Meta分析包括已發表文獻的Meta分析（meta-analysis of the published literature，MPL）和單個病例資料的Meta分析（meta-analysis of individual patient data，MIPD）。遞歸累積Meta分析是一種可對已有資料重新整理并及時更新，還能對現有試驗的延續隨訪進行分析的Meta分析方法，遞歸累積Meta分析在每納入一項新研究或納入更新的研究時，可以檢測每一合并步驟中效應量的波動，從而判斷納入研究間是否存在偏倚或異質性，并判斷合并結果的穩定性。本文主要介紹了遞歸累積Meta分析的概念并結合具體實例來講解如何實現。
引用本文： 曾子, 田旭, 帥婷, 易麗娟, 王燕, 宋國敏. 遞歸累積Meta分析簡介. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(12): 1475-1478. doi: 10.7507/1672-2531.20150240 復制
系統評價（systematic review，SR）/Meta分析是指對多個同質研究，針對特定的結局指標，采用定性或定量合成的方法對綜合效應量（summary effect size，ES）加以歸納或估計的方法，并以此解決不同研究間結果的差異，通過增大樣本量來克服小樣本研究檢驗效能不足的問題，并預測相同特征的受試者在近似醫療環境下，接受類似干預的獲益/風險大小 [1]。為保證時效性，對SR/Meta分析定期進行更新尤為重要 [2]。通常我們采用的是基于已發表文獻的Meta分析（meta-analysis of the published literature，MPL），但在我們能搜集到單個病例資料時，基于單個病例資料的Meta分析（meta-analysis of individual patient data，MIPD）則更為準確，其有助于改善當納入研究存在發表偏倚和發表滯后時所導致的結果偏差 [3-5]，因為其信息更加全面、直接。MPL和MIPD是從所收集資料的類型來定義的，而累積Meta分析和遞歸累積Meta分析則是從分析方法上來定義的。累積Meta分析是將一系列的單個研究作為一個整體來看待，每出現一個新的研究后，我們即可進行一次Meta分析，然后觀察其變化 [6]。雖然這幾種方法均有其優勢，卻還是存在或多或少的缺陷。基于上述原因，出現了遞歸累積Meta分析（recursive cumulative meta-analysis，RCM）作為累積Meta分析的一種補充性分析方法 [7-9]。它具有資料來源多樣化，分析方法更具體，更有說服力等優點。
1 遞歸累積Meta分析的基本過程
顧名思義，遞歸累積Meta分析就是一種將效應量逐步合并的過程，并細化到每一步來分析效應量逐步合并時所得結果及存在的問題。遞歸累積Meta分析的資料類型與一般的Meta分析相同，只是分析方法更加具體全面。遞歸累積Meta分析的基本過程包括下列幾個步驟：
1.1 由研究人員確定研究目的并搜集相關文獻
研究人員在確定研究目的之后，就會按照具體的研究目的搜集相關文獻和資料。而遞歸累積Meta分析的資料可能包含這幾種來源：① 發表的數據 [7, 8]；② 已經存在的，但未發表的數據，包括追溯到的會議摘要或未經同行評審的文獻；③ 發表的以及現有數據的更新數據，包括在原始研究基礎上延長隨訪周期的二次研究以及一些新的病例數據；④ 未發表的數據。由此可見，遞歸累積Meta分析搜集的是盡可能全面、完整的信息。
1.2 研究的指標以及合并方法的選擇
可用于遞歸累積Meta分析的效應指標包括均數差（MD）、比值比（OR）、相對危險度（RR）等，效應量的合并可以采用固定效應模型 [10]或隨機效應模型 [11]，而每一步的異質性檢驗采用卡方檢驗 [12]。
1.3 對數據進行具體分析
