引用本文： 陳邦濤, 李晉, 馮旭嬌, 張蕓, 宋少娟, 劉明社, 趙中夫. 聚乙二醇干擾素初始聯合阿德福韋酯或拉米夫定治療HBeAg(+)慢性乙型肝炎療效的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(1): 79-86. doi: 10.7507/1672-2531.20160016 復制
慢性乙型肝炎是由乙肝病毒引起的一種難治且具不良預后的世界傳染性疾病。全球約有3.5億人為乙肝病毒慢性感染者，每年約有100萬人死于乙肝病毒感染所致的肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌。當前抗乙肝病毒藥物（干擾素類及核苷酸類似物聯合或單用）均難以消除肝細胞內持續存在的閉合環狀DNA，故慢乙肝的治療策略是通過抗病毒和免疫調節兩關鍵環節持續抑制病毒而阻止疾病進展為終末期肝病，從而改善生活質量和提高存活率。HBsAg轉陰或轉換被認為是最可靠的臨床治愈目標，達此理想治療終點后停藥可明顯延緩肝硬化及終末期肝病進展 [1, 2]。當前，國內外各研究報道HBsAg轉陰或轉換率不盡統一，國內學者李文從等 [3]、黃瑞等 [4]雖對聚乙二醇干擾素（PEG-IFNα）聯合拉米夫定（LAM）或阿德福韋酯（ADV）治療慢乙肝所致的HBsAg轉陰或轉換進行過Meta分析，但其研究并未考慮各研究間的臨床異質性而將療程相差24周、治療結束時與隨訪24周的結果、HBeAg陽性與HBeAg陰性的不同研究納入同一Meta分析，其結論缺乏臨床參考價值。故本研究對PEG-IFNα初始聯合ADV或LAM治療HBeAg（+）慢性乙型肝炎患者48～52周的療效進行Meta分析。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
臨床隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
① HBeAg（+）≥ 6月且HBsAg（+）≥ 6月的患者；② 患者的HBV-DNA測定＞105拷貝/mL且ALT測定高于正常值上限的2倍或以上。
1.1.3 干預措施
對照組單用PEG-IFNα、ADV（10 mg/d）或者LAM（100 mg/d），試驗組采用PEG-IFNα聯合ADV或LAM，各組均可加用基礎保肝藥物，療程均為48～52周以上。
1.1.4 結局指標
① 血清HBsAg轉陰率；② 血清HBsAg轉換率（血清HBsAg消失且HBsAg抗體出現）。
1.1.5 排除標準
① 無法獲取全文及全文數據不清的文獻；② 重復發表的文獻；③ 患有其他肝病者，如自身免疫性肝病、酒精性肝病、膽汁淤積性肝病或肝癌；④ 合并其他類型病毒性肝炎、HIV、肝硬化及肝癌；⑤ 近半年內使用中草藥、免疫抑制劑或肝移植手術者。⑥ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索
計算機檢索The Cochrane Library（2014年第11期）、PubMed、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫，搜集PEG-IFNα初始聯合ADV或LAM治療HBeAg（+）慢性乙型肝炎的相關RCT，檢索時限均從建庫至2014年12月。同時，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式進行，并根據具體數據庫調整檢索策略。英文檢索詞包括：hepatitis B、interferon、nucleos(t)ide analogs、lamivudine、adefovir；中文檢索詞包括：乙型肝炎、干擾素、拉米夫定、阿德福韋酯、核苷（酸）類似物。以WanFang Data為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 WanFang Data檢索策略
