引用本文： 邱鵬, 邱爽, 董有靜. 咪達唑侖預防依托咪酯注射所致肌陣攣有效性和安全性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(12): 1407-1412. doi: 10.7507/1672-2531.20150230 復制
依托咪酯是一種中樞性非巴比妥類鎮靜催眠藥，由于其對心血管及呼吸系統抑制輕微，無組胺釋放作用，已廣泛用于臨床麻醉。但依托咪酯注射主要存在腎上腺皮質功能抑制、注射痛和肌陣攣的副作用。目前通過改進劑型已經基本解決了注射痛的問題 [1]，但肌陣攣仍是依托咪酯麻醉的主要副作用。Doenicke等 [2]報道依托咪酯注射所致肌陣攣發生率為50%～80%，在Hüter等 [3]的研究中甚至高達90%。肌陣攣不僅會導致患者麻醉后不適 [3]，還可能增加飽胃患者返流誤吸風險 [2]，對于開放性眼球外傷患者甚至可引發玻璃體脫垂等嚴重并發癥 [4]，同時可能干擾正常心電監測 [5, 6]和誘發癲癇 [7, 8]。針對依托咪酯注射導致的肌陣攣，國內外學者采用了不同種類藥物進行預防干預，其中以阿片類藥物和咪達唑侖為主，但不同研究的結果不盡相同，目前對于咪達唑侖的預防效果和安全性尚無確切結論。因此，我們采用系統評價和Meta分析的方法，對咪達唑侖預防依托咪酯注射所致肌陣攣的有效性和安全性進行綜合評價，以期為后續臨床決策和相關研究提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法或分配隱藏。
1.1.2 研究對象
使用依托咪酯進行全身麻醉誘導的患者，其年齡和性別不限。
1.1.3 干預措施
試驗組在注射依托咪酯前預先靜脈注射咪達唑侖，對照組在注射依托咪酯前預先靜脈注射相同容量的生理鹽水或安慰劑。其他基礎治療措施在兩組間一致。
1.1.4 結局指標
主要結局指標為肌陣攣發生率。肌陣攣根據其嚴重程度分為4級：0級無肌陣攣；1級輕度肌陣攣（僅手指和手腕活動）；2級中度肌陣攣（兩塊不同肌肉或肌群輕微運動，如臉和四肢）；3級重度肌陣攣（兩塊或更多肌群強烈攣縮，如肢體的快速外展）。次要結局指標為不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
① 未排除影響肌肉運動相關疾病或使用相關藥物者；② 樣本量＜20例；③ 無相關結局指標或指標不全且與作者聯系后仍無法獲取數據；④ 對重復發表的文獻，僅納入數據最全，隨訪時間最長的研究結果。
1.2 文獻檢索
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2015年第8期）、CBM、WanFang Data、VIP和CNKI數據庫，搜集咪達唑侖預防依托咪酯注射所致肌陣攣的相關RCT，檢索時限均從建庫至2015年8月。此外，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。英文檢索詞包括：midazolam、etomidate、ethomidate、myoclonus、myoclonic movement、muscular tremor、muscular twitching、muscle fasciculation、randomized controlled trial、randomized；中文檢索詞包括：咪達唑侖/咪唑安定、依托咪酯、肌陣攣、肌顫、隨機對照試驗。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 midazolam #2 etomidate #3 ethomidate #4 #2 OR #3 #5 myoclonus #6 myoclonic movement #7 muscular tremor #8 muscular twitching #9 muscle fasciculation #10 #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 #11 randomized controlled trial #12 randomized #13 #11 OR #12 #14 #1 AND #4 AND #10 AND #13
1.3 文獻篩選、資料提取與偏倚風險評價
