本文綜述了貝伐單抗在眼科領域的超說明書應用和研究情況，包括對其有效性和安全性的評價，以及進一步研究的阻礙因素，并以此為例，從循證醫學角度為超說明用藥的證據支持和臨床應用提出了建議。
引用本文： 高玉婷, 王小琴, 宋霄楊, 王琪, 肖淑君, 鄧圍, 楊楠, 陳耀龍. 從循證視角看超說明書用藥——以貝伐單抗用于眼科疾病為例. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(12): 1479-1483. doi: 10.7507/1672-2531.20150241 復制
1 背景
美國衛生系統藥師協會（American Society of Health-System Pharmacists，ASHP）將超說明書用藥定義為：藥品使用的適應癥、給藥方法或劑量不在美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準的說明書之內 [1]。而我國廣東省藥學會出臺了首個《藥品未注冊用法專家共識》，也對其進行了類似的定義“藥品未注冊用法（off-label use），是指藥品使用的適應證、給藥方法或劑量不在藥品監督管理部門批準的說明書之內的用法。” [2]（注：“藥品未注冊用法”即“超說明書用藥”）。超說明書用藥可分為超適應證、超劑量、超給藥途徑及超適用人群等4種類型，其原因包括：① 當前針對某疾病的藥物療效有限，患者需要其他有效藥物；② 藥物臨床試驗一般會忽視特殊人群，針對兒童等特殊人群的用藥說明不完整導致臨床實踐缺乏指導；③ 藥品說明書存在問題，新藥審批或藥品說明書更新滯后于臨床實踐，導致說明書與臨床實際情況脫節；④ 臨床實踐中積累的“老藥新用”經驗 [3]。據《美國醫學會雜志》報告，美國醫院每年約40%～60%的處方藥被用于“未經FDA批準的用途” [4]，一項針對歐洲5國兒科病房用藥的調查發現，46%的處方中存在超說明書適應證用藥的情況 [5]。另一項針對英國利物浦婦女醫院17 695份用藥醫囑的研究顯示，該院孕婦用藥中有84%的藥品品種和75%的用藥醫囑存在超說明書用藥情況；其中分別有16%的藥品品種和10%的醫囑用藥屬于FDA高危藥品目錄 [6]，而本文要討論一種本來用于治療腫瘤，現今卻被廣泛應用于眼科疾病的藥物——貝伐單抗。
貝伐單抗是一種重組的抑制人類血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）生物學活性的單克隆抗體，其作用機制為阻止VEGF與相應受體結合，從而抑制其生物活性，使腫瘤血管退化、使存活血管正常化、持續抑制新生和再生血管 [7]。作為美國第一個獲得批準上市的抑制腫瘤血管生成的藥，貝伐單抗徹底改變了人類抗癌的傳統模式，也是目前為止唯一被證實能夠在多個癌癥治療領域顯著延長患者總體生存期和無進展生存期的抗腫瘤血管生成藥物 [8]。
但貝伐單抗最近名噪一時卻不是因為在腫瘤治療方面的成果，而是在眼科領域的超說明書應用。因為VEGF在調節血管形成中起著舉足輕重的作用 [9]，所以無論是在眼部還是腫瘤組織中，貝伐單抗都可通過阻斷VEGF來抑制血管生成，因此被用于眼科治療。
