引用本文： 姚莉, 馬紅霞, 范芳芳, 胡蘭, 高振. 美羅培南/亞胺培南延長或持續靜脈輸注與間隔給藥比較治療嚴重感染的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(1): 73-78. doi: 10.7507/1672-2531.20160015 復制
碳青霉烯類抗菌藥物是一類抗菌譜廣、抗菌活性強的非典型β-內酰胺類抗菌藥物。對革蘭氏陽性、陰性需氧菌和厭氧菌均有強大的抗菌作用，對產超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）和頭孢菌素酶（AmpC酶）的革蘭氏陰性桿菌也有良好的抗菌作用，常作為治療嚴重感染的一線經驗性治療藥物，其中亞胺培南與美羅培南是目前臨床上最常使用的兩種碳青霉烯類抗菌藥物 [1]。基于PK/PD的模型理論，延長時間依賴性抗菌藥物的滴注時間可以獲得更有效的抗菌模型。近年來，國內外對亞胺培南和美羅培南延長靜脈輸注時間治療進行了相關的臨床研究，但納入的樣本量較小，對延長或持續靜脈滴注與間歇性滴注在治愈率、病死率、耐藥率等方面的報道結果不一。本研究旨在采用系統評價和Meta分析的方法，對亞胺培南和美羅培南不同輸注時間治療重癥感染的臨床療效和安全性進行綜合評價，以期為臨床用藥提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
納入收治于重癥監護病房且診斷為醫院獲得性肺炎（HAP）、社區獲得性肺炎（CAP）或其他重癥感染的患者。臨床診斷參照2005年美國感染病學會（IDSA）HAP [2]及2007年IDSA和美國胸科學會CAP [3]中嚴重感染的診斷標準。排除既往有腫瘤病史、合并嚴重心血管疾病、碳青霉烯類抗菌藥物過敏或耐藥的患者。
1.1.3 干預措施
試驗組采用美羅培南/亞胺培南延長輸注時間或持續輸注給藥；對照組采用美羅培南/亞胺培南間歇性滴注。其他治療措施在兩組間一致。
1.1.4 結局指標
主要結局指標為臨床有效率、生存率；次要結局指標為病原學清除率、不良反應發生率、住院時間。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 原始研究數據無法提取且聯系作者后仍無法獲取者。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索The Cochrane Library（2015年第6期）、PubMed、EMbase和CBM數據庫，搜集美羅培南/亞胺培南延長（2～4 h）或持續靜脈輸注（24 h）與傳統間歇給藥（0.5～1 h）比較治療嚴重感染患者的相關RCT，檢索時限均從建庫至2015年6月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，并根據具體數據庫調整，所有檢索策略通過多次預檢索后確定。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。英文檢索詞包括beta lactam antibiotic、infusion、bolus injection、imipenem、meropenem、continuous infusion、randomized controlled trial；中文檢索詞包括亞胺培南、美羅培南、輸注時間、持續輸注、延長輸注、隨機對照試驗。以EMbase為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 EMBase檢索策略
#1 ‘beta lactam antibiotic’/exp #2 ‘infusion’/exp #3 ‘bolus injection’/exp #4 ‘continuous infusion’/exp #5 #2 OR #3 OR #4 #6 ‘randomized controlled trial’/exp #7 #1 AND #5 AND #6 #8 ‘imipenem’/exp AND ‘meropenem’/exp #9 #7 AND #8
1.3 文獻篩選及資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻和提取資料，并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時，首先閱讀文題和摘要進行初篩，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文進行復篩，以確定最終是否納入。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究設計類型及質量評價的關鍵要素；③ 研究對象的基線特征，包括納入例數、年齡、感染診斷等；④ 干預措施的具體細節；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評估工具 [4]評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計數資料用相對危險度（RR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析 [5]。針對明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻60篇，經逐層篩選后，最終納入6個RCT [6-11]，共442例患者，其中英文文獻4篇，中文文獻2篇。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 臨床有效率