在分析數據時，我們可以按照一定的順序（如時間順序）對研究進行排序并逐步合并分析，直觀觀察每一步合并后合并結果的變化趨勢，也可以將針對同一研究的不同資料類型的合并結果進行對比分析，如對納入原始研究的Meta分析和納入延長隨訪期的二次研究的Meta分析結果進行比對，看看是否有差異以及差異來源的可能原因。同時，我們還可以對逐步合并后的合并結果進行繪圖分析，幫助判斷是否存在發表滯后、偏倚和研究間的異質性。
下面我們結合實例進一步講解遞歸累積Meta分析的實現過程。
2 實例演示
我們以針對二膦酸鹽治療動脈粥樣硬化時的副作用的Meta分析的數據 [13]為例，并結合圖示說明遞歸累積Meta分析的實現過程。首先將其合并的二膦酸鹽相比對照組對于心血管死亡率差異的數據提取出來，然后依據納入研究的年限先后順序將逐步合并的P值及其一些基本信息用表格列出（表 1），該表可以直觀地反映在逐步合并的過程中，P值的變化過程及每項研究的特征。值得一提的是，如前幾步合并結果為陽性，而后面結果逐步變為陰性，則提示陰性結果的研究可能存在發表滯后。
表1
按研究年限排序的二膦酸鹽治療動脈粥樣硬化時的副作用遞歸累積Meta分析
圖 1顯示了逐步納入研究后的每一個合并步驟的效應值的點估計值及其可信區間。我們采用Mantel-Haenszel固定效應模型 [14]對其OR值進行合并（當所有納入研究的事件率≤ 20%時，OR值與RR值的結果趨于一致）。Meta分析結果顯示出研究間同質性較好，且由于研究間無明顯異質性，隨機效應模型結果與固定效應模型結果一致，讀者可根據所列數據自行驗算。
圖1
二膦酸鹽治療動脈粥樣硬化時的副作用遞歸累積Meta分析的逐步合并效應量點估計值及其可信區間
圖 2顯示了遞歸累積合并過程中效應值變化，每一個步驟的值為這一個步驟的合并效應值除以上一個步驟的合并效應值。圖中共分為9步，例如第一步的值就是第一項研究的點估計值和可信區間，第二步的值就是合并到第二項的合并結果除以上一個合并步驟的合并結果，以此類推。這一值大于1意味著對于這一步來說，相對于前一個步驟有高估效應值的傾向；相反地，這一值小于1則意味著對于這一步來說，相對于前一個步驟對于效應值存在低估的傾向。而在逐步合并的過程中，如果這一值趨向于穩定且在1附近上下波動，說明研究間具有良好的一致性；相反地，如果這一值總是距離1甚遠且波動很大，提示研究間存在異質性。圖 2中的結果顯示在合并1到4步時可能存在研究間異質性，在第4～8步時這一值穩定在1附近，說明納入這幾項研究后研究間具有良好的一致性，而第9步又開始波動。總體來說，這幾項納入研究的研究間異質性較小，合并結果比較穩定。但由于這一結局指標納入研究較少且事件率相對較小，因此無法給出確切結論，還有待進一步納入后續研究繼續觀察。
圖2
二膦酸鹽治療動脈粥樣硬化時的副作用遞歸累積Meta分析的效應量異質性檢測
3 小結
綜上所述，遞歸累積Meta分析方法是集合了更全面、更豐富多樣化的數據以及更完善的分析方法的一種Meta分析，它具有其他幾種Meta分析無法比擬的優點，如分析更全面、能將多種不同數據來源的合并結果進行比較并分析原因，還可以由圖示更直觀地看出合并結果趨勢的穩定性如何，針對同一項研究的不同隨訪時間的結果是否不一致，如果存在不一致還可以進一步分析原因 [19]。另外，我們還可通過圖示判斷出是否存在研究間偏倚和異質性，以及陰性研究結果發表滯后等問題。而這些都有助于我們對結果更加全面深刻地進行解釋。在評價過程中，可能還會結合其他一些方法，如結合最小臨床意義變化值（minimally clinical important difference）[15]的試驗序貫性分析（trial sequential analysis，TSA）[16]，其可以避免過早地定論本身有或沒有統計學意義的結論。
同時我們還需要仔細分析之后納入的新信息的客觀性、真實性和全面性。比如二次分析或延長了隨訪時期的研究可能存在數據不全的情況 [17]。再者，客觀指標比主觀指標要更為可信。