最早報道是貝伐單抗治療滲出性年齡相關黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD）[10]，可顯著提高矯正視力，降低中央視網膜厚度，減少新生血管處滲漏。2005年7月，Rosenfeld等 [11]在美國視網膜專科年會上首先報告玻璃體腔內注射貝伐單抗治療AMD繼發的脈絡膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV）和中央靜脈阻塞有效，引起了人們的廣泛關注。而在其應用的過程中，國內外醫生均發現了其療效確切 [12-14]，貝伐單抗由此逐漸得到認可，并成為當前國內外公認的治療AMD等眼科疾病的一線藥物 [15-17]。但2010年的上海“眼科門”事件將貝伐單抗推到了風口浪尖，上海第一人民醫院62名AMD患者因注射貝伐單抗感染眼內炎，“眼科門”惹得輿論大嘩的原因主要是部分患者眼內炎較為嚴重，造成了視力減弱甚至失明等癥狀。雖然香港醫院藥劑師協會表示此次眼內炎癥并非藥物本身所致，而可能是由于藥物在保存、分裝與使用的過程中發生了污染或變質，但爭論焦點轉移到了是否應該進行超說明書用藥。本文將從循證醫學的視角，通過目前已有的研究證據，來探討貝伐單抗于眼科之中的超說明書用藥是否真正利大于弊。
2 貝伐單抗在眼科中應用的有效性和安全性
雖然貝伐單抗在眼科領域的應用屬于超說明書用藥，但目前已有多家醫療機構將其用于治療眼科疾病 [16, 18]，包括脈絡膜新生血管炎癥、AMD、視網膜新生血管病變（如糖尿病性視網膜病變、視網膜靜脈周圍炎）等。研究表明，貝伐單抗在對患者新生血管的消退、玻璃體積血及黃斑水腫的吸收上，都顯示出了積極的效果，例如新生血管滲漏消退率，無論在是視盤還是虹膜，均達到了70%以上 [19]；而Iturralde等 [20]對15例伴發視網膜新生血管（retinal neovascularization，RNV）的視網膜中央靜脈阻塞患者進行玻璃體內注射貝伐單抗，發現患眼的RNV明顯消退，且3個月內平均中央視網膜厚度明顯降低，最佳矯正視力顯著提高，也沒有短期安全性問題。此外，Iliev等 [21]報告了6例由視網膜中央靜脈阻塞引起的新生血管性青光眼，對其進行玻璃體腔注射貝伐單抗，術后48 h虹膜和房角的新生血管完全消退，眼壓降低；隨訪結束時，所有患者癥狀消失，無不良反應。另有研究報道 [22]貝伐單抗在治療角膜新生血管、視網膜血管瘤、早產兒視網膜及息肉狀脈絡膜血管病變等方面都取得了較好的療效。
此外，關于貝伐單抗用于眼科疾病的安全性，已有系統評價表明，當前并無確鑿的證據證明存在死亡風險及導致嚴重系統性不良反應的升高或降低 [23]。
3 貝伐單抗用于眼科疾病的爭議
縱使當前研究指出貝伐單抗在眼科上的使用安全有效，但其研發公司——羅氏公司卻遲遲未給它一個正當的名分，而是推出了一種比其貴近40倍的新藥雷珠單抗 [24]。雷珠單抗與貝伐單抗結構類似 [25]，都是抗VEGF的單克隆抗體。借鑒貝伐單抗治療眼病的機制，基因泰克公司（隸屬于羅氏公司）和諾華公司合作開發了雷珠單抗，專門用于眼科疾病（如濕性AMD），并于2005年通過FDA批準上市 [26]。那么對于這兩種藥物，究竟何者更佳？
根據AMD治療的比較試驗（Comparison of Age-Related Macular Degeneration Treatments Trials，CATT）的12個月和24個月觀察結果，發現貝伐單抗與雷珠單抗治療AMD在視力改善方面效果相似，雷珠單抗降低黃斑中央視網膜厚度的能力比貝伐單抗強 [13, 14]。
而在有效性方面，對貝伐單抗和雷珠單抗治療滲出型AMD的Meta分析 [27]顯示，貝伐單抗組與雷珠單抗組相比，在改善視力方面無統計學差異[12個月：MD= -0.40，95%CI（-1.48，0.69），P=0.47；24個月：MD= -1.16，95%CI（-2.82，0.51），P=0.17）]；12個月時雷珠單抗降低黃斑中心凹厚度方面比貝伐單抗明顯[MD=4.35，95%CI（0.92，7.78），P=0.01]。