共納入6個RCT [6-11]，包含442例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示，持續滴注組與間歇給藥組之間差異無統計學意義[RR=1.12，95%CI（0.97，1.28），P=0.13]（圖 2）。剔除王振紅等 [8]的研究進行敏感性分析，異質性消失（P=0.62，I2=0%），固定效應模型Meta分析結果顯示兩組差異仍無統計學意義[RR=1.10，95%CI（0.99，1.23），P=0.08]。
圖2
美羅培南和亞胺培南延長或持續靜脈滴注組與對照組臨床療效比較的Meta分析
2.3.2 病原學清除率
共納入2個RCT [7, 10]，包含247例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示，持續滴注組的病原學清除率高于間歇給藥組，且差異有統計學意義[RR=1.16，95%CI（1.02，1.32），P=0.02]（圖 3）。
圖3
美羅培南和亞胺培南延長或持續靜脈滴注組與對照組病原學清除率比較的Meta分析
2.3.3 生存率
共納入3個RCT [7, 8, 11]，包含342例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示，持續滴注組與間歇給藥組之間差異沒有統計學意義[RR=1.03，95%CI（0.92，1.16），P=0.62]（圖 4）。
圖4
美羅培南和亞胺培南延長或持續靜脈滴注組與對照組生存率比較的Meta分析
2.3.4 不良反應發生率
共納入4個RCT [7, 8, 10, 11]，包含418例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示，持續滴注組與間歇給藥組之間差異沒有統計學意義[RR=0.99，95%CI（0.65，1.52），P=0.97]（圖 5）。
圖5
美羅培南和亞胺培南延長或持續靜脈滴注組與對照組不良反應發生率比較的Meta分析
2.3.5 住院時間
共納入3個RCT [6, 8, 10]，包含158例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示，持續滴注組與間歇給藥組之間差異沒有統計學意義[MD= -0.43 ，95%CI（-1.29，0.42），P=0.32]（圖 6）。
圖6
美羅培南和亞胺培南延長或持續靜脈滴注組與對照組住院時間比較的Meta分析
3 討論
近年來細菌耐藥現象不斷加重，抗菌藥物應用有增無減，而不恰當的初始治療是病死率增加和住院時間延長的主要因素。因此，探索合理的給藥方案迫在眉睫。根據抗菌藥物的PK/PD理論及部分臨床研究證明，作為時間依賴性抗菌藥物，美羅培南和亞胺培南延長輸注時間或持續輸注給藥方式能夠延長藥物T＞MIC時間，提高患者的臨床治療效果 [12, 13]，這與本研究結果略有差異。本系統評價結果顯示：① 美羅培南和亞胺培南延長輸注時間能提高病原學清除率，但在臨床有效率、生存率和住院時間方面，兩組差異無統計學意義。② 在不良反應方面，碳青霉素類藥物的主要不良反應考慮為中樞神經系統副作用、肝腎功能異常、過敏反應、胃腸道反應等，本研究未發現延長輸注時間增加不良反應發生率。
一項在2013年發表的納入3個針對美羅培南延長輸注時間的臨床研究的Meta分析結果顯示，延長（＞3 h）或持續輸注（持續24 h）組的合并臨床有效率為89.0%（73/82），間隔輸注（20～60 min）組的合并臨床有效率為71.3%（62/87），與本研究結果相似，但由于其納入研究數量較少且各研究間存在明顯的異質性，無法進行進一步的亞組分析 [14]。此次納入的2個研究 [7, 10]發現，延長輸注時間或持續輸注給藥能提高細菌清除率，考慮與其研究中納入的患者的病原學主要是革蘭氏陰性桿菌，包括腸桿菌、不動桿菌、假單胞菌、肺炎克雷伯菌等相關。Lomaestro等 [15]的研究顯示，對于有較高MIC的銅綠假單胞菌，延長美羅培南滴注時間達3 h，可較其他方案有更高的細菌清除率。中國鮑曼不動桿菌診治與防控專家共識中指出，對一些敏感度下降的菌株（MIC 4～16 mg/L），可通過延長碳青霉烯類抗菌藥物的靜脈滴注時間（如每次靜脈滴注時間延長至2～3 h）使T＞MIC延長。我們推測，延長輸注時間或持續輸注的給藥方案可能在較高MIC值的革蘭氏陰性菌導致的感染中獲益更大。
本系統評價的局限性：① 納入研究數較少，且樣本量偏小，可能導致Meta分析的檢驗效能不足。② 僅1個納入研究 [8]提及采用單盲法，其余研究均未實施測量者盲法。此外，大多數研究均未描述具體的隨機方法、分配方案的隱藏。因此，納入研究存在實施偏倚、測量偏倚和選擇性偏倚的高度可能性，從而可能影響Meta分析結果的可靠性。③ 由于納入研究數量有限，沒有進行二重感染的亞組分析，同時延長輸注時間是否對病原菌的耐藥性產生影響還有待進一步研究。④ 因僅納入6個研究，故未能進行漏斗圖分析。