#1 乙型肝炎 AND 干擾素 #2 拉米夫定 #3 阿德福韋酯 #4 核苷類似物 OR 核苷酸類似物 #5 #1 AND (#2 OR #3 OR #4)
1.3 文獻篩選及資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要進行初篩，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文進行復篩，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、性別和疾病狀況等；③ 干預的措施的具體細節、隨訪時間等；④ 研究設計等偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評估工具 [5]評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻5 767篇，經逐層篩選后，最終納入11個RCT [6-16]，PEG-IFNα初始聯合ADV或LAM組793例，PEG-IFNα單藥治療組728例，ADV或LAM單藥治療組510例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 PEG-IFNα+ADV vs. PEG-IFNα（治療48周）
5個RCT [6, 7, 10-12]報告了HBsAg血清轉陰率，3個RCT [7-9]報告了HBsAg血清轉換率，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組治療48周時的HBsAg血清轉陰率差異無統計學意義[OR=1.68，95%CI（0.75，3.76），P=0.21]，HBsAg血清轉換率差異有統計學意義[OR=7.73，95%CI（1.53，39.05），P=0.01]，提示聯合組HBsAg轉換率（8.6%）明顯高于PEG-IFNα組（0%），但尚不能認為聯合組HBsAg轉陰率（10.5%）高于PEG-IFNα組（6.3%）（圖 2）。
圖2
PEG-IFNα+ADV組與PEG-IFNα組治療48周時BsAg血清轉陰率和HBsAg血清轉換率比較的Meta分析
2.3.2 PEG-IFNα+ADV vs. ADV（治療48周）
5個RCT [6, 7, 10-12]報告了HBsAg血清轉陰率，2個RCT [7, 9]報告了HBsAg血清轉換率，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組治療48周時的HBsAg血清轉陰率[OR=5.56，95%CI（2.14，14.47），P=0.000 4]和HBsAg血清轉換率[OR=7.75，95%CI（1.07，56.23），P=0.04]差異均有統計學意義，提示聯合組HBsAg轉陰率（10.5%）、HBsAg轉換率（8.5%）均明顯高于ADV組（1.2%、0%）（圖 3）。
圖3
PEG-IFNα+ADV組與ADV組治療48周時BsAg血清轉陰率和HBsAg血清轉換率比較的Meta分析
2.3.3 PEG-IFNα+LAM vs. PEG-IFNα（治療52周）
2個RCT [13, 16]均報告了HBsAg血清轉陰率和HBsAg血清轉換率，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組治療52周時的HBsAg血清轉陰率差異無統計學意義[OR=1.99，95%CI（0.99，3.99），P=0.05]，HBsAg血清轉換率差異有統計學意義[OR=2.21，95%CI（1.04，4.72），P=0.04]，提示聯合組HBsAg轉換率（11.6%）明顯高于PEG-IFNα組（5.6%），但尚不能認為聯合組HBsAg轉陰率（13.2%）高于PEG-IFNα組（7.1%）（圖 4）。
圖4
PEG-IFNα+LAM組與PEG-IFNα組治療52周時血清轉陰率和HBsAg血清轉換率比較的Meta分析
2.3.4 PEG-IFNα+LAM vs. PEG-IFNα（治療48～52周后隨訪26周）