在安全性方面，兩者在死亡、心肌梗死、卒中和動靜脈阻塞等方面發生率相當（P＞0.60）。但在嚴重全身不良反應發生率方面存在差異：貝伐單抗組為39.9%，雷珠單抗組為31.7%（P=0.009）[14]。雷珠單抗組在12個月和24個月嚴重系統性副作用累積風險上較輕[RR=1.24，95%CI（1.04，1.48），P=0.02；RR=1.20，95%CI（1.05，1.37），P=0.008] [27]。但因貝伐單抗在治療AMD時的用藥途徑等與腫瘤治療大相徑庭，部分不良反應可能是由此而來。比如貝伐單抗常使用玻璃體腔注射，而有研究稱該注射法會引起脈絡膜血管膜的收縮，使視網膜層間和視網膜下的液體在短期內明顯減少，因此可能會在短期內出現視網膜色素上皮破裂 [15, 28, 29]，用藥劑量問題有待進一步研究。
總體來說，貝伐單抗在眼科疾病上的超說明書用藥，既能取得和雷珠單抗相似的效果，又能大大減輕患者的經濟負擔。如此兩全其美的結果使得貝伐單抗成為當之無愧的“好藥”，也是一些臨床醫生的不二選擇。但為何至今貝伐單抗都無法“光明正大”地被使用呢？一個很大的問題在于支持其使用的高質量臨床試驗舉步維艱。2015年中國藥理學會治療藥物監測研究專業委員會制定的“超說明書用藥專家共識”明確指出超說明書用藥必須有充分的文獻報道、循證醫學研究結果等證據支持，并將證據和推薦意見分為5個等級，其中最高級證據為：① 相同通用名稱藥品的國外或國內藥品說明書標注的用法；② 國內外醫學和藥學學術機構發布指南認可的超說明書用藥；③ 經系統評價或 Meta分析、多中心大樣本隨機對照試驗證實的超說明書用藥 [30]。雖然當前針對貝伐單抗用于眼科疾病已有相應的證據，以及正在進行的臨床試驗——TANDEM項目和IVAN試驗，二者都是臨床隨機對照試驗，前者旨在比較高劑量和低劑量貝伐單抗的使用效果，以及1個月和2個月的回顧狀況來確定使用劑量；后者是由貝爾法斯特大學和布里斯托大學聯合開展的，旨在評估和比較貝伐單抗和雷珠單抗抑制VEGF的效果。但兩個試驗都進行得異常困難和緩慢，使得貝伐單抗臨床應用的研究進展遲遲不前。其原因究竟何在，下面的報告給出了一個重要的答案。
4 貝伐單抗超說明書用藥受阻
近日一篇在《英國醫學雜志》（BMJ）上發表的文章報道了貝伐單抗應用于眼科疾病的試驗受到羅氏公司和諾華公司阻礙的情況 [31]。報道中稱公司采用了“全方位”的打擊模式來阻礙試驗：① 阻斷試驗資金及藥品支持：藥廠本身不但拒絕給予資金支持，還阻止其他資助機構贊助；另外，藥廠還拒絕提供藥品，而一些藥品廠商因為與更大的公司簽約或者害怕危及藥品的大量生產也中止了藥品供給。② 攻擊試驗設計：藥廠指出試驗設計存在“缺陷”——無法施盲。但面對藥廠的質疑，試驗方也提出了應對策略，取得了皇家利物浦和Broadgreen大學醫院英國國民醫療部（National Health Service，NHS）基金會、英國藥品和保健品管理局（Medicines and Healthcare products Regulatory Agency，MHRA）等的支持。③ 干擾試驗進行：一方面，諾華公司不斷聲稱這項試驗不符合倫理要求，導致很少有志愿者愿意參與此試驗；另一方面，BMJ的編輯了解到，兩家先前答應合作的醫院之后都因為與諾華公司利益牽扯而退出。此外還有英國皇家盲人協會（Royal National Institute of the Blind，RNIB）的極力阻撓——RNIB大部分活動都由諾華公司贊助提供，在利益方面存在著密切的關系，針對試驗中的患者安全問題，RNIB堅持認為小劑量的藥品會造成不可逆的視力損失，并表示貝伐單抗試驗有悖倫理。但之后倫理委員會和MHRA進行了倫理審查，認為各個步驟均設計合理，盡可能地降低了傷害風險。
