、胃腸道出血、腹水等對癥處理 [4]。
1.1.4 結局指標
生活質量穩定率、治療后卡氏評分、中醫證候有效率。生活質量評價按照卡氏評分標準，增加≥ 10分為改善，減少≥ 10分為下降，無變化者為穩定 [5]。生活質量穩定率=（改善例數+穩定例數）/總例數×100%。中醫證候評定按《中藥新藥臨床研究指導原則》 [6]結合臨床經驗，選擇脅痛、口干、脅痛、口苦、困倦、乏力、眩暈、心煩易怒、失眠、黃疸、食欲不振、惡心嘔吐、腹脹、便干、便溏等15項臨床癥狀作為觀察指標進行癥狀分級及療效評定，各單項癥候評分和中醫癥候計分依據治療前后積分變化情況評定。對于證候療效，臨床證候積分值下降≥ 2/3為顯著改善，積分值下降≥ 1/3為部分改善，積分值下降＜1/3為無改善。中醫證候有效率=（顯著改善例數+部分改善例數）/總例數×100%。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 數據資料不全或數據有問題的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索MEDLINE、EMbase、SCI、The Cochrane Library（2014年第2期）、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫，搜集六君子湯治療中晚期原發性肝癌的相關RCT，檢索時限均為從建庫至2014年7月。同時，采用以下補充檢索策略：① 檢索WHO國際臨床試驗注冊平臺、英國國家衛生部國家研究注冊資料庫（NHS R&D National Research Register，NRR）和ClinicalTrial.gov；② 與本領域專家、相關作者和廠家聯系收集會議論文等灰色論文；③ 通過Google學術搜索在互聯網查找相關文獻 [7]。文獻檢索無語種限制。
檢索采用自由詞與主題詞相結合的方式進行。中文檢索詞包括肝腫瘤、肝臟腫瘤、原發性肝癌、晚期原發性肝癌、中醫治法、中醫療法、中草藥、中藥療法、經方、中藥治療、中醫藥治療、中醫治療、對照試驗、臨床試驗等；英文檢索詞包括nondrug prescription、traditional Chinese medicine、classical prescription、Chinese herbal medicine、TCM therapy、Zhong Yi Xue、prescriptions、hepatic cancer、hepatocellular cancer、hepatic neoplasms、liver cell carcinoma、liver neoplasms、liver cancer等。以CBM為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 CBM檢索策略
#1 對照試驗 #2 臨床觀察 #3 #1 OR #2 #4 原發性肝癌 #5 肝腫瘤 #6 #4 OR#5 #7 中醫藥治療 #8 中醫療法 #9 中藥治療 #10 經方 #11 #7 OR #8 OR #9 OR #10
1.3 文獻篩選、資料提取與偏倚風險評價
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的偏倚風險，如遇分歧，則討論解決或交由第三方協助裁定，缺乏的資料盡量與原作者聯系予以補充。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究對象的基本特征，包括各組的樣本數、年齡、性別和證型等；③ 干預措施的具體細節；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
由2名評價員采用Cochrane系統評價員手冊針對RCT的偏倚風險評估工具 [8]評價納入研究的偏倚風險。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）為效應指標，連續型資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。Meta分析時采用符合方案（PP）數據進行分析。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析 [9]。發表偏倚采用失安全系數法定量分析。
2 結果
2.1 研究篩選過程的報告
初檢索出相關文獻3 676篇，最終納入7個研究 [10-16]，共458例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 生活質量穩定率
共納入3個研究 [10, 11, 16]。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的生活質量穩定率顯著高于對照組，且差異有統計學意義[RR=0.76，95%CI（0.64，0.91），P=0.002]（圖 2）。
圖2
六君子湯加減聯合對癥支持治療組與單純對癥支持治療組患者生活質量穩定率比較的Meta分析
2.3.2 治療后卡氏評分
