引用本文： 王夢, 潘小平, 鄧偉華, 楊勇, 陳樹達, 胡蓉, 陳希, 蔡卓毅. 重復經顱磁刺激治療輕度認知功能損害的系統評價與Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(12): 1393-1400. doi: 10.7507/1672-2531.20150228 復制
癡呆為患者、家庭及社會帶來沉重的健康問題和經濟負擔，隨著我國老齡化加劇，癡呆的早期診斷及干預已成為癡呆防治的主要問題和難點，而對輕度認知功能損害（mild cognitive impairment，MCI）的識別和干預就是其中的研究重點之一。MCI被認為是介于正常老齡及癡呆之間的過渡狀態，其臨床特征主要表現為不影響日常生活能力的認知功能下降。最新研究提示，國內MCI患病率高達20.8%，以遺忘型MCI多見，且農村居民較城市居民更易患MCI [1]。與健康老年人相比，MCI患者罹患癡呆的風險高2.8～4倍 [2, 3]。由于認知損害一旦發展為癡呆后便很難逆轉，因此對MCI進行及時干預尤為重要。
重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一種無創安全、操作簡便的神經電生理技術，通過快速變換的磁場在大腦中引起一股電流，能夠使神經元去極化從而直接調控皮質興奮性，其刺激效果一般具有“高頻（＞1 Hz）易化、低頻（≤ 1 Hz）抑制”的特點。rTMS對神經系統的作用涉及多個方面：影響神經遞質和神經營養因子的釋放 [4]、改變腦區之間的功能連接 [5]，并通過調節突觸可塑性等使其作用效果可以長期維持 [6]。近來國內外已有一些研究提示rTMS對MCI患者的認知可能存在積極作用，但尚無相關系統評價，因此我們擬納入國內外關于rTMS治療MCI患者的相關研究，對rTMS能否改善MCI患者的認知功能進行系統評價和Meta分析，以期為rTMS干預MCI提供可靠證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
平行隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
符合MCI診斷的患者，其診斷標準包括國際MCI工作組標準 [7]、歐洲阿爾茨海默病聯合會MCI工作組標準 [8]、Petersen MCI診斷標準 [9]、中國防治認知功能障礙專家共識 [10]等；對認知狀態和日常生活能力的評價工具需具有較好的信效度。排除由繼發性原因引起的認知功能損害患者，包括由除退行性疾病之外的神經系統疾病、精神障礙性疾病、內科疾病，或物質依賴所致的認知功能損害患者，以及存在精神分裂癥、情緒障礙等精神障礙疾病共病的認知功能損害患者。
1.1.3 干預措施
試驗組采用rTMS治療或rTMS合并基礎治療；對照組采用：① 基礎治療；② 假刺激；③ 藥物治療；④ 心理治療：⑤ 不同參數設置的rTMS（如：高頻刺激 vs. 低頻刺激；左側腦區 vs. 右側腦區）。rTMS的刺激頻率等參數不受限制。
1.1.4 結局指標
主要結局指標包括：① rTMS治療有效性：以總體認知能力篩查量表的評分來評估，包括簡易精神狀態檢查（mini—mental state examination，MMSE）、蒙特利爾認知評估（Montreal cognitive assessment，MoCA）、Mattis癡呆評估量表、阿爾茨海默病評估量表認知部分、血管性癡呆評估量表。② rTMS治療接受度：a. 因任何原因的失訪；b. 因不良反應的失訪。次要結局指標則包括：① 對rTMS治療的反應性（反應者 vs. 不反應者）：a. 通過臨床療效總評量表-療效總評（Clinical Global Impression-Global Improvement，CGI-I）的評分改變來評估。反應者定義為CGI-I評分為1（顯著進步）或2（進步）的患者。b. 通過總體認知能力篩查量表的評分改變來評估。反應者定義為總體認知能力篩查量表評分維持不變或有所改善的患者。② 任何某一認知領域相關神經心理學檢查，如記憶力評估相關量表（如：臨床記憶量表、Rey聽覺詞語學習測驗等）、執行功能評估相關量表（如：連線測驗、數字符號測驗、Stroop測驗、威斯康星卡片分類測驗等）、語言評估相關量表（如：波士頓命名測驗、漢語失語癥檢查法等）、情緒評估相關量表（綜合醫院焦慮抑郁量表、漢密爾頓焦慮抑郁量表等）；③ 神經電生理檢查（如：事件相關電位（event-related potentials，ERP）的潛伏期和波幅、腦電信號等）；④ 生存質量，如SF-36生活質量評價量表；⑤ rTMS治療安全性，定義為治療組和對照組發生不良反應的差異。