引用本文： 廖玉麟, 岳冀蓉, 謝冬梅, 楊璐, 鄧傳瑤, 高浪麗, 耿婷. 抗精神病藥物治療譫妄療效和安全性的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(12): 1401-1406. doi: 10.7507/1672-2531.20150229 復制
譫妄是一種急性可逆性精神障礙，臨床上以精神狀態的急性改變、注意力障礙、思維混亂及不同程度的意識水平障礙且具有波動性為主要特點，多見于老年人。譫妄不僅延長住院時間、增加治療費用，而且是患者預后不良的強相關因素之一 [1]。目前，臨床上普遍使用抗精神病藥物治療譫妄 [2, 3]，但有研究結果表明，使用抗精神病藥治療譫妄，反而可能引起或加重譫妄，甚至增加患者的死亡率 [4]。現有抗精神病藥治療譫妄的臨床試驗的樣本量普遍偏小，質量良莠不齊，研究間結論各異。因此，抗精神病藥物是否能夠有效治療譫妄，目前學術界還存在一定爭論。本研究旨在收集所有已發表的不同抗精神病藥治療譫妄的隨機對照試驗（RCT），采用系統評價方法評價療效及安全性，以期為其臨床應用提供更可靠的依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
RCT，無論是否采用盲法。研究時間、地點不限。
1.1.2 研究對象
納入明確診斷為譫妄的成年（年齡≥ 18歲）患者。譫妄的診斷符合美國精神障礙診斷和統計手冊第四版（DSM-Ⅳ）或第三版修訂版（DSM-Ⅲ-R），或國際疾病分類第十版（ICD-10）精神與行為障礙分類中關于譫妄的定義，或采用譫妄評定方法（confusion assessment method，CAM）、譫妄評定量表（delirium rating scale，DSR）評價達到譫妄的診斷標準。
1.1.3 干預措施
治療組采用抗精神病藥物，種類不限；對照組采用安慰劑或空白對照。除抗精神病藥物外，其他治療方案（例如原發病的治療、護理干預及對癥支持治療等）在兩組間一致。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：① 死亡率；② 譫妄持續時間；次要結局指標：① 譫妄嚴重程度；② 住院時間；③ 入住ICU時間；④ 不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 無法獲取原始數據的文獻；③ 會議摘要；④ 非中、英文文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索The Cochrane Library（2015年第5期）、PubMed、MEDLINE、EMbase、CNKI、VIP、WanFang Data數據庫，搜集抗精神病藥物與安慰劑或空白對照比較治療譫妄的相關RCT，同時手工檢索相關會議資料并追溯納入文獻的參考文獻，檢索時限均從建庫至2015年5月。英文檢索詞包括delirium、organic brain syndrome、acute confusion management、antipsychotic drug、antipsychotics、haloperidol、olanzapine、risperidone、quetiapine、randomized controlled trial；中文檢索詞包括譫妄、抗精神病藥、氟哌啶醇、奧氮平、利培酮、奎硫平、隨機對照試驗。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 delirium OR organic brain syndrome OR acute confusion management #2 antipsychotic drug OR antipsychotics OR haloperidol OR olanzapine OR risperidone OR quetiapine #3 randomized controlled trial #4 #1 AND #2 AND #3
1.3 文獻篩選及資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻和提取資料，并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選首先閱讀文題和摘要，排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以決定最終是否納入。采用自制的資料提取表提取資料，資料提取的主要內容包括：① 納入研究的基本信息，包括題目、研究者、研究發表的時間等；② 納入研究的基線特征，包括樣本量、性別、平均年齡、診斷標準等；③ 干預措施的具體細節，包括劑量、療程、給藥途徑等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險分析