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料，并交叉核對，如遇分歧則討論解決或交由第三方協助裁定。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括文題、第一作者、發表時間等；② 研究設計類型及偏倚風險評價的關鍵要素；③ 試驗組與對照組患者基線特征，包括納入例數、年齡、性別、ASA分級、手術類型、觀察時間等；④ 干預措施的具體細節；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。納入RCT的偏倚風險采用Cochrane手冊5.1.0 [9]針對RCT的偏倚風險評估工具進行評價。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。因本次Meta分析的結局指標類型均為計數資料，故我們采用相對危險度（RR）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.05），同時結合I2定量 [9]判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。針對明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。使用Stata 12.0軟件對Meta分析結果進行發表偏倚的漏斗圖分析，采用Egger線性回歸檢驗分析漏斗圖的對稱性。
同一研究若有2個及以上試驗組，先將其進行合并后，再納入Meta分析。首先對原始研究內各亞組的樣本量和發生目標事件的病例數相加計算合并的log（RR）及其SE，然后采用反轉方差法進行Meta分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻329篇，經過逐層篩選后，最終納入14個RCT [10-23]，共計1 274例患者。其中英文文獻5篇 [10-14]，中文文獻9篇 [15-23]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 肌陣攣發生率
14個RCT [10-23]均報告了肌陣攣發生率。隨機效應模型Meta分析結果顯示，與對照組相比，預先注射咪達唑侖能夠減少依托咪酯注射所致的肌陣攣發生率，兩組差異有統計學意義[RR=0.28，95%CI（0.19，0.42），P＜0.000 01]（圖 2）。
圖2
咪達唑侖組與對照組比較對依托咪酯注射所致肌陣攣影響的Meta分析
2.3.2 亞組分析及敏感性分析
我們根據預注咪達唑侖劑量的不同分為0.015 mg/kg、0.03 mg/kg和0.05～0.1 mg/kg 3個亞組進行分析。隨機效應模型Meta分析結果顯示，無論預注劑量大小都能有效減少肌陣攣發生率。由于同一亞組間仍存在異質性，我們進一步進行了敏感性分析。因14個RCT中有2個研究 [19, 23]在給予咪達唑侖后立即序貫給予依托咪酯，可能導致咪達唑侖未能充分起效；有6個研究 [10, 15-17, 20, 21]未充分做到隨機和雙盲，存在較大偏倚風險，剔除上述8個研究后再行Meta分析。固定效應模型Meta分析結果顯示：與對照組相比，預注咪達唑侖能夠減少肌陣攣發生率，兩組差異仍有統計學意義[RR=0.26，95%CI（0.19，0.35），P＜0.000 01]。
2.3.3 不良反應發生率
所有納入RCT應用咪達唑侖后均未出現蘇醒延遲或過度鎮靜等不良反應。
2.4 發表偏倚分析
漏斗圖和Egger線性回歸檢驗結果顯示，基于預注咪達唑侖與鹽水對照組的結果生成的漏斗圖不對稱，存在發表偏倚的可能（圖 3、圖 4）。對于存在發表偏倚的結果進行失安全系數（fail-safe Number，Nfs）的估算 [24]，結果Nfs0.05=1 313，提示要逆轉當前結果需要的陰性結果研究數遠大于納入研究數，因此分析結果依舊穩健可靠。
圖3
咪達唑侖組與對照組比較對依托咪酯注射所致肌陣攣影響的漏斗圖
圖4
咪達唑侖組與對照組比較對依托咪酯注射所致肌陣攣影響的Egger檢驗
3 討論
肌陣攣是注射依托咪酯時常見的不良反應，其產生的機制目前尚不明確，但其表現類似于癲癇發作 [25-27]。而Doenicke等 [2]通過對腦電圖的研究發現，依托咪酯所致肌陣攣是由皮層下脫抑制引起的，這與正常人睡眠中出現的不寧腿現象類似，而不是由癲癇灶引起。另一可能的原因是依托咪酯注射后抑制性神經元回路比興奮性神經元回路更早地被抑制所致 [28]。Gancher等 [8]的研究發現依托咪酯作用于GABAα受體從而抑制中樞神經網狀激活系統，GABA神經元被阻斷后，骨骼肌控制相關通路變得更敏感，允許了自主神經傳導的發生。王新華等 [29]認為，依托咪酯可能與腦內黑質紋狀體等部位多巴胺受體結合，產生競爭性抑制作用，引起類似于內源性多巴胺減少的癥狀，表現為肌陣攣。