2個RCT [13, 15]報告了HBsAg血清轉陰率，2個RCT [13, 14]報告了HBsAg血清轉換率，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組治療48～52周后隨訪26周時的HBsAg血清轉陰率[OR=1.47，95%CI（0.75，2.90），P=0.26]、HBsAg血清轉換率[OR=1.17，95%CI（0.57，2.37），P=0.67]差異均無統計學意義，尚不能認為聯合組HBsAg轉陰率（9.9%）、HBsAg轉換率（4.2%）明顯高于PEG-IFNα組（7.1%、3.7%）（圖 5）。
圖5
PEG-IFNα+LAM組與PEG-IFNα組隨訪26周時血清轉陰率和HBsAg血清轉換率比較的Meta分析
2.3.5 PEG-IFNα+LAM vs. LAM（治療48～52周后隨訪24～26周）
Chan等 [17]報道PEG-IFNα+LAM組與LAM組HBsAg轉陰率分別為1/50和0/50，兩組差異無統計學意義（P＞0.05），Lau等 [14]報道PEG-IFNα+LAM組與LAM組HBsAg轉換率分別為8/271和0/272，兩組差異有統計學意義（P＜0.05）。
2.3.6 PEG-IFNα+ADV vs. PEG-IFNα/ADV（治療48周后隨訪48周）
敖飛健等 [6]報道PEG-IFNα+ADV組、PEG-IFNα組與ADV組HBsAg轉陰率分別為1/35、1/38和0/40，聯合組相比于單藥組均未顯示明顯差異（P均＞0.05）。
2.3.7 發表偏倚及敏感性分析
由于各指標納入研究數均較少，我們未采用漏斗圖分析潛在的發表偏倚；對采用固定效應模型所進行的Meta分析轉換為隨機效應模型進行敏感性分析，未顯示統計學意義上的改變，提示結論穩定。
3 討論
當前國內外抗乙肝病毒藥物主要包括PEG-IFNα和核苷（酸）類似物（ADV、LAM、替比夫定、替諾福韋、恩替卡韋）。核苷酸類似物能通過競爭性抑制HBV-DNA多聚酶活性而快速強效抑制病毒復制，干擾素不僅能借由信號通路產生抗病毒蛋白而干擾HBV-DNA復制及轉錄環節，尚能增強特異性T細胞的功能而對機體進行免疫調節。干擾素雖能更好地清除HBeAg并發生血清學轉換，但其受限于給藥途徑（注射）及失代償期肝硬化和流感樣癥候群、一過性外周血細胞減少、精神異常、自身免疫性疾病等不良事件，核苷酸類似物雖能更強抑制HBV-DNA復制且給藥方便（口服），但易耐藥及療程不固定且偶爾會發生腎功能不全、肌炎、橫紋肌溶解、乳酸酸中毒等嚴重不良反應。鑒于當前抗乙肝病毒藥物療效有限，單藥治療局限性更加突出，兩類抗病毒藥物作用機制及作用靶點的迥異使得干擾素與核苷酸類似物聯合治療存在發生協同效應的可能，故而國內外指南均推薦兩類抗病毒藥物聯合治療以期增強療效。
本研究納入11個PEG-IFNα與ADV或LAM初始聯合治療的RCT，重點定性考察HBsAg血清學變化。HBsAg是一種與肝細胞中cccDNA、總HBV-DNA密切相關的分泌性包膜蛋白，其測定方法有：放射免疫學方法、酶聯免疫學方法、化學發光微粒免疫分析法（檢測范圍為0.05～250.0 IU/mL）及電化學發光免疫試劑測定（結果以有反應性或無反應性以及Cut-off指數形式報告）。11個RCT中，韓思源等 [12]采用電化學發光法，丁蔚茅 [7]、梁江萍 [11]未報道采用何種測量方法，其余研究均采用酶聯免疫吸附劑測定法（ELISA法）測得HBsAg及抗-HBs，值得注意的是，ELISA法因其僅檢測一個抗原表位（“a”）且不能識別變異抗原可導致假陰性結果而降低檢測敏感性。HBsAg的自發或誘導清除受宿主本身因素（性別、年齡、遺傳背景、ALT基礎水平、是否并發肝硬化）、病毒基線HBsAg滴度、HBV-DNA基線水平、HBV基因型、抗HBV藥物配伍方案等的影響 [18]。文獻報道HBsAg轉陰率在單用PEG-IFNα 52周為7% [13]，單用恩替卡韋治療2～5年可達5～8% [19, 20]，單用替諾福韋治療3～4年可達1.4%～10% [21, 22]。