由2名評價員按照Cochrane系統評價員手冊針對RCT的偏倚風險評估工具進行評價。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。同一研究若有2個及以上試驗組，先將其進行合并后，再納入Meta分析。若為計量資料，設亞組A、B的樣本量分別為N1、N2，均數分別為M1、M2，標準差分別為SD1、SD2，則合并后的樣本量N=N1+N2，均數M=（N1M1+N2M2）/（N1+N2），而合并后的
| $SD=\sqrt{\frac{\left( {{N}_{1}}-1 \right)SD_{1}^{2}+\left( {{N}_{2}}-1 \right)SD_{2}^{2}+\frac{{{N}_{1}}{{N}_{2}}}{{{N}_{1}}+{{N}_{2}}}\left( M_{1}^{2}+M_{2}^{2}-2{{M}_{1}}{{M}_{2}} \right)}{{{N}_{1}}+{{N}_{2}}-1}};$ |
若為計數資料，則將各亞組的樣本量和發生目標事件的病例數相加計算合并的log（RR）及其SE，資料合并后采用反轉方差法進行Meta分析。
2 結果
2.1 文獻篩選結果
初檢出相關文獻1 223篇，經逐層篩選后，最終納入7個RCT [5-11]，共712例患者，其中有4個研究 [5-8]為三組比較。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價
納入研究的基本特征見表 1，偏倚風險評價結果見表 2。有2個研究 [8, 9]存在數據缺失，經過與作者聯系后獲得相關原始數據。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 死亡率
共納入3個RCT [9-11]，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組死亡率差異無統計學意義[RR=1.00，95%CI（0.90，1.10），P=0.99]，提示抗精神病藥不能降低譫妄死亡率（圖 2）。
圖2
抗精神病藥物組與安慰劑/空白對照組死亡率比較的Meta分析
2.3.2 譫妄持續時間
共納入2個RCT [9, 10]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組譫妄持續時間差異無統計學差異[MD= -1.53，95%CI（-4.95，1.89），P=0.38]，提示抗精神病藥不能縮短譫妄持續時間（圖 3）。
圖3
抗精神病藥物組與安慰劑/空白對照組譫妄持續時間比較的Meta分析
2.3.3 譫妄嚴重程度
共納入5個RCT [5-8, 11]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，抗精神病藥物組的譫妄嚴重程度明顯低于對照組，且差異統計學意義[SMD= -1.62，95%CI（-2.32，-0.93），P＜0.000 01]，提示抗精神病藥可以減輕譫妄的嚴重程度（圖 4）。
圖4
抗精神病藥物組與安慰劑/空白對照組譫妄嚴重程度比較的Meta分析
2.3.4 住院時間
共納入2個RCT [9, 10]，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組住院時間差異無統計學意義[MD= -0.89，95%CI（-7.69，5.90），P=0.80]，提示抗精神病藥不能縮短譫妄患者的住院時間（圖 5）。
圖5
抗精神病藥物組與安慰劑/空白對照組住院時間比較的Meta分析
2.3.5 入住ICU時間
共納入2個RCT [9, 10]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組組入住ICU時間差異無統計學意義[MD= -3.70，95%CI（-15.83，8.43），P=0.55]（圖 6）。
圖6
抗精神病藥物組與安慰劑/空白對照組入住ICU時間比較的Meta分析
2.3.6 不良反應
4個RCT [5-8]報道了總的不良反應發生率，但均只報道了不同試驗組間不良反應發生率的比較結果，未報道抗精神病藥與安慰劑或空白對照組間不良反應發生率的比較結果。
3 討論