共納入4個研究 [12-15]。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的治療后卡氏評分高于對照組，且差異有統計學意義[MD=4.47，95%CI（2.74，6.21），P＜0.000 01]（圖 3）。
圖3
六君子湯加減聯合對癥支持治療組與單純對癥支持治療組患者卡氏評分比較的Meta分析
2.3.3 中醫證候有效率
共納入4個研究 [10, 11, 14, 15]。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的中醫證候有效率顯著高于對照組，且差異有統計學意義[RR=0.70，95%CI（0.59，0.83），P＜0.000 1]（圖 4）。
圖4
六君子湯加減聯合對癥支持治療組與單純對癥支持治療組患者中醫證候有效率比較的Meta分析
2.4 發表偏倚分析
本次Meta分析3個結局指標納入研究數最多的僅4個，不適合作漏斗圖，故計算失安全系數以定量分析發表偏倚情況。結果顯示，中醫證候有效率（Z=5.446，失安全系數=7.028，5k+10=30）和生活質量穩定率（Z=3.607，失安全系數=1.838，5k+10=25）兩個指標均存在發表偏倚。
3 討論
本系統評價共納入7個RCT，458例患者。Meta分析結果顯示，六君子湯加減聯合對癥支持治療組在生活質量穩定率和中醫證候有效率上較單純對癥支持治療組分別高了30.7%和42.0%，在生活質量評分上較單純對癥支持治療組高4.47分，說明六君子湯對于肝癌患者生活質量的改善及臨床癥狀的緩解有效。中醫藥治療腫瘤與化療的機制完全不同，臨床研究顯示其不僅能局部治療，而且能夠改善和提高患者的生活質量，延長生命周期，在預防腫瘤發生、發展、復發、轉移，改善生存質量及減少藥物不良反應等方面均發揮著不可替代的作用 [14]。中醫藥具有多靶點，多環節的抗腫瘤效應，中醫通過調整機體、平衡陰陽，預防和治療由抗癌治療引起的不良反應，提高機體免疫功能，改善生活質量 [17]。六君子湯中，黨參、白術、茯苓、甘草益氣健脾；半夏、陳皮理氣和胃，降逆止嘔。全方具有健脾理氣，降逆止嘔的功效。此方通補兼施，使脾氣升發，運化正常，胃氣和降，肝氣條達，升降復常，則疾病自去。但本次Meta分析沒有關注胃腸功能及免疫功能的療效，這兩方面可能是中醫藥的優勢所在。
本系統評價的局限性：① 納入研究數較少，且各指標納入Meta分析的研究更少，不排除陰性結果的研究未發表的可能；② 納入研究均存在較大偏倚風險，可能降低Meta分析結果的可靠性；③ 納入研究的治療時間不統一，使得納入研究間可比性不理想，合并效應量有產生較大異質性的可能性，從而降低結果的可靠性；④ 目前國外重視對腫瘤藥物的時間指標和瘤體緩解的效應評價，尤其重視對總生存期（OS）、無進展生存期（PFS）、無病生存期（DFS）等時間指標的評價。從近年來美國食品藥品監督管理局（FDA）和歐盟醫藥產品管理機構（EMEA）批準的抗腫瘤新藥及新增適應證的補充申請來看，主要的上市依據仍是對時間指標的考察 [18]。而本研究僅對生活質量指標進行了評價，未對有重要意義的時間指標和瘤體緩解指標進行評價，這在一定程度上降低了本研究的實用價值。
中醫藥對于不能夠或者不愿意進行手術、放化療、介入或者消融治療的中晚期肝癌患者可能是一種較好的選擇，尤其六君子湯在其中作用突出，應用廣泛 [19]。然而，中醫藥臨床研究的質量有待提高。有研究顯示，研究設計的嚴謹程度和方法學質量對干預的效果評價會有直接的影響，RCT實施的各個環節都有可能產生偏倚 [20]。臨床開展RCT，在方法學上應注意：① 提前注冊，并按照CONSORT標準 [21]進行報告；② 隨機分配和分配隱藏方法應充分，并正確地的實施盲法；③ 如實記錄研究中的失訪/退出病例數及其原因。
綜上所述，當前證據表明，六君子湯加減可通過提高中晚期肝癌患者的生活質量穩定率、治療后生活質量評分及中醫證候有效率，從而改善患者的生活質量，減輕患者的臨床癥狀，尤其適用于肝癌脾虛證患者。受納入研究質量和數量所限，上述結論仍需開展更多高質量的RCT加以驗證。
原發性肝癌是指原發于肝細胞或肝內膽管細胞的惡性腫瘤，是臨床常見的惡性腫瘤之一，發病率為22/10萬。我國每年約有13萬患者死于該病，占全球肝癌患者死亡總數的42%。肝癌起病隱匿，惡性程度高，發展變化快，早期即有肝內播散，就診時往往已進入中晚期，加之患者多合并肝硬化，因此，能獲得手術治療的病例僅占20% [1]。而對于中晚期患者無法耐受各種西醫治療時，中醫藥作為重要的治療手段，可以改善患者癥狀，提高生存質量，延長生存期 [2]。中醫學并無原發性肝癌的病名，根據其臨床表現多屬于“肝積”、“脾積”、“癥瘕”、“積聚”、“黃疸”、“鼓脹”、“脅痛”、“肥氣”、“癖黃”等范疇。肝癌本質屬于本虛標實，治療當以標本兼治，扶正祛邪為原則。其辨證可分為五型：氣滯型、血瘀型、脾虛型、濕熱型和陰虛型，其中對于典型脾虛型臨床醫生通常使用六君子湯治療以健脾益氣，扶正祛邪。有研究顯示，六君子湯可以提高肝癌患者的生活質量，減輕其臨床癥狀，但由于單個研究樣本量較小，質量參差不齊，目前尚無確切結論。本研究旨在采用系統評價和Meta分析方法對六君子湯治療肝癌對患者生活質量的影響進行綜合評價，以期為臨床決策提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