Meta分析可從統計學角度增大樣本含量，提高檢驗效能，避免在傳統文獻綜述中等權重對待各個不同樣本含量的研究，本文用此方法匯總分析顯示PEG-IFNα初始聯合ADV治療HBeAg（+）慢乙肝患者48周HBsAg轉換率均明顯高于單用PEG-IFNα（8.6% vs. 0%，P=0.01）或單用ADV（8.5% vs. 0%，P=0.04），HBsAg轉陰率僅明顯高于單用ADV（10.5% vs. 1.2%，P=0.000 4），而PEG-IFNα初始聯合LAM治療HBeAg（+）慢乙肝患者52周僅HBsAg轉換率明顯高于單用PEG-IFNα（11.6% vs. 5.6%，P=0.04）。隨訪24～48周，聯合治療均未發現明顯優于單藥治療。
本研究尚存以下局限性：① 僅3個研究 [13-15]具體說明采用了最小化隨機與中心化分配，并部分采取了對受試者與干預措施提供者及結果評價者施盲，余研究缺乏對隨機化方法及隨機方案隱藏的詳細描述，不能排除存在實施偏倚及選擇性偏倚的可能性；② 在結果數據完整性方面，共5個研究 [6, 8, 13-15]報道了部分患者因未按設計要求進行治療與隨訪觀察而退出治療或剔除分析，納入的國內研究樣本量均不大，且均未對樣本量進行驗前估計，由此可致檢驗效能不足，從而影響Meta分析結果的可靠性；③ 未檢索到尚未發表或其他在研試驗，不排除存在發表偏倚的可能性；④ 不排除有符合納入標準文獻因語種不符（非中、英文）而被排除的可能，從而存在發表偏倚的潛在可能性；⑤ 納入的各慢性乙肝患者年齡、地區、病情、依從性等不盡相同，可能影響Meta分析結果的可靠性；⑥ 本研究未進行藥物耐受性及經濟學評價，缺乏PEG-IFNα初始聯合核苷（酸）類似物治療HBeAg（-）慢乙肝患者的療效分析以及序貫聯合治療的療效評析。
綜上所述，當前證據顯示PEG-IFNα初始聯合ADV或LAM治療HBeAg（+）慢性乙型肝炎48周獲得的總體HBsAg清除率仍然很低，但較單藥治療可獲得更高的HBsAg血清學轉陰率或轉換率，臨床醫師在選擇初治方案時，應充分考慮患者具體病情、經濟條件、其他治療獲益（如肝功能的改善、HBeAg血清學轉陰、HBV-DNA低于檢測下限）及自身意愿等選擇合理的治療藥物。
慢性乙型肝炎是由乙肝病毒引起的一種難治且具不良預后的世界傳染性疾病。全球約有3.5億人為乙肝病毒慢性感染者，每年約有100萬人死于乙肝病毒感染所致的肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌。當前抗乙肝病毒藥物（干擾素類及核苷酸類似物聯合或單用）均難以消除肝細胞內持續存在的閉合環狀DNA，故慢乙肝的治療策略是通過抗病毒和免疫調節兩關鍵環節持續抑制病毒而阻止疾病進展為終末期肝病，從而改善生活質量和提高存活率。HBsAg轉陰或轉換被認為是最可靠的臨床治愈目標，達此理想治療終點后停藥可明顯延緩肝硬化及終末期肝病進展 [1, 2]。當前，國內外各研究報道HBsAg轉陰或轉換率不盡統一，國內學者李文從等 [3]、黃瑞等 [4]雖對聚乙二醇干擾素（PEG-IFNα）聯合拉米夫定（LAM）或阿德福韋酯（ADV）治療慢乙肝所致的HBsAg轉陰或轉換進行過Meta分析，但其研究并未考慮各研究間的臨床異質性而將療程相差24周、治療結束時與隨訪24周的結果、HBeAg陽性與HBeAg陰性的不同研究納入同一Meta分析，其結論缺乏臨床參考價值。故本研究對PEG-IFNα初始聯合ADV或LAM治療HBeAg（+）慢性乙型肝炎患者48～52周的療效進行Meta分析。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
臨床隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
① HBeAg（+）≥ 6月且HBsAg（+）≥ 6月的患者；② 患者的HBV-DNA測定＞105拷貝/mL且ALT測定高于正常值上限的2倍或以上。
1.1.3 干預措施