咪達唑侖是一種常用的苯二氮卓類鎮靜催眠藥物，分布半衰期（t1/2α）為5～10分鐘，消除半衰期（t1/2β）為2～3小時。Schwarzkopf等 [12]研究發現，小劑量的咪達唑侖即可抑制刺激延髓網狀結構對脊髓運動神經元的易化影響，出現中樞性肌肉松弛作用，從而可能產生抑制或減輕肌陣攣發生的作用。而我們的研究結果也顯示預注咪達唑侖能夠有效減少肌陣攣的發生。對于研究結果間的異質性，我們考慮到由于咪達唑侖注射后需要一定的起效時間，因此在T1=0的研究中 [19, 23]，可能導致觀察到的肌陣攣發生率增高。剔除這些研究后再行Meta分析，異質性消失，提示咪達唑侖對肌陣攣的影響存在時效關系，應在藥物充分起效后再注射依托咪酯從而減少肌陣攣的發生。同時我們注意到納入的研究中預注咪達唑侖的劑量從0.015 mg/kg至0.08 mg/kg不等。預注小劑量（0.015 mg/kg）的4個研究 [12, 13, 15, 22]與其他研究相比同樣得出了較好的結果，可能因為Hüter等 [13]的研究中患者術前心臟用藥中含有鎂劑，而Schwarzkopf等 [12]的研究中術前1小時所有患者口服了咪達唑侖。盧吉燦等 [15]和王潤 [22]的研究中雖然未給予術前藥卻也得出了一致的結論，可能因為這兩個研究T1較其他小劑量研究長（2～5 min vs. 90 s），藥物起效更為充分。
與其他藥物相比，研究劑量的咪達唑侖在有效減少肌陣攣發生率的同時，并未觀察到過度鎮靜和蘇醒延遲等不良反應，但在Hwang等 [11]的研究中瑞芬太尼組的30例患者出現了2例心動過緩，1例胸壁僵直。而在廖朝輝等 [19]的研究中芬太尼組也報告了低血壓的情況。同時Mizrak等 [30]和陳金仙等 [31]也報道了使用右美托咪定在減輕肌陣攣的同時出現了咳嗽、頭疼、惡心嘔吐和心動過緩等不良反應。因此，使用研究劑量的咪達唑侖更安全有效，但何種劑量能夠在最大限度減少肌陣攣發生的同時避免不良反應還有待于更進一步的研究確定。
本研究的局限性：① 部分納入研究質量不高；② 存在發表偏倚的潛在可能；③ 各研究中給藥劑量、間隔時間和觀察時間不盡相同，這種異質性可能對最終的分析結果產生影響。
綜上所述，當前證據表明，預注咪達唑侖能夠有效減少依托咪酯注射所致肌陣攣的發生率，且安全性良好。受納入研究質量的限制以及本系統評價存在的局限性，本研究結論尚需更多高質量研究進行驗證。此外，預注咪達唑侖的最佳劑量，肌陣攣的發生率是否受年齡、性別和種族等影響，尚需進一步探索。
依托咪酯是一種中樞性非巴比妥類鎮靜催眠藥，由于其對心血管及呼吸系統抑制輕微，無組胺釋放作用，已廣泛用于臨床麻醉。但依托咪酯注射主要存在腎上腺皮質功能抑制、注射痛和肌陣攣的副作用。目前通過改進劑型已經基本解決了注射痛的問題 [1]，但肌陣攣仍是依托咪酯麻醉的主要副作用。Doenicke等 [2]報道依托咪酯注射所致肌陣攣發生率為50%～80%，在Hüter等 [3]的研究中甚至高達90%。肌陣攣不僅會導致患者麻醉后不適 [3]，還可能增加飽胃患者返流誤吸風險 [2]，對于開放性眼球外傷患者甚至可引發玻璃體脫垂等嚴重并發癥 [4]，同時可能干擾正常心電監測 [5, 6]和誘發癲癇 [7, 8]。針對依托咪酯注射導致的肌陣攣，國內外學者采用了不同種類藥物進行預防干預，其中以阿片類藥物和咪達唑侖為主，但不同研究的結果不盡相同，目前對于咪達唑侖的預防效果和安全性尚無確切結論。因此，我們采用系統評價和Meta分析的方法，對咪達唑侖預防依托咪酯注射所致肌陣攣的有效性和安全性進行綜合評價，以期為后續臨床決策和相關研究提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法或分配隱藏。
1.1.2 研究對象
使用依托咪酯進行全身麻醉誘導的患者，其年齡和性別不限。
1.1.3 干預措施
試驗組在注射依托咪酯前預先靜脈注射咪達唑侖，對照組在注射依托咪酯前預先靜脈注射相同容量的生理鹽水或安慰劑。其他基礎治療措施在兩組間一致。
1.1.4 結局指標
主要結局指標為肌陣攣發生率。肌陣攣根據其嚴重程度分為4級：0級無肌陣攣；1級輕度肌陣攣（僅手指和手腕活動）；2級中度肌陣攣（兩塊不同肌肉或肌群輕微運動，如臉和四肢）；3級重度肌陣攣（兩塊或更多肌群強烈攣縮，如肢體的快速外展）。次要結局指標為不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
① 未排除影響肌肉運動相關疾病或使用相關藥物者；② 樣本量＜20例；③ 無相關結局指標或指標不全且與作者聯系后仍無法獲取數據；④ 對重復發表的文獻，僅納入數據最全，隨訪時間最長的研究結果。