限于篇幅原因，我們未將遞歸累積Meta分析的所有圖表一一列舉，這些圖表還包括納入了更新數據的遞歸累積Meta分析過程，在具體方法部分，我們列出了四種類型的數據，因此在更新數據的合并過程中，我們可以實施納入未發表數據，納入單個病例數據，或是納入延長隨訪時期數據的遞歸累積Meta分析過程，這些納入了新數據所得出的結果都應與未納入這些數據時的合并結果進行對比來仔細探討結果的穩定性，并可根據上述方法作圖來檢測是否存在發表偏倚、發表滯后或研究間異質性的情況。
系統評價（systematic review，SR）/Meta分析是指對多個同質研究，針對特定的結局指標，采用定性或定量合成的方法對綜合效應量（summary effect size，ES）加以歸納或估計的方法，并以此解決不同研究間結果的差異，通過增大樣本量來克服小樣本研究檢驗效能不足的問題，并預測相同特征的受試者在近似醫療環境下，接受類似干預的獲益/風險大小 [1]。為保證時效性，對SR/Meta分析定期進行更新尤為重要 [2]。通常我們采用的是基于已發表文獻的Meta分析（meta-analysis of the published literature，MPL），但在我們能搜集到單個病例資料時，基于單個病例資料的Meta分析（meta-analysis of individual patient data，MIPD）則更為準確，其有助于改善當納入研究存在發表偏倚和發表滯后時所導致的結果偏差 [3-5]，因為其信息更加全面、直接。MPL和MIPD是從所收集資料的類型來定義的，而累積Meta分析和遞歸累積Meta分析則是從分析方法上來定義的。累積Meta分析是將一系列的單個研究作為一個整體來看待，每出現一個新的研究后，我們即可進行一次Meta分析，然后觀察其變化 [6]。雖然這幾種方法均有其優勢，卻還是存在或多或少的缺陷。基于上述原因，出現了遞歸累積Meta分析（recursive cumulative meta-analysis，RCM）作為累積Meta分析的一種補充性分析方法 [7-9]。它具有資料來源多樣化，分析方法更具體，更有說服力等優點。
1 遞歸累積Meta分析的基本過程
顧名思義，遞歸累積Meta分析就是一種將效應量逐步合并的過程，并細化到每一步來分析效應量逐步合并時所得結果及存在的問題。遞歸累積Meta分析的資料類型與一般的Meta分析相同，只是分析方法更加具體全面。遞歸累積Meta分析的基本過程包括下列幾個步驟：
1.1 由研究人員確定研究目的并搜集相關文獻
研究人員在確定研究目的之后，就會按照具體的研究目的搜集相關文獻和資料。而遞歸累積Meta分析的資料可能包含這幾種來源：① 發表的數據 [7, 8]；② 已經存在的，但未發表的數據，包括追溯到的會議摘要或未經同行評審的文獻；③ 發表的以及現有數據的更新數據，包括在原始研究基礎上延長隨訪周期的二次研究以及一些新的病例數據；④ 未發表的數據。由此可見，遞歸累積Meta分析搜集的是盡可能全面、完整的信息。
1.2 研究的指標以及合并方法的選擇
可用于遞歸累積Meta分析的效應指標包括均數差（MD）、比值比（OR）、相對危險度（RR）等，效應量的合并可以采用固定效應模型 [10]或隨機效應模型 [11]，而每一步的異質性檢驗采用卡方檢驗 [12]。
1.3 對數據進行具體分析
在分析數據時，我們可以按照一定的順序（如時間順序）對研究進行排序并逐步合并分析，直觀觀察每一步合并后合并結果的變化趨勢，也可以將針對同一研究的不同資料類型的合并結果進行對比分析，如對納入原始研究的Meta分析和納入延長隨訪期的二次研究的Meta分析結果進行比對，看看是否有差異以及差異來源的可能原因。同時，我們還可以對逐步合并后的合并結果進行繪圖分析，幫助判斷是否存在發表滯后、偏倚和研究間的異質性。
下面我們結合實例進一步講解遞歸累積Meta分析的實現過程。
2 實例演示