對照組單用PEG-IFNα、ADV（10 mg/d）或者LAM（100 mg/d），試驗組采用PEG-IFNα聯合ADV或LAM，各組均可加用基礎保肝藥物，療程均為48～52周以上。
1.1.4 結局指標
① 血清HBsAg轉陰率；② 血清HBsAg轉換率（血清HBsAg消失且HBsAg抗體出現）。
1.1.5 排除標準
① 無法獲取全文及全文數據不清的文獻；② 重復發表的文獻；③ 患有其他肝病者，如自身免疫性肝病、酒精性肝病、膽汁淤積性肝病或肝癌；④ 合并其他類型病毒性肝炎、HIV、肝硬化及肝癌；⑤ 近半年內使用中草藥、免疫抑制劑或肝移植手術者。⑥ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索
計算機檢索The Cochrane Library（2014年第11期）、PubMed、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫，搜集PEG-IFNα初始聯合ADV或LAM治療HBeAg（+）慢性乙型肝炎的相關RCT，檢索時限均從建庫至2014年12月。同時，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式進行，并根據具體數據庫調整檢索策略。英文檢索詞包括：hepatitis B、interferon、nucleos(t)ide analogs、lamivudine、adefovir；中文檢索詞包括：乙型肝炎、干擾素、拉米夫定、阿德福韋酯、核苷（酸）類似物。以WanFang Data為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 WanFang Data檢索策略
#1 乙型肝炎 AND 干擾素 #2 拉米夫定 #3 阿德福韋酯 #4 核苷類似物 OR 核苷酸類似物 #5 #1 AND (#2 OR #3 OR #4)
1.3 文獻篩選及資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要進行初篩，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文進行復篩，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、性別和疾病狀況等；③ 干預的措施的具體細節、隨訪時間等；④ 研究設計等偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評估工具 [5]評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻5 767篇，經逐層篩選后，最終納入11個RCT [6-16]，PEG-IFNα初始聯合ADV或LAM組793例，PEG-IFNα單藥治療組728例，ADV或LAM單藥治療組510例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 PEG-IFNα+ADV vs. PEG-IFNα（治療48周）
5個RCT [6, 7, 10-12]報告了HBsAg血清轉陰率，3個RCT [7-9]報告了HBsAg血清轉換率，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組治療48周時的HBsAg血清轉陰率差異無統計學意義[OR=1.68，95%CI（0.75，3.76），P=0.21]，HBsAg血清轉換率差異有統計學意義[OR=7.73，95%CI（1.53，39.05），P=0.01]，提示聯合組HBsAg轉換率（8.6%）明顯高于PEG-IFNα組（0%），但尚不能認為聯合組HBsAg轉陰率（10.5%）高于PEG-IFNα組（6.3%）（圖 2）。
圖2
PEG-IFNα+ADV組與PEG-IFNα組治療48周時BsAg血清轉陰率和HBsAg血清轉換率比較的Meta分析
2.3.2 PEG-IFNα+ADV vs. ADV（治療48周）