不適宜或不耐受或不愿意接受手術治療、化學治療、放射治療、介入及消融治療的中晚期原發性肝癌患者。肝癌臨床分期參照原發性肝癌臨床分期的推薦意見 [3]：早期（Ⅰ期）對應TNM分期中的Ⅰ、Ⅱ期；中期（Ⅱ期）對應TNM分期中的ⅢA期；晚期（Ⅲ期）對應TNM分期中的ⅢB、ⅣA、ⅣB期。
1.1.3 干預措施
試驗組采用六君子湯加減聯合對癥支持治療，對照組采用單純對癥支持治療。六君子湯加減是指六君子湯更換（換或增或減）藥味不超過6味，劑量不限，且不得變換君藥。對癥支持治療是指給予葡醛內酯、肌苷、聯苯雙酯、維生素C、甲氰咪胍、維生素K4、普萘洛爾、人血白蛋白或血漿等支持治療和阿片類藥物緩解患者疼痛及針對腹脹、納呆、胃腸道出血、腹水等對癥處理 [4]。
1.1.4 結局指標
生活質量穩定率、治療后卡氏評分、中醫證候有效率。生活質量評價按照卡氏評分標準，增加≥ 10分為改善，減少≥ 10分為下降，無變化者為穩定 [5]。生活質量穩定率=（改善例數+穩定例數）/總例數×100%。中醫證候評定按《中藥新藥臨床研究指導原則》 [6]結合臨床經驗，選擇脅痛、口干、脅痛、口苦、困倦、乏力、眩暈、心煩易怒、失眠、黃疸、食欲不振、惡心嘔吐、腹脹、便干、便溏等15項臨床癥狀作為觀察指標進行癥狀分級及療效評定，各單項癥候評分和中醫癥候計分依據治療前后積分變化情況評定。對于證候療效，臨床證候積分值下降≥ 2/3為顯著改善，積分值下降≥ 1/3為部分改善，積分值下降＜1/3為無改善。中醫證候有效率=（顯著改善例數+部分改善例數）/總例數×100%。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 數據資料不全或數據有問題的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索MEDLINE、EMbase、SCI、The Cochrane Library（2014年第2期）、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫，搜集六君子湯治療中晚期原發性肝癌的相關RCT，檢索時限均為從建庫至2014年7月。同時，采用以下補充檢索策略：① 檢索WHO國際臨床試驗注冊平臺、英國國家衛生部國家研究注冊資料庫（NHS R&D National Research Register，NRR）和ClinicalTrial.gov；② 與本領域專家、相關作者和廠家聯系收集會議論文等灰色論文；③ 通過Google學術搜索在互聯網查找相關文獻 [7]。文獻檢索無語種限制。
檢索采用自由詞與主題詞相結合的方式進行。中文檢索詞包括肝腫瘤、肝臟腫瘤、原發性肝癌、晚期原發性肝癌、中醫治法、中醫療法、中草藥、中藥療法、經方、中藥治療、中醫藥治療、中醫治療、對照試驗、臨床試驗等；英文檢索詞包括nondrug prescription、traditional Chinese medicine、classical prescription、Chinese herbal medicine、TCM therapy、Zhong Yi Xue、prescriptions、hepatic cancer、hepatocellular cancer、hepatic neoplasms、liver cell carcinoma、liver neoplasms、liver cancer等。以CBM為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 CBM檢索策略
#1 對照試驗 #2 臨床觀察 #3 #1 OR #2 #4 原發性肝癌 #5 肝腫瘤 #6 #4 OR#5 #7 中醫藥治療 #8 中醫療法 #9 中藥治療 #10 經方 #11 #7 OR #8 OR #9 OR #10
1.3 文獻篩選、資料提取與偏倚風險評價
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的偏倚風險，如遇分歧，則討論解決或交由第三方協助裁定，缺乏的資料盡量與原作者聯系予以補充。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究對象的基本特征，包括各組的樣本數、年齡、性別和證型等；③ 干預措施的具體細節；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
由2名評價員采用Cochrane系統評價員手冊針對RCT的偏倚風險評估工具 [8]評價納入研究的偏倚風險。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）為效應指標，連續型資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。Meta分析時采用符合方案（PP）數據進行分析。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析 [9]。發表偏倚采用失安全系數法定量分析。