綜上所述，美羅培南/亞胺培南延長或持續靜脈輸注與間隔給藥治療嚴重感染的臨床療效沒有差異，但延長輸注時間的給藥方案可能對較高MIC值的革蘭氏陰性菌感染獲益更大。受納入研究數量和質量所限，上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。
碳青霉烯類抗菌藥物是一類抗菌譜廣、抗菌活性強的非典型β-內酰胺類抗菌藥物。對革蘭氏陽性、陰性需氧菌和厭氧菌均有強大的抗菌作用，對產超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）和頭孢菌素酶（AmpC酶）的革蘭氏陰性桿菌也有良好的抗菌作用，常作為治療嚴重感染的一線經驗性治療藥物，其中亞胺培南與美羅培南是目前臨床上最常使用的兩種碳青霉烯類抗菌藥物 [1]。基于PK/PD的模型理論，延長時間依賴性抗菌藥物的滴注時間可以獲得更有效的抗菌模型。近年來，國內外對亞胺培南和美羅培南延長靜脈輸注時間治療進行了相關的臨床研究，但納入的樣本量較小，對延長或持續靜脈滴注與間歇性滴注在治愈率、病死率、耐藥率等方面的報道結果不一。本研究旨在采用系統評價和Meta分析的方法，對亞胺培南和美羅培南不同輸注時間治療重癥感染的臨床療效和安全性進行綜合評價，以期為臨床用藥提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
納入收治于重癥監護病房且診斷為醫院獲得性肺炎（HAP）、社區獲得性肺炎（CAP）或其他重癥感染的患者。臨床診斷參照2005年美國感染病學會（IDSA）HAP [2]及2007年IDSA和美國胸科學會CAP [3]中嚴重感染的診斷標準。排除既往有腫瘤病史、合并嚴重心血管疾病、碳青霉烯類抗菌藥物過敏或耐藥的患者。
1.1.3 干預措施
試驗組采用美羅培南/亞胺培南延長輸注時間或持續輸注給藥；對照組采用美羅培南/亞胺培南間歇性滴注。其他治療措施在兩組間一致。
1.1.4 結局指標
主要結局指標為臨床有效率、生存率；次要結局指標為病原學清除率、不良反應發生率、住院時間。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 原始研究數據無法提取且聯系作者后仍無法獲取者。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索The Cochrane Library（2015年第6期）、PubMed、EMbase和CBM數據庫，搜集美羅培南/亞胺培南延長（2～4 h）或持續靜脈輸注（24 h）與傳統間歇給藥（0.5～1 h）比較治療嚴重感染患者的相關RCT，檢索時限均從建庫至2015年6月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，并根據具體數據庫調整，所有檢索策略通過多次預檢索后確定。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。英文檢索詞包括beta lactam antibiotic、infusion、bolus injection、imipenem、meropenem、continuous infusion、randomized controlled trial；中文檢索詞包括亞胺培南、美羅培南、輸注時間、持續輸注、延長輸注、隨機對照試驗。以EMbase為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 EMBase檢索策略
#1 ‘beta lactam antibiotic’/exp #2 ‘infusion’/exp #3 ‘bolus injection’/exp #4 ‘continuous infusion’/exp #5 #2 OR #3 OR #4 #6 ‘randomized controlled trial’/exp #7 #1 AND #5 AND #6 #8 ‘imipenem’/exp AND ‘meropenem’/exp #9 #7 AND #8
1.3 文獻篩選及資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻和提取資料，并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時，首先閱讀文題和摘要進行初篩，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文進行復篩，以確定最終是否納入。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究設計類型及質量評價的關鍵要素；③ 研究對象的基線特征，包括納入例數、年齡、感染診斷等；④ 干預措施的具體細節；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評估工具 [4]評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計數資料用相對危險度（RR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析 [5]。針對明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻60篇，經逐層篩選后，最終納入6個RCT [6-11]，共442例患者，其中英文文獻4篇，中文文獻2篇。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 臨床有效率