我們以針對二膦酸鹽治療動脈粥樣硬化時的副作用的Meta分析的數據 [13]為例，并結合圖示說明遞歸累積Meta分析的實現過程。首先將其合并的二膦酸鹽相比對照組對于心血管死亡率差異的數據提取出來，然后依據納入研究的年限先后順序將逐步合并的P值及其一些基本信息用表格列出（表 1），該表可以直觀地反映在逐步合并的過程中，P值的變化過程及每項研究的特征。值得一提的是，如前幾步合并結果為陽性，而后面結果逐步變為陰性，則提示陰性結果的研究可能存在發表滯后。
表1
按研究年限排序的二膦酸鹽治療動脈粥樣硬化時的副作用遞歸累積Meta分析
圖 1顯示了逐步納入研究后的每一個合并步驟的效應值的點估計值及其可信區間。我們采用Mantel-Haenszel固定效應模型 [14]對其OR值進行合并（當所有納入研究的事件率≤ 20%時，OR值與RR值的結果趨于一致）。Meta分析結果顯示出研究間同質性較好，且由于研究間無明顯異質性，隨機效應模型結果與固定效應模型結果一致，讀者可根據所列數據自行驗算。
圖1
二膦酸鹽治療動脈粥樣硬化時的副作用遞歸累積Meta分析的逐步合并效應量點估計值及其可信區間
圖 2顯示了遞歸累積合并過程中效應值變化，每一個步驟的值為這一個步驟的合并效應值除以上一個步驟的合并效應值。圖中共分為9步，例如第一步的值就是第一項研究的點估計值和可信區間，第二步的值就是合并到第二項的合并結果除以上一個合并步驟的合并結果，以此類推。這一值大于1意味著對于這一步來說，相對于前一個步驟有高估效應值的傾向；相反地，這一值小于1則意味著對于這一步來說，相對于前一個步驟對于效應值存在低估的傾向。而在逐步合并的過程中，如果這一值趨向于穩定且在1附近上下波動，說明研究間具有良好的一致性；相反地，如果這一值總是距離1甚遠且波動很大，提示研究間存在異質性。圖 2中的結果顯示在合并1到4步時可能存在研究間異質性，在第4～8步時這一值穩定在1附近，說明納入這幾項研究后研究間具有良好的一致性，而第9步又開始波動。總體來說，這幾項納入研究的研究間異質性較小，合并結果比較穩定。但由于這一結局指標納入研究較少且事件率相對較小，因此無法給出確切結論，還有待進一步納入后續研究繼續觀察。
圖2
二膦酸鹽治療動脈粥樣硬化時的副作用遞歸累積Meta分析的效應量異質性檢測
3 小結
綜上所述，遞歸累積Meta分析方法是集合了更全面、更豐富多樣化的數據以及更完善的分析方法的一種Meta分析，它具有其他幾種Meta分析無法比擬的優點，如分析更全面、能將多種不同數據來源的合并結果進行比較并分析原因，還可以由圖示更直觀地看出合并結果趨勢的穩定性如何，針對同一項研究的不同隨訪時間的結果是否不一致，如果存在不一致還可以進一步分析原因 [19]。另外，我們還可通過圖示判斷出是否存在研究間偏倚和異質性，以及陰性研究結果發表滯后等問題。而這些都有助于我們對結果更加全面深刻地進行解釋。在評價過程中，可能還會結合其他一些方法，如結合最小臨床意義變化值（minimally clinical important difference）[15]的試驗序貫性分析（trial sequential analysis，TSA）[16]，其可以避免過早地定論本身有或沒有統計學意義的結論。
同時我們還需要仔細分析之后納入的新信息的客觀性、真實性和全面性。比如二次分析或延長了隨訪時期的研究可能存在數據不全的情況 [17]。再者，客觀指標比主觀指標要更為可信。
限于篇幅原因，我們未將遞歸累積Meta分析的所有圖表一一列舉，這些圖表還包括納入了更新數據的遞歸累積Meta分析過程，在具體方法部分，我們列出了四種類型的數據，因此在更新數據的合并過程中，我們可以實施納入未發表數據，納入單個病例數據，或是納入延長隨訪時期數據的遞歸累積Meta分析過程，這些納入了新數據所得出的結果都應與未納入這些數據時的合并結果進行對比來仔細探討結果的穩定性，并可根據上述方法作圖來檢測是否存在發表偏倚、發表滯后或研究間異質性的情況。