目前譫妄發生的病理生理機制尚未完全明了，有研究表明譫妄的激惹、妄想、幻覺等癥狀與多種神經遞質紊亂有關，尤其是膽堿能-多巴胺系統的失衡 [12]。典型抗精神病藥氟哌啶醇，因其多巴胺受體拮抗的作用，被廣泛用于譫妄的治療；而非典型抗精神病藥如奧氮平、利培酮等不僅具有多巴胺受體拮抗作用，還兼具5-HT、組胺及腎上腺素等受體阻滯作用，因其錐體外系反應的發生率遠低于氟哌啶醇，因此也越來越多地被用于譫妄的治療。
目前國際上已經有很多系統評價及Meta分析 [13-17]評價抗精神病藥治療譫妄的療效與安全性，但這些系統評價和Meta分析的結論多基于陽性對照的研究，并未與安慰劑或空白對照比較，因此得出的結論可能存在一定程度的混雜或偏倚。本系統評價只納入安慰劑或空白對照的研究，因此能更好地比較抗精神病藥治療譫妄的療效。此外，與以往的系統評價不同的是，本系統評價還納入了中文文獻，在一定程度上避免了語言偏倚。
大多數系統評價發現抗精神病藥物可以改善譫妄的嚴重程度，本系統評價也得出了相似的結果。但是，譫妄嚴重程度的改善不是衡量譫妄治療有效的可靠標準。目前的譫妄評估量表對于激越型譫妄的癥狀如激惹、妄想、幻覺等評分權重較高，而對于活動抑制型譫妄的一些癥狀如嗜睡、遲鈍評分權重較低。因此，我們使用抗精神病藥物治療后譫妄嚴重程度評分的下降，很可能是由于患者從激越型譫妄轉化為活動抑制型譫妄。但是，活動抑制型譫妄比激越型譫妄的預后更差 [1, 18]，因此抗精神病藥對譫妄嚴重程度評分的改善并不代表其能改善死亡率等預后結局。另外，由于抗精神病藥的D2受體阻滯作用、α-受體阻滯作用及抗膽堿能作用，常常發生錐體外系反應、QT間期延長、低血壓及認知功能下降等不良反應，老年人長期使用抗精神病藥物會導致中風發生率和死亡率的增高 [18, 19]，因此目前歐美的譫妄治療指南均未推薦抗精神病藥物用于譫妄治療，而僅在患者出現激越行為，威脅到自身或他人安全才考慮小劑量短期使用（1周以內），并且要求及時評估和停藥 [20, 21]。
本系統評價的局限性：① 納入研究存在較大偏倚風險；② 納入研究采用不同的量表評估譫妄及其嚴重程度，可能是造成各研究間存在較大異質性的原因；③ 未進行敏感性分析。
綜上所述，目前證據尚不支持抗精神病藥用于治療老年譫妄，盡管可以降低譫妄的嚴重程度，但是醫生在使用抗精神病藥治療譫妄激越行為時應更多地權衡利弊。受納入研究數量及質量上的限制，今后尚需開展更多大樣本量、高質量的RCT進一步驗證抗精神病藥治療譫妄的療效與安全性。
譫妄是一種急性可逆性精神障礙，臨床上以精神狀態的急性改變、注意力障礙、思維混亂及不同程度的意識水平障礙且具有波動性為主要特點，多見于老年人。譫妄不僅延長住院時間、增加治療費用，而且是患者預后不良的強相關因素之一 [1]。目前，臨床上普遍使用抗精神病藥物治療譫妄 [2, 3]，但有研究結果表明，使用抗精神病藥治療譫妄，反而可能引起或加重譫妄，甚至增加患者的死亡率 [4]。現有抗精神病藥治療譫妄的臨床試驗的樣本量普遍偏小，質量良莠不齊，研究間結論各異。因此，抗精神病藥物是否能夠有效治療譫妄，目前學術界還存在一定爭論。本研究旨在收集所有已發表的不同抗精神病藥治療譫妄的隨機對照試驗（RCT），采用系統評價方法評價療效及安全性，以期為其臨床應用提供更可靠的依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
RCT，無論是否采用盲法。研究時間、地點不限。
1.1.2 研究對象
納入明確診斷為譫妄的成年（年齡≥ 18歲）患者。譫妄的診斷符合美國精神障礙診斷和統計手冊第四版（DSM-Ⅳ）或第三版修訂版（DSM-Ⅲ-R），或國際疾病分類第十版（ICD-10）精神與行為障礙分類中關于譫妄的定義，或采用譫妄評定方法（confusion assessment method，CAM）、譫妄評定量表（delirium rating scale，DSR）評價達到譫妄的診斷標準。
1.1.3 干預措施