除了上述方面以外，藥廠還緊扣藥品安全性方面的問題大做文章，指出當前沒有足夠的證據證明其充分安全，宣揚了一些貝伐單抗治療眼科疾病效果不好的研究。例如，諾華公司的一個內部策略就提出要多發表貝伐單抗的安全性問題的文章，同時貶低CATT和IVAN試驗的結果。這些原因由意大利法庭揭露后，諾華公司沒有做出回應。
5 討論
各種研究和實踐證明貝伐單抗在眼科疾病的應用并非無本之木，但當這種“物美價廉”的藥物的使用觸犯了藥廠的利益，藥廠便會千方百計進行阻撓。作為臨床大夫，為患者的健康和經濟問題著想義不容辭，減輕社會疾病負擔也不可推卸；作為患者，使用價廉高效的藥物無疑是一種合乎情理的美好期待。誠然，站在制藥公司的立場上看，如果再耗費巨資推動廉價的超說明書用藥，這種行為即便不是搬起石頭砸自己的腳，也是一種得不償失的舉措。國內超藥品說明用藥的實例也有相當數量，2011年四川大學華西第二醫院兒科門診調查顯示，58%的處方存在超說明書用藥 [32]，我們該如何界定超說明書用藥的合理性，則是一個難題。
首先，需要有高質量證據支持超說明書用藥。在美國，《美國醫院處方藥物服務信息》、《美國國家綜合癌癥網絡藥品和生物制劑匯編》、臨床藥理學等匯編都提出用循證分級的方法對藥物進行評價，并提供醫學證據和推薦分級。針對貝伐單抗治療AMD這種超說明書用藥，匯編均對其予以支持 [33]。而目前在我國超說明書用藥審核規范的實踐中，少數超說明書用藥的分級還比較模糊，如何更準確定位仍有待進一步研究 [34]。2015年中國藥理學會治療藥物監測研究專業委員會制定的“超說明書用藥專家共識” [30]提出，要有合理的醫學證據支持，包括證據的檢索和評價兩個環節。我們需要從高級別證據開始入手，檢索收錄這些證據的數據庫（如MICROMED、DynaMed、UpToDate等），查閱是否已有相關的總結；若沒有則查找臨床實踐指南或系統評價，而并不推薦單個的研究，因為可能會存在偏倚；在找到相關證據后，我們需要對其進行評價，判斷證據的可靠性，如用AGREE Ⅱ評價臨床實踐指南，用AMSTAR評價系統評價方法學質量，并用GRADE對系統評價重要結局的證據體進行分級。
其次，基于證據的臨床決策需要考慮多方面因素。若查找到指南中有相關推薦意見，還需要根據當地醫療環境及資源判斷是否可以直接應用；若查找到系統評價，正如指南中由證據到推薦意見一樣，需要考慮公平性、資源、患者偏好和價值觀，同樣超說明書用藥的臨床決策也需要基于證據考慮多方面因素。
最后，可考慮通過立法或權威部門頒布規范來指導超說明書用藥。2012年研究顯示，全球有美國、德國、意大利等7個國家已有超說明書用藥的相關立法 [33]；我們國家并不禁止超說明書用藥，而是禁止“無正當理由超說明書用藥” [35]。縱觀相關法條的規定，實際上為超說明書用藥留有合法存續的空間，亦有不少文章對其從法律角度進行了闡述 [2, 3, 36-38]，但我國需要在未來對超說明書用藥界定明確的法律考慮。