1.2 文獻檢索
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2015年第8期）、CBM、WanFang Data、VIP和CNKI數據庫，搜集咪達唑侖預防依托咪酯注射所致肌陣攣的相關RCT，檢索時限均從建庫至2015年8月。此外，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。英文檢索詞包括：midazolam、etomidate、ethomidate、myoclonus、myoclonic movement、muscular tremor、muscular twitching、muscle fasciculation、randomized controlled trial、randomized；中文檢索詞包括：咪達唑侖/咪唑安定、依托咪酯、肌陣攣、肌顫、隨機對照試驗。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 midazolam #2 etomidate #3 ethomidate #4 #2 OR #3 #5 myoclonus #6 myoclonic movement #7 muscular tremor #8 muscular twitching #9 muscle fasciculation #10 #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 #11 randomized controlled trial #12 randomized #13 #11 OR #12 #14 #1 AND #4 AND #10 AND #13
1.3 文獻篩選、資料提取與偏倚風險評價
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料，并交叉核對，如遇分歧則討論解決或交由第三方協助裁定。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括文題、第一作者、發表時間等；② 研究設計類型及偏倚風險評價的關鍵要素；③ 試驗組與對照組患者基線特征，包括納入例數、年齡、性別、ASA分級、手術類型、觀察時間等；④ 干預措施的具體細節；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。納入RCT的偏倚風險采用Cochrane手冊5.1.0 [9]針對RCT的偏倚風險評估工具進行評價。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。因本次Meta分析的結局指標類型均為計數資料，故我們采用相對危險度（RR）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.05），同時結合I2定量 [9]判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。針對明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。使用Stata 12.0軟件對Meta分析結果進行發表偏倚的漏斗圖分析，采用Egger線性回歸檢驗分析漏斗圖的對稱性。
同一研究若有2個及以上試驗組，先將其進行合并后，再納入Meta分析。首先對原始研究內各亞組的樣本量和發生目標事件的病例數相加計算合并的log（RR）及其SE，然后采用反轉方差法進行Meta分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻329篇，經過逐層篩選后，最終納入14個RCT [10-23]，共計1 274例患者。其中英文文獻5篇 [10-14]，中文文獻9篇 [15-23]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 肌陣攣發生率
14個RCT [10-23]均報告了肌陣攣發生率。隨機效應模型Meta分析結果顯示，與對照組相比，預先注射咪達唑侖能夠減少依托咪酯注射所致的肌陣攣發生率，兩組差異有統計學意義[RR=0.28，95%CI（0.19，0.42），P＜0.000 01]（圖 2）。
圖2
咪達唑侖組與對照組比較對依托咪酯注射所致肌陣攣影響的Meta分析
2.3.2 亞組分析及敏感性分析