治療組采用抗精神病藥物，種類不限；對照組采用安慰劑或空白對照。除抗精神病藥物外，其他治療方案（例如原發病的治療、護理干預及對癥支持治療等）在兩組間一致。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：① 死亡率；② 譫妄持續時間；次要結局指標：① 譫妄嚴重程度；② 住院時間；③ 入住ICU時間；④ 不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 無法獲取原始數據的文獻；③ 會議摘要；④ 非中、英文文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索The Cochrane Library（2015年第5期）、PubMed、MEDLINE、EMbase、CNKI、VIP、WanFang Data數據庫，搜集抗精神病藥物與安慰劑或空白對照比較治療譫妄的相關RCT，同時手工檢索相關會議資料并追溯納入文獻的參考文獻，檢索時限均從建庫至2015年5月。英文檢索詞包括delirium、organic brain syndrome、acute confusion management、antipsychotic drug、antipsychotics、haloperidol、olanzapine、risperidone、quetiapine、randomized controlled trial；中文檢索詞包括譫妄、抗精神病藥、氟哌啶醇、奧氮平、利培酮、奎硫平、隨機對照試驗。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 delirium OR organic brain syndrome OR acute confusion management #2 antipsychotic drug OR antipsychotics OR haloperidol OR olanzapine OR risperidone OR quetiapine #3 randomized controlled trial #4 #1 AND #2 AND #3
1.3 文獻篩選及資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻和提取資料，并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選首先閱讀文題和摘要，排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以決定最終是否納入。采用自制的資料提取表提取資料，資料提取的主要內容包括：① 納入研究的基本信息，包括題目、研究者、研究發表的時間等；② 納入研究的基線特征，包括樣本量、性別、平均年齡、診斷標準等；③ 干預措施的具體細節，包括劑量、療程、給藥途徑等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險分析
由2名評價員按照Cochrane系統評價員手冊針對RCT的偏倚風險評估工具進行評價。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。同一研究若有2個及以上試驗組，先將其進行合并后，再納入Meta分析。若為計量資料，設亞組A、B的樣本量分別為N1、N2，均數分別為M1、M2，標準差分別為SD1、SD2，則合并后的樣本量N=N1+N2，均數M=（N1M1+N2M2）/（N1+N2），而合并后的
| $SD=\sqrt{\frac{\left( {{N}_{1}}-1 \right)SD_{1}^{2}+\left( {{N}_{2}}-1 \right)SD_{2}^{2}+\frac{{{N}_{1}}{{N}_{2}}}{{{N}_{1}}+{{N}_{2}}}\left( M_{1}^{2}+M_{2}^{2}-2{{M}_{1}}{{M}_{2}} \right)}{{{N}_{1}}+{{N}_{2}}-1}};$ |
若為計數資料，則將各亞組的樣本量和發生目標事件的病例數相加計算合并的log（RR）及其SE，資料合并后采用反轉方差法進行Meta分析。
2 結果
2.1 文獻篩選結果
初檢出相關文獻1 223篇，經逐層篩選后，最終納入7個RCT [5-11]，共712例患者，其中有4個研究 [5-8]為三組比較。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價
納入研究的基本特征見表 1，偏倚風險評價結果見表 2。有2個研究 [8, 9]存在數據缺失，經過與作者聯系后獲得相關原始數據。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 死亡率
共納入3個RCT [9-11]，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組死亡率差異無統計學意義[RR=1.00，95%CI（0.90，1.10），P=0.99]，提示抗精神病藥不能降低譫妄死亡率（圖 2）。
圖2