共納入6個RCT [6-11]，包含442例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示，持續滴注組與間歇給藥組之間差異無統計學意義[RR=1.12，95%CI（0.97，1.28），P=0.13]（圖 2）。剔除王振紅等 [8]的研究進行敏感性分析，異質性消失（P=0.62，I2=0%），固定效應模型Meta分析結果顯示兩組差異仍無統計學意義[RR=1.10，95%CI（0.99，1.23），P=0.08]。
圖2
美羅培南和亞胺培南延長或持續靜脈滴注組與對照組臨床療效比較的Meta分析
2.3.2 病原學清除率
共納入2個RCT [7, 10]，包含247例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示，持續滴注組的病原學清除率高于間歇給藥組，且差異有統計學意義[RR=1.16，95%CI（1.02，1.32），P=0.02]（圖 3）。
圖3
美羅培南和亞胺培南延長或持續靜脈滴注組與對照組病原學清除率比較的Meta分析
2.3.3 生存率
共納入3個RCT [7, 8, 11]，包含342例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示，持續滴注組與間歇給藥組之間差異沒有統計學意義[RR=1.03，95%CI（0.92，1.16），P=0.62]（圖 4）。
圖4
美羅培南和亞胺培南延長或持續靜脈滴注組與對照組生存率比較的Meta分析
2.3.4 不良反應發生率
共納入4個RCT [7, 8, 10, 11]，包含418例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示，持續滴注組與間歇給藥組之間差異沒有統計學意義[RR=0.99，95%CI（0.65，1.52），P=0.97]（圖 5）。
圖5
美羅培南和亞胺培南延長或持續靜脈滴注組與對照組不良反應發生率比較的Meta分析
2.3.5 住院時間
共納入3個RCT [6, 8, 10]，包含158例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示，持續滴注組與間歇給藥組之間差異沒有統計學意義[MD= -0.43 ，95%CI（-1.29，0.42），P=0.32]（圖 6）。
圖6
美羅培南和亞胺培南延長或持續靜脈滴注組與對照組住院時間比較的Meta分析
3 討論
近年來細菌耐藥現象不斷加重，抗菌藥物應用有增無減，而不恰當的初始治療是病死率增加和住院時間延長的主要因素。因此，探索合理的給藥方案迫在眉睫。根據抗菌藥物的PK/PD理論及部分臨床研究證明，作為時間依賴性抗菌藥物，美羅培南和亞胺培南延長輸注時間或持續輸注給藥方式能夠延長藥物T＞MIC時間，提高患者的臨床治療效果 [12, 13]，這與本研究結果略有差異。本系統評價結果顯示：① 美羅培南和亞胺培南延長輸注時間能提高病原學清除率，但在臨床有效率、生存率和住院時間方面，兩組差異無統計學意義。② 在不良反應方面，碳青霉素類藥物的主要不良反應考慮為中樞神經系統副作用、肝腎功能異常、過敏反應、胃腸道反應等，本研究未發現延長輸注時間增加不良反應發生率。
一項在2013年發表的納入3個針對美羅培南延長輸注時間的臨床研究的Meta分析結果顯示，延長（＞3 h）或持續輸注（持續24 h）組的合并臨床有效率為89.0%（73/82），間隔輸注（20～60 min）組的合并臨床有效率為71.3%（62/87），與本研究結果相似，但由于其納入研究數量較少且各研究間存在明顯的異質性，無法進行進一步的亞組分析 [14]。此次納入的2個研究 [7, 10]發現，延長輸注時間或持續輸注給藥能提高細菌清除率，考慮與其研究中納入的患者的病原學主要是革蘭氏陰性桿菌，包括腸桿菌、不動桿菌、假單胞菌、肺炎克雷伯菌等相關。Lomaestro等 [15]的研究顯示，對于有較高MIC的銅綠假單胞菌，延長美羅培南滴注時間達3 h，可較其他方案有更高的細菌清除率。中國鮑曼不動桿菌診治與防控專家共識中指出，對一些敏感度下降的菌株（MIC 4～16 mg/L），可通過延長碳青霉烯類抗菌藥物的靜脈滴注時間（如每次靜脈滴注時間延長至2～3 h）使T＞MIC延長。我們推測，延長輸注時間或持續輸注的給藥方案可能在較高MIC值的革蘭氏陰性菌導致的感染中獲益更大。
本系統評價的局限性：① 納入研究數較少，且樣本量偏小，可能導致Meta分析的檢驗效能不足。② 僅1個納入研究 [8]提及采用單盲法，其余研究均未實施測量者盲法。此外，大多數研究均未描述具體的隨機方法、分配方案的隱藏。因此，納入研究存在實施偏倚、測量偏倚和選擇性偏倚的高度可能性，從而可能影響Meta分析結果的可靠性。③ 由于納入研究數量有限，沒有進行二重感染的亞組分析，同時延長輸注時間是否對病原菌的耐藥性產生影響還有待進一步研究。④ 因僅納入6個研究，故未能進行漏斗圖分析。
綜上所述，美羅培南/亞胺培南延長或持續靜脈輸注與間隔給藥治療嚴重感染的臨床療效沒有差異，但延長輸注時間的給藥方案可能對較高MIC值的革蘭氏陰性菌感染獲益更大。受納入研究數量和質量所限，上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。