2015年，“超說明書用藥專家共識”對超說明書用藥進行了正名和規范，共提出了6點推薦意見 [30]：① 超說明書用藥的目的只能是為了患者的利益；② 權衡利弊，保障患者利益最大化；③ 有合理的醫學證據支持；④ 超說明書用藥須經醫院相關部門批準并備案；⑤ 超說明書用藥需保護患者的知情權并尊重其自主決定權；⑥ 定期評估，防控風險。以上推薦意見均從循證醫學的角度充分考慮了科學的研究證據、臨床經驗以及患者偏好和價值觀，而將循證醫學的理念和原則用于超說明書用藥勢必會成為未來促成科學嚴謹的循證臨床實踐的必要條件。
1 背景
美國衛生系統藥師協會（American Society of Health-System Pharmacists，ASHP）將超說明書用藥定義為：藥品使用的適應癥、給藥方法或劑量不在美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準的說明書之內 [1]。而我國廣東省藥學會出臺了首個《藥品未注冊用法專家共識》，也對其進行了類似的定義“藥品未注冊用法（off-label use），是指藥品使用的適應證、給藥方法或劑量不在藥品監督管理部門批準的說明書之內的用法。” [2]（注：“藥品未注冊用法”即“超說明書用藥”）。超說明書用藥可分為超適應證、超劑量、超給藥途徑及超適用人群等4種類型，其原因包括：① 當前針對某疾病的藥物療效有限，患者需要其他有效藥物；② 藥物臨床試驗一般會忽視特殊人群，針對兒童等特殊人群的用藥說明不完整導致臨床實踐缺乏指導；③ 藥品說明書存在問題，新藥審批或藥品說明書更新滯后于臨床實踐，導致說明書與臨床實際情況脫節；④ 臨床實踐中積累的“老藥新用”經驗 [3]。據《美國醫學會雜志》報告，美國醫院每年約40%～60%的處方藥被用于“未經FDA批準的用途” [4]，一項針對歐洲5國兒科病房用藥的調查發現，46%的處方中存在超說明書適應證用藥的情況 [5]。另一項針對英國利物浦婦女醫院17 695份用藥醫囑的研究顯示，該院孕婦用藥中有84%的藥品品種和75%的用藥醫囑存在超說明書用藥情況；其中分別有16%的藥品品種和10%的醫囑用藥屬于FDA高危藥品目錄 [6]，而本文要討論一種本來用于治療腫瘤，現今卻被廣泛應用于眼科疾病的藥物——貝伐單抗。
貝伐單抗是一種重組的抑制人類血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）生物學活性的單克隆抗體，其作用機制為阻止VEGF與相應受體結合，從而抑制其生物活性，使腫瘤血管退化、使存活血管正常化、持續抑制新生和再生血管 [7]。作為美國第一個獲得批準上市的抑制腫瘤血管生成的藥，貝伐單抗徹底改變了人類抗癌的傳統模式，也是目前為止唯一被證實能夠在多個癌癥治療領域顯著延長患者總體生存期和無進展生存期的抗腫瘤血管生成藥物 [8]。
但貝伐單抗最近名噪一時卻不是因為在腫瘤治療方面的成果，而是在眼科領域的超說明書應用。因為VEGF在調節血管形成中起著舉足輕重的作用 [9]，所以無論是在眼部還是腫瘤組織中，貝伐單抗都可通過阻斷VEGF來抑制血管生成，因此被用于眼科治療。
最早報道是貝伐單抗治療滲出性年齡相關黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD）[10]，可顯著提高矯正視力，降低中央視網膜厚度，減少新生血管處滲漏。2005年7月，Rosenfeld等 [11]在美國視網膜專科年會上首先報告玻璃體腔內注射貝伐單抗治療AMD繼發的脈絡膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV）和中央靜脈阻塞有效，引起了人們的廣泛關注。而在其應用的過程中，國內外醫生均發現了其療效確切 [12-14]，貝伐單抗由此逐漸得到認可，并成為當前國內外公認的治療AMD等眼科疾病的一線藥物 [15-17]。