5個RCT [6, 7, 10-12]報告了HBsAg血清轉陰率，2個RCT [7, 9]報告了HBsAg血清轉換率，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組治療48周時的HBsAg血清轉陰率[OR=5.56，95%CI（2.14，14.47），P=0.000 4]和HBsAg血清轉換率[OR=7.75，95%CI（1.07，56.23），P=0.04]差異均有統計學意義，提示聯合組HBsAg轉陰率（10.5%）、HBsAg轉換率（8.5%）均明顯高于ADV組（1.2%、0%）（圖 3）。
圖3
PEG-IFNα+ADV組與ADV組治療48周時BsAg血清轉陰率和HBsAg血清轉換率比較的Meta分析
2.3.3 PEG-IFNα+LAM vs. PEG-IFNα（治療52周）
2個RCT [13, 16]均報告了HBsAg血清轉陰率和HBsAg血清轉換率，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組治療52周時的HBsAg血清轉陰率差異無統計學意義[OR=1.99，95%CI（0.99，3.99），P=0.05]，HBsAg血清轉換率差異有統計學意義[OR=2.21，95%CI（1.04，4.72），P=0.04]，提示聯合組HBsAg轉換率（11.6%）明顯高于PEG-IFNα組（5.6%），但尚不能認為聯合組HBsAg轉陰率（13.2%）高于PEG-IFNα組（7.1%）（圖 4）。
圖4
PEG-IFNα+LAM組與PEG-IFNα組治療52周時血清轉陰率和HBsAg血清轉換率比較的Meta分析
2.3.4 PEG-IFNα+LAM vs. PEG-IFNα（治療48～52周后隨訪26周）
2個RCT [13, 15]報告了HBsAg血清轉陰率，2個RCT [13, 14]報告了HBsAg血清轉換率，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組治療48～52周后隨訪26周時的HBsAg血清轉陰率[OR=1.47，95%CI（0.75，2.90），P=0.26]、HBsAg血清轉換率[OR=1.17，95%CI（0.57，2.37），P=0.67]差異均無統計學意義，尚不能認為聯合組HBsAg轉陰率（9.9%）、HBsAg轉換率（4.2%）明顯高于PEG-IFNα組（7.1%、3.7%）（圖 5）。
圖5
PEG-IFNα+LAM組與PEG-IFNα組隨訪26周時血清轉陰率和HBsAg血清轉換率比較的Meta分析
2.3.5 PEG-IFNα+LAM vs. LAM（治療48～52周后隨訪24～26周）
Chan等 [17]報道PEG-IFNα+LAM組與LAM組HBsAg轉陰率分別為1/50和0/50，兩組差異無統計學意義（P＞0.05），Lau等 [14]報道PEG-IFNα+LAM組與LAM組HBsAg轉換率分別為8/271和0/272，兩組差異有統計學意義（P＜0.05）。
2.3.6 PEG-IFNα+ADV vs. PEG-IFNα/ADV（治療48周后隨訪48周）
敖飛健等 [6]報道PEG-IFNα+ADV組、PEG-IFNα組與ADV組HBsAg轉陰率分別為1/35、1/38和0/40，聯合組相比于單藥組均未顯示明顯差異（P均＞0.05）。
2.3.7 發表偏倚及敏感性分析
由于各指標納入研究數均較少，我們未采用漏斗圖分析潛在的發表偏倚；對采用固定效應模型所進行的Meta分析轉換為隨機效應模型進行敏感性分析，未顯示統計學意義上的改變，提示結論穩定。
3 討論