我們根據預注咪達唑侖劑量的不同分為0.015 mg/kg、0.03 mg/kg和0.05～0.1 mg/kg 3個亞組進行分析。隨機效應模型Meta分析結果顯示，無論預注劑量大小都能有效減少肌陣攣發生率。由于同一亞組間仍存在異質性，我們進一步進行了敏感性分析。因14個RCT中有2個研究 [19, 23]在給予咪達唑侖后立即序貫給予依托咪酯，可能導致咪達唑侖未能充分起效；有6個研究 [10, 15-17, 20, 21]未充分做到隨機和雙盲，存在較大偏倚風險，剔除上述8個研究后再行Meta分析。固定效應模型Meta分析結果顯示：與對照組相比，預注咪達唑侖能夠減少肌陣攣發生率，兩組差異仍有統計學意義[RR=0.26，95%CI（0.19，0.35），P＜0.000 01]。
2.3.3 不良反應發生率
所有納入RCT應用咪達唑侖后均未出現蘇醒延遲或過度鎮靜等不良反應。
2.4 發表偏倚分析
漏斗圖和Egger線性回歸檢驗結果顯示，基于預注咪達唑侖與鹽水對照組的結果生成的漏斗圖不對稱，存在發表偏倚的可能（圖 3、圖 4）。對于存在發表偏倚的結果進行失安全系數（fail-safe Number，Nfs）的估算 [24]，結果Nfs0.05=1 313，提示要逆轉當前結果需要的陰性結果研究數遠大于納入研究數，因此分析結果依舊穩健可靠。
圖3
咪達唑侖組與對照組比較對依托咪酯注射所致肌陣攣影響的漏斗圖
圖4
咪達唑侖組與對照組比較對依托咪酯注射所致肌陣攣影響的Egger檢驗
3 討論
肌陣攣是注射依托咪酯時常見的不良反應，其產生的機制目前尚不明確，但其表現類似于癲癇發作 [25-27]。而Doenicke等 [2]通過對腦電圖的研究發現，依托咪酯所致肌陣攣是由皮層下脫抑制引起的，這與正常人睡眠中出現的不寧腿現象類似，而不是由癲癇灶引起。另一可能的原因是依托咪酯注射后抑制性神經元回路比興奮性神經元回路更早地被抑制所致 [28]。Gancher等 [8]的研究發現依托咪酯作用于GABAα受體從而抑制中樞神經網狀激活系統，GABA神經元被阻斷后，骨骼肌控制相關通路變得更敏感，允許了自主神經傳導的發生。王新華等 [29]認為，依托咪酯可能與腦內黑質紋狀體等部位多巴胺受體結合，產生競爭性抑制作用，引起類似于內源性多巴胺減少的癥狀，表現為肌陣攣。
咪達唑侖是一種常用的苯二氮卓類鎮靜催眠藥物，分布半衰期（t1/2α）為5～10分鐘，消除半衰期（t1/2β）為2～3小時。Schwarzkopf等 [12]研究發現，小劑量的咪達唑侖即可抑制刺激延髓網狀結構對脊髓運動神經元的易化影響，出現中樞性肌肉松弛作用，從而可能產生抑制或減輕肌陣攣發生的作用。而我們的研究結果也顯示預注咪達唑侖能夠有效減少肌陣攣的發生。對于研究結果間的異質性，我們考慮到由于咪達唑侖注射后需要一定的起效時間，因此在T1=0的研究中 [19, 23]，可能導致觀察到的肌陣攣發生率增高。剔除這些研究后再行Meta分析，異質性消失，提示咪達唑侖對肌陣攣的影響存在時效關系，應在藥物充分起效后再注射依托咪酯從而減少肌陣攣的發生。同時我們注意到納入的研究中預注咪達唑侖的劑量從0.015 mg/kg至0.08 mg/kg不等。預注小劑量（0.015 mg/kg）的4個研究 [12, 13, 15, 22]與其他研究相比同樣得出了較好的結果，可能因為Hüter等 [13]的研究中患者術前心臟用藥中含有鎂劑，而Schwarzkopf等 [12]的研究中術前1小時所有患者口服了咪達唑侖。盧吉燦等 [15]和王潤 [22]的研究中雖然未給予術前藥卻也得出了一致的結論，可能因為這兩個研究T1較其他小劑量研究長（2～5 min vs. 90 s），藥物起效更為充分。
與其他藥物相比，研究劑量的咪達唑侖在有效減少肌陣攣發生率的同時，并未觀察到過度鎮靜和蘇醒延遲等不良反應，但在Hwang等 [11]的研究中瑞芬太尼組的30例患者出現了2例心動過緩，1例胸壁僵直。而在廖朝輝等 [19]的研究中芬太尼組也報告了低血壓的情況。同時Mizrak等 [30]和陳金仙等 [31]也報道了使用右美托咪定在減輕肌陣攣的同時出現了咳嗽、頭疼、惡心嘔吐和心動過緩等不良反應。因此，使用研究劑量的咪達唑侖更安全有效，但何種劑量能夠在最大限度減少肌陣攣發生的同時避免不良反應還有待于更進一步的研究確定。
本研究的局限性：① 部分納入研究質量不高；② 存在發表偏倚的潛在可能；③ 各研究中給藥劑量、間隔時間和觀察時間不盡相同，這種異質性可能對最終的分析結果產生影響。
綜上所述，當前證據表明，預注咪達唑侖能夠有效減少依托咪酯注射所致肌陣攣的發生率，且安全性良好。受納入研究質量的限制以及本系統評價存在的局限性，本研究結論尚需更多高質量研究進行驗證。此外，預注咪達唑侖的最佳劑量，肌陣攣的發生率是否受年齡、性別和種族等影響，尚需進一步探索。