2 結果
2.1 研究篩選過程的報告
初檢索出相關文獻3 676篇，最終納入7個研究 [10-16]，共458例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 生活質量穩定率
共納入3個研究 [10, 11, 16]。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的生活質量穩定率顯著高于對照組，且差異有統計學意義[RR=0.76，95%CI（0.64，0.91），P=0.002]（圖 2）。
圖2
六君子湯加減聯合對癥支持治療組與單純對癥支持治療組患者生活質量穩定率比較的Meta分析
2.3.2 治療后卡氏評分
共納入4個研究 [12-15]。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的治療后卡氏評分高于對照組，且差異有統計學意義[MD=4.47，95%CI（2.74，6.21），P＜0.000 01]（圖 3）。
圖3
六君子湯加減聯合對癥支持治療組與單純對癥支持治療組患者卡氏評分比較的Meta分析
2.3.3 中醫證候有效率
共納入4個研究 [10, 11, 14, 15]。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的中醫證候有效率顯著高于對照組，且差異有統計學意義[RR=0.70，95%CI（0.59，0.83），P＜0.000 1]（圖 4）。
圖4
六君子湯加減聯合對癥支持治療組與單純對癥支持治療組患者中醫證候有效率比較的Meta分析
2.4 發表偏倚分析
本次Meta分析3個結局指標納入研究數最多的僅4個，不適合作漏斗圖，故計算失安全系數以定量分析發表偏倚情況。結果顯示，中醫證候有效率（Z=5.446，失安全系數=7.028，5k+10=30）和生活質量穩定率（Z=3.607，失安全系數=1.838，5k+10=25）兩個指標均存在發表偏倚。
3 討論
本系統評價共納入7個RCT，458例患者。Meta分析結果顯示，六君子湯加減聯合對癥支持治療組在生活質量穩定率和中醫證候有效率上較單純對癥支持治療組分別高了30.7%和42.0%，在生活質量評分上較單純對癥支持治療組高4.47分，說明六君子湯對于肝癌患者生活質量的改善及臨床癥狀的緩解有效。中醫藥治療腫瘤與化療的機制完全不同，臨床研究顯示其不僅能局部治療，而且能夠改善和提高患者的生活質量，延長生命周期，在預防腫瘤發生、發展、復發、轉移，改善生存質量及減少藥物不良反應等方面均發揮著不可替代的作用 [14]。中醫藥具有多靶點，多環節的抗腫瘤效應，中醫通過調整機體、平衡陰陽，預防和治療由抗癌治療引起的不良反應，提高機體免疫功能，改善生活質量 [17]。六君子湯中，黨參、白術、茯苓、甘草益氣健脾；半夏、陳皮理氣和胃，降逆止嘔。全方具有健脾理氣，降逆止嘔的功效。此方通補兼施，使脾氣升發，運化正常，胃氣和降，肝氣條達，升降復常，則疾病自去。但本次Meta分析沒有關注胃腸功能及免疫功能的療效，這兩方面可能是中醫藥的優勢所在。
本系統評價的局限性：① 納入研究數較少，且各指標納入Meta分析的研究更少，不排除陰性結果的研究未發表的可能；② 納入研究均存在較大偏倚風險，可能降低Meta分析結果的可靠性；③ 納入研究的治療時間不統一，使得納入研究間可比性不理想，合并效應量有產生較大異質性的可能性，從而降低結果的可靠性；④ 目前國外重視對腫瘤藥物的時間指標和瘤體緩解的效應評價，尤其重視對總生存期（OS）、無進展生存期（PFS）、無病生存期（DFS）等時間指標的評價。從近年來美國食品藥品監督管理局（FDA）和歐盟醫藥產品管理機構（EMEA）批準的抗腫瘤新藥及新增適應證的補充申請來看，主要的上市依據仍是對時間指標的考察 [18]。而本研究僅對生活質量指標進行了評價，未對有重要意義的時間指標和瘤體緩解指標進行評價，這在一定程度上降低了本研究的實用價值。
中醫藥對于不能夠或者不愿意進行手術、放化療、介入或者消融治療的中晚期肝癌患者可能是一種較好的選擇，尤其六君子湯在其中作用突出，應用廣泛 [19]。然而，中醫藥臨床研究的質量有待提高。有研究顯示，研究設計的嚴謹程度和方法學質量對干預的效果評價會有直接的影響，RCT實施的各個環節都有可能產生偏倚 [20]。臨床開展RCT，在方法學上應注意：① 提前注冊，并按照CONSORT標準 [21]進行報告；② 隨機分配和分配隱藏方法應充分，并正確地的實施盲法；③ 如實記錄研究中的失訪/退出病例數及其原因。
綜上所述，當前證據表明，六君子湯加減可通過提高中晚期肝癌患者的生活質量穩定率、治療后生活質量評分及中醫證候有效率，從而改善患者的生活質量，減輕患者的臨床癥狀，尤其適用于肝癌脾虛證患者。受納入研究質量和數量所限，上述結論仍需開展更多高質量的RCT加以驗證。