當前國內外抗乙肝病毒藥物主要包括PEG-IFNα和核苷（酸）類似物（ADV、LAM、替比夫定、替諾福韋、恩替卡韋）。核苷酸類似物能通過競爭性抑制HBV-DNA多聚酶活性而快速強效抑制病毒復制，干擾素不僅能借由信號通路產生抗病毒蛋白而干擾HBV-DNA復制及轉錄環節，尚能增強特異性T細胞的功能而對機體進行免疫調節。干擾素雖能更好地清除HBeAg并發生血清學轉換，但其受限于給藥途徑（注射）及失代償期肝硬化和流感樣癥候群、一過性外周血細胞減少、精神異常、自身免疫性疾病等不良事件，核苷酸類似物雖能更強抑制HBV-DNA復制且給藥方便（口服），但易耐藥及療程不固定且偶爾會發生腎功能不全、肌炎、橫紋肌溶解、乳酸酸中毒等嚴重不良反應。鑒于當前抗乙肝病毒藥物療效有限，單藥治療局限性更加突出，兩類抗病毒藥物作用機制及作用靶點的迥異使得干擾素與核苷酸類似物聯合治療存在發生協同效應的可能，故而國內外指南均推薦兩類抗病毒藥物聯合治療以期增強療效。
本研究納入11個PEG-IFNα與ADV或LAM初始聯合治療的RCT，重點定性考察HBsAg血清學變化。HBsAg是一種與肝細胞中cccDNA、總HBV-DNA密切相關的分泌性包膜蛋白，其測定方法有：放射免疫學方法、酶聯免疫學方法、化學發光微粒免疫分析法（檢測范圍為0.05～250.0 IU/mL）及電化學發光免疫試劑測定（結果以有反應性或無反應性以及Cut-off指數形式報告）。11個RCT中，韓思源等 [12]采用電化學發光法，丁蔚茅 [7]、梁江萍 [11]未報道采用何種測量方法，其余研究均采用酶聯免疫吸附劑測定法（ELISA法）測得HBsAg及抗-HBs，值得注意的是，ELISA法因其僅檢測一個抗原表位（“a”）且不能識別變異抗原可導致假陰性結果而降低檢測敏感性。HBsAg的自發或誘導清除受宿主本身因素（性別、年齡、遺傳背景、ALT基礎水平、是否并發肝硬化）、病毒基線HBsAg滴度、HBV-DNA基線水平、HBV基因型、抗HBV藥物配伍方案等的影響 [18]。文獻報道HBsAg轉陰率在單用PEG-IFNα 52周為7% [13]，單用恩替卡韋治療2～5年可達5～8% [19, 20]，單用替諾福韋治療3～4年可達1.4%～10% [21, 22]。Meta分析可從統計學角度增大樣本含量，提高檢驗效能，避免在傳統文獻綜述中等權重對待各個不同樣本含量的研究，本文用此方法匯總分析顯示PEG-IFNα初始聯合ADV治療HBeAg（+）慢乙肝患者48周HBsAg轉換率均明顯高于單用PEG-IFNα（8.6% vs. 0%，P=0.01）或單用ADV（8.5% vs. 0%，P=0.04），HBsAg轉陰率僅明顯高于單用ADV（10.5% vs. 1.2%，P=0.000 4），而PEG-IFNα初始聯合LAM治療HBeAg（+）慢乙肝患者52周僅HBsAg轉換率明顯高于單用PEG-IFNα（11.6% vs. 5.6%，P=0.04）。隨訪24～48周，聯合治療均未發現明顯優于單藥治療。
本研究尚存以下局限性：① 僅3個研究 [13-15]具體說明采用了最小化隨機與中心化分配，并部分采取了對受試者與干預措施提供者及結果評價者施盲，余研究缺乏對隨機化方法及隨機方案隱藏的詳細描述，不能排除存在實施偏倚及選擇性偏倚的可能性；② 在結果數據完整性方面，共5個研究 [6, 8, 13-15]報道了部分患者因未按設計要求進行治療與隨訪觀察而退出治療或剔除分析，納入的國內研究樣本量均不大，且均未對樣本量進行驗前估計，由此可致檢驗效能不足，從而影響Meta分析結果的可靠性；③ 未檢索到尚未發表或其他在研試驗，不排除存在發表偏倚的可能性；④ 不排除有符合納入標準文獻因語種不符（非中、英文）而被排除的可能，從而存在發表偏倚的潛在可能性；⑤ 納入的各慢性乙肝患者年齡、地區、病情、依從性等不盡相同，可能影響Meta分析結果的可靠性；⑥ 本研究未進行藥物耐受性及經濟學評價，缺乏PEG-IFNα初始聯合核苷（酸）類似物治療HBeAg（-）慢乙肝患者的療效分析以及序貫聯合治療的療效評析。
綜上所述，當前證據顯示PEG-IFNα初始聯合ADV或LAM治療HBeAg（+）慢性乙型肝炎48周獲得的總體HBsAg清除率仍然很低，但較單藥治療可獲得更高的HBsAg血清學轉陰率或轉換率，臨床醫師在選擇初治方案時，應充分考慮患者具體病情、經濟條件、其他治療獲益（如肝功能的改善、HBeAg血清學轉陰、HBV-DNA低于檢測下限）及自身意愿等選擇合理的治療藥物。