抗精神病藥物組與安慰劑/空白對照組死亡率比較的Meta分析
2.3.2 譫妄持續時間
共納入2個RCT [9, 10]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組譫妄持續時間差異無統計學差異[MD= -1.53，95%CI（-4.95，1.89），P=0.38]，提示抗精神病藥不能縮短譫妄持續時間（圖 3）。
圖3
抗精神病藥物組與安慰劑/空白對照組譫妄持續時間比較的Meta分析
2.3.3 譫妄嚴重程度
共納入5個RCT [5-8, 11]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，抗精神病藥物組的譫妄嚴重程度明顯低于對照組，且差異統計學意義[SMD= -1.62，95%CI（-2.32，-0.93），P＜0.000 01]，提示抗精神病藥可以減輕譫妄的嚴重程度（圖 4）。
圖4
抗精神病藥物組與安慰劑/空白對照組譫妄嚴重程度比較的Meta分析
2.3.4 住院時間
共納入2個RCT [9, 10]，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組住院時間差異無統計學意義[MD= -0.89，95%CI（-7.69，5.90），P=0.80]，提示抗精神病藥不能縮短譫妄患者的住院時間（圖 5）。
圖5
抗精神病藥物組與安慰劑/空白對照組住院時間比較的Meta分析
2.3.5 入住ICU時間
共納入2個RCT [9, 10]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組組入住ICU時間差異無統計學意義[MD= -3.70，95%CI（-15.83，8.43），P=0.55]（圖 6）。
圖6
抗精神病藥物組與安慰劑/空白對照組入住ICU時間比較的Meta分析
2.3.6 不良反應
4個RCT [5-8]報道了總的不良反應發生率，但均只報道了不同試驗組間不良反應發生率的比較結果，未報道抗精神病藥與安慰劑或空白對照組間不良反應發生率的比較結果。
3 討論
目前譫妄發生的病理生理機制尚未完全明了，有研究表明譫妄的激惹、妄想、幻覺等癥狀與多種神經遞質紊亂有關，尤其是膽堿能-多巴胺系統的失衡 [12]。典型抗精神病藥氟哌啶醇，因其多巴胺受體拮抗的作用，被廣泛用于譫妄的治療；而非典型抗精神病藥如奧氮平、利培酮等不僅具有多巴胺受體拮抗作用，還兼具5-HT、組胺及腎上腺素等受體阻滯作用，因其錐體外系反應的發生率遠低于氟哌啶醇，因此也越來越多地被用于譫妄的治療。
目前國際上已經有很多系統評價及Meta分析 [13-17]評價抗精神病藥治療譫妄的療效與安全性，但這些系統評價和Meta分析的結論多基于陽性對照的研究，并未與安慰劑或空白對照比較，因此得出的結論可能存在一定程度的混雜或偏倚。本系統評價只納入安慰劑或空白對照的研究，因此能更好地比較抗精神病藥治療譫妄的療效。此外，與以往的系統評價不同的是，本系統評價還納入了中文文獻，在一定程度上避免了語言偏倚。
大多數系統評價發現抗精神病藥物可以改善譫妄的嚴重程度，本系統評價也得出了相似的結果。但是，譫妄嚴重程度的改善不是衡量譫妄治療有效的可靠標準。目前的譫妄評估量表對于激越型譫妄的癥狀如激惹、妄想、幻覺等評分權重較高，而對于活動抑制型譫妄的一些癥狀如嗜睡、遲鈍評分權重較低。因此，我們使用抗精神病藥物治療后譫妄嚴重程度評分的下降，很可能是由于患者從激越型譫妄轉化為活動抑制型譫妄。但是，活動抑制型譫妄比激越型譫妄的預后更差 [1, 18]，因此抗精神病藥對譫妄嚴重程度評分的改善并不代表其能改善死亡率等預后結局。另外，由于抗精神病藥的D2受體阻滯作用、α-受體阻滯作用及抗膽堿能作用，常常發生錐體外系反應、QT間期延長、低血壓及認知功能下降等不良反應，老年人長期使用抗精神病藥物會導致中風發生率和死亡率的增高 [18, 19]，因此目前歐美的譫妄治療指南均未推薦抗精神病藥物用于譫妄治療，而僅在患者出現激越行為，威脅到自身或他人安全才考慮小劑量短期使用（1周以內），并且要求及時評估和停藥 [20, 21]。
本系統評價的局限性：① 納入研究存在較大偏倚風險；② 納入研究采用不同的量表評估譫妄及其嚴重程度，可能是造成各研究間存在較大異質性的原因；③ 未進行敏感性分析。
綜上所述，目前證據尚不支持抗精神病藥用于治療老年譫妄，盡管可以降低譫妄的嚴重程度，但是醫生在使用抗精神病藥治療譫妄激越行為時應更多地權衡利弊。受納入研究數量及質量上的限制，今后尚需開展更多大樣本量、高質量的RCT進一步驗證抗精神病藥治療譫妄的療效與安全性。