但2010年的上海“眼科門”事件將貝伐單抗推到了風口浪尖，上海第一人民醫院62名AMD患者因注射貝伐單抗感染眼內炎，“眼科門”惹得輿論大嘩的原因主要是部分患者眼內炎較為嚴重，造成了視力減弱甚至失明等癥狀。雖然香港醫院藥劑師協會表示此次眼內炎癥并非藥物本身所致，而可能是由于藥物在保存、分裝與使用的過程中發生了污染或變質，但爭論焦點轉移到了是否應該進行超說明書用藥。本文將從循證醫學的視角，通過目前已有的研究證據，來探討貝伐單抗于眼科之中的超說明書用藥是否真正利大于弊。
2 貝伐單抗在眼科中應用的有效性和安全性
雖然貝伐單抗在眼科領域的應用屬于超說明書用藥，但目前已有多家醫療機構將其用于治療眼科疾病 [16, 18]，包括脈絡膜新生血管炎癥、AMD、視網膜新生血管病變（如糖尿病性視網膜病變、視網膜靜脈周圍炎）等。研究表明，貝伐單抗在對患者新生血管的消退、玻璃體積血及黃斑水腫的吸收上，都顯示出了積極的效果，例如新生血管滲漏消退率，無論在是視盤還是虹膜，均達到了70%以上 [19]；而Iturralde等 [20]對15例伴發視網膜新生血管（retinal neovascularization，RNV）的視網膜中央靜脈阻塞患者進行玻璃體內注射貝伐單抗，發現患眼的RNV明顯消退，且3個月內平均中央視網膜厚度明顯降低，最佳矯正視力顯著提高，也沒有短期安全性問題。此外，Iliev等 [21]報告了6例由視網膜中央靜脈阻塞引起的新生血管性青光眼，對其進行玻璃體腔注射貝伐單抗，術后48 h虹膜和房角的新生血管完全消退，眼壓降低；隨訪結束時，所有患者癥狀消失，無不良反應。另有研究報道 [22]貝伐單抗在治療角膜新生血管、視網膜血管瘤、早產兒視網膜及息肉狀脈絡膜血管病變等方面都取得了較好的療效。
此外，關于貝伐單抗用于眼科疾病的安全性，已有系統評價表明，當前并無確鑿的證據證明存在死亡風險及導致嚴重系統性不良反應的升高或降低 [23]。
3 貝伐單抗用于眼科疾病的爭議
縱使當前研究指出貝伐單抗在眼科上的使用安全有效，但其研發公司——羅氏公司卻遲遲未給它一個正當的名分，而是推出了一種比其貴近40倍的新藥雷珠單抗 [24]。雷珠單抗與貝伐單抗結構類似 [25]，都是抗VEGF的單克隆抗體。借鑒貝伐單抗治療眼病的機制，基因泰克公司（隸屬于羅氏公司）和諾華公司合作開發了雷珠單抗，專門用于眼科疾病（如濕性AMD），并于2005年通過FDA批準上市 [26]。那么對于這兩種藥物，究竟何者更佳？
根據AMD治療的比較試驗（Comparison of Age-Related Macular Degeneration Treatments Trials，CATT）的12個月和24個月觀察結果，發現貝伐單抗與雷珠單抗治療AMD在視力改善方面效果相似，雷珠單抗降低黃斑中央視網膜厚度的能力比貝伐單抗強 [13, 14]。
而在有效性方面，對貝伐單抗和雷珠單抗治療滲出型AMD的Meta分析 [27]顯示，貝伐單抗組與雷珠單抗組相比，在改善視力方面無統計學差異[12個月：MD= -0.40，95%CI（-1.48，0.69），P=0.47；24個月：MD= -1.16，95%CI（-2.82，0.51），P=0.17）]；12個月時雷珠單抗降低黃斑中心凹厚度方面比貝伐單抗明顯[MD=4.35，95%CI（0.92，7.78），P=0.01]。
在安全性方面，兩者在死亡、心肌梗死、卒中和動靜脈阻塞等方面發生率相當（P＞0.60）。但在嚴重全身不良反應發生率方面存在差異：貝伐單抗組為39.9%，雷珠單抗組為31.7%（P=0.009）[14]。雷珠單抗組在12個月和24個月嚴重系統性副作用累積風險上較輕[RR=1.24，95%CI（1.04，1.48），P=0.02；RR=1.20，95%CI（1.05，1.37），P=0.008] [27]。但因貝伐單抗在治療AMD時的用藥途徑等與腫瘤治療大相徑庭，部分不良反應可能是由此而來。比如貝伐單抗常使用玻璃體腔注射，而有研究稱該注射法會引起脈絡膜血管膜的收縮，使視網膜層間和視網膜下的液體在短期內明顯減少，因此可能會在短期內出現視網膜色素上皮破裂 [15, 28, 29]，用藥劑量問題有待進一步研究。
總體來說，貝伐單抗在眼科疾病上的超說明書用藥，既能取得和雷珠單抗相似的效果，又能大大減輕患者的經濟負擔。如此兩全其美的結果使得貝伐單抗成為當之無愧的“好藥”，也是一些臨床醫生的不二選擇。但為何至今貝伐單抗都無法“光明正大”地被使用呢？一個很大的問題在于支持其使用的高質量臨床試驗舉步維艱。2015年中國藥理學會治療藥物監測研究專業委員會制定的“超說明書用藥專家共識”明確指出超說明書用藥必須有充分的文獻報道、循證醫學研究結果等證據支持，并將證據和推薦意見分為5個等級，其中最高級證據為：① 相同通用名稱藥品的國外或國內藥品說明書標注的用法；② 國內外醫學和藥學學術機構發布指南認可的超說明書用藥；③ 經系統評價或 Meta分析、多中心大樣本隨機對照試驗證實的超說明書用藥 [30]。雖然當前針對貝伐單抗用于眼科疾病已有相應的證據，以及正在進行的臨床試驗——TANDEM項目和IVAN試驗，二者都是臨床隨機對照試驗，前者旨在比較高劑量和低劑量貝伐單抗的使用效果，以及1個月和2個月的回顧狀況來確定使用劑量；后者是由貝爾法斯特大學和布里斯托大學聯合開展的，旨在評估和比較貝伐單抗和雷珠單抗抑制VEGF的效果。但兩個試驗都進行得異常困難和緩慢，使得貝伐單抗臨床應用的研究進展遲遲不前。其原因究竟何在，下面的報告給出了一個重要的答案。
4 貝伐單抗超說明書用藥受阻
近日一篇在《英國醫學雜志》（BMJ）上發表的文章報道了貝伐單抗應用于眼科疾病的試驗受到羅氏公司和諾華公司阻礙的情況 [31]。報道中稱公司采用了“全方位”的打擊模式來阻礙試驗：① 阻斷試驗資金及藥品支持：藥廠本身不但拒絕給予資金支持，還阻止其他資助機構贊助；另外，藥廠還拒絕提供藥品，而一些藥品廠商因為與更大的公司簽約或者害怕危及藥品的大量生產也中止了藥品供給。② 攻擊試驗設計：藥廠指出試驗設計存在“缺陷”——無法施盲。但面對藥廠的質疑，試驗方也提出了應對策略，取得了皇家利物浦和Broadgreen大學醫院英國國民醫療部（National Health Service，NHS）基金會、英國藥品和保健品管理局（Medicines and Healthcare products Regulatory Agency，MHRA）等的支持。③ 干擾試驗進行：一方面，諾華公司不斷聲稱這項試驗不符合倫理要求，導致很少有志愿者愿意參與此試驗；另一方面，BMJ的編輯了解到，兩家先前答應合作的醫院之后都因為與諾華公司利益牽扯而退出。此外還有英國皇家盲人協會（Royal National Institute of the Blind，RNIB）的極力阻撓——RNIB大部分活動都由諾華公司贊助提供，在利益方面存在著密切的關系，針對試驗中的患者安全問題，RNIB堅持認為小劑量的藥品會造成不可逆的視力損失，并表示貝伐單抗試驗有悖倫理。但之后倫理委員會和MHRA進行了倫理審查，認為各個步驟均設計合理，盡可能地降低了傷害風險。
除了上述方面以外，藥廠還緊扣藥品安全性方面的問題大做文章，指出當前沒有足夠的證據證明其充分安全，宣揚了一些貝伐單抗治療眼科疾病效果不好的研究。例如，諾華公司的一個內部策略就提出要多發表貝伐單抗的安全性問題的文章，同時貶低CATT和IVAN試驗的結果。這些原因由意大利法庭揭露后，諾華公司沒有做出回應。
5 討論
各種研究和實踐證明貝伐單抗在眼科疾病的應用并非無本之木，但當這種“物美價廉”的藥物的使用觸犯了藥廠的利益，藥廠便會千方百計進行阻撓。作為臨床大夫，為患者的健康和經濟問題著想義不容辭，減輕社會疾病負擔也不可推卸；作為患者，使用價廉高效的藥物無疑是一種合乎情理的美好期待。誠然，站在制藥公司的立場上看，如果再耗費巨資推動廉價的超說明書用藥，這種行為即便不是搬起石頭砸自己的腳，也是一種得不償失的舉措。國內超藥品說明用藥的實例也有相當數量，2011年四川大學華西第二醫院兒科門診調查顯示，58%的處方存在超說明書用藥 [32]，我們該如何界定超說明書用藥的合理性，則是一個難題。
首先，需要有高質量證據支持超說明書用藥。在美國，《美國醫院處方藥物服務信息》、《美國國家綜合癌癥網絡藥品和生物制劑匯編》、臨床藥理學等匯編都提出用循證分級的方法對藥物進行評價，并提供醫學證據和推薦分級。針對貝伐單抗治療AMD這種超說明書用藥，匯編均對其予以支持 [33]。而目前在我國超說明書用藥審核規范的實踐中，少數超說明書用藥的分級還比較模糊，如何更準確定位仍有待進一步研究 [34]。2015年中國藥理學會治療藥物監測研究專業委員會制定的“超說明書用藥專家共識” [30]提出，要有合理的醫學證據支持，包括證據的檢索和評價兩個環節。我們需要從高級別證據開始入手，檢索收錄這些證據的數據庫（如MICROMED、DynaMed、UpToDate等），查閱是否已有相關的總結；若沒有則查找臨床實踐指南或系統評價，而并不推薦單個的研究，因為可能會存在偏倚；在找到相關證據后，我們需要對其進行評價，判斷證據的可靠性，如用AGREE Ⅱ評價臨床實踐指南，用AMSTAR評價系統評價方法學質量，并用GRADE對系統評價重要結局的證據體進行分級。
其次，基于證據的臨床決策需要考慮多方面因素。若查找到指南中有相關推薦意見，還需要根據當地醫療環境及資源判斷是否可以直接應用；若查找到系統評價，正如指南中由證據到推薦意見一樣，需要考慮公平性、資源、患者偏好和價值觀，同樣超說明書用藥的臨床決策也需要基于證據考慮多方面因素。
最后，可考慮通過立法或權威部門頒布規范來指導超說明書用藥。2012年研究顯示，全球有美國、德國、意大利等7個國家已有超說明書用藥的相關立法 [33]；我們國家并不禁止超說明書用藥，而是禁止“無正當理由超說明書用藥” [35]。縱觀相關法條的規定，實際上為超說明書用藥留有合法存續的空間，亦有不少文章對其從法律角度進行了闡述 [2, 3, 36-38]，但我國需要在未來對超說明書用藥界定明確的法律考慮。
2015年，“超說明書用藥專家共識”對超說明書用藥進行了正名和規范，共提出了6點推薦意見 [30]：① 超說明書用藥的目的只能是為了患者的利益；② 權衡利弊，保障患者利益最大化；③ 有合理的醫學證據支持；④ 超說明書用藥須經醫院相關部門批準并備案；⑤ 超說明書用藥需保護患者的知情權并尊重其自主決定權；⑥ 定期評估，防控風險。以上推薦意見均從循證醫學的角度充分考慮了科學的研究證據、臨床經驗以及患者偏好和價值觀，而將循證醫學的理念和原則用于超說明書用藥勢必會成為未來促成科學嚴謹的循證臨床實踐的必要條件。