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 患者基線情況明顯不齊的研究；③ 沒有報道結局指標或聯系作者后相關結局指標仍然不能獲得的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library （2015年第10期）、EMbase、PsycINF、EBSCO、CBM、CNKI、WanFang Data 和VIP數據庫，搜集有關rTMS治療MCI患者的RCT，檢索時限均從建庫至2015年10月。同時，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞與自由詞相結合的方式，英文檢索詞包括magnetic stimulation、rTMS、cognitive disorder、cognitive deficit*、cognitive impairment、cognitive dysfunction、without dementia等。中文檢索詞包括經顱磁刺激、重復經顱磁刺激、穿顱磁刺激、認知障礙、認知功能損害、認知功能受損、認知功能障礙、認知損害、TMS、rTMS、MCI。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 magnetic stimulation #2 rTMS #3 #1 OR #2 #4 cognitive disorder #5 cognitive deficit* #6 cognitive impairment #7 cognitive dysfunction #8 without dementia #9 #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 #10 #3 AND #9
1.3 文獻篩選及資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、性別和疾病狀況等；③ 干預措施的具體細節（rTMS各項參數）、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評估工具進行評價。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）或標準化均數差（SMD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻338篇，經逐層篩選后，最終納入5個RCT [11-15]，共180例MCI患者。對于缺失信息，以電話或郵件形式聯系了第一作者或通訊作者后，僅1個研究 [12]有所回復。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 有效性
共納入5個RCT，合計180例MCI患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示rTMS治療組較對照組能夠顯著改善MCI患者的認知功能[SMD=2.53，95%CI（0.91，4.16），P=0.002]（圖 2）。然而，鑒于其中1個研究 [15]的可信區間與其他研究沒有重疊，因此可能對研究結果引入偏倚，剔除該研究后，隨機效應模型Meta分析結果顯示rTMS治療組對MCI患者的總體療效與對照組相比其差異仍具有統計學意義[SMD=1.23，95%CI（0.61，1.85），P=0.000 1]。主要結局指標方面，2個研究 [13, 15]采用MoCA以觀察rTMS療效，隨機效應模型Meta分析結果顯示兩組的MoCA評分改善效果差異無統計學意義[SMD=5.34，95%CI（-1.27，12.13），P=0.11]。只有1個研究進行了為期1月的隨訪 [11]，提示rTMS治療組較對照組的改善認知效果能夠維持。
圖2
rTMS組與對照組總體改善認知功能療效比較的Meta分析
2.3.2 接受度
2.3.2.1 任何原因的失訪
共納入3個研究[11-13]，合計112例患者，隨機效應模型Meta分析結果顯示rTMS治療組和對照組之間基于任何原因的失訪數量差異無統計學意義[RD=0.02，95% CI（-0.15，0.19），P=0.81]。
2.3.2.2 由于不良反應的失訪
沒有研究報道與rTMS治療不良反應具有明確關系的失訪。3個報道了失訪的研究中其失訪原因分別為拒絕繼續參與研究 [11]、家庭原因 [13]、生活事件或有其他疾病需治療 [12]。
2.3.3 反應率
所有納入的研究均未采納CGI-I以評估療效，均未報道rTMS治療組和對照組在總體認知能力篩查量表評分維持不變及改善的患者例數。
2.3.4 神經心理學檢查
在單一認知域方面，各研究采用了不同的神經心理學量表對不同認知域進行了檢查。2個研究 [11, 13]報道了rTMS治療對記憶的影響，固定效應模型Meta分析結果顯示，相較于對照組，rTMS治療組能夠顯著改善MCI患者的情景記憶能力[MD=0.98，95%CI（0.24，1.72），P=0.01]（圖 3）和在詞語流暢測試中的表現[MD=2.08，95%CI（0.46，3.69），P=0.01]（圖 4）。此外，雖然Drumond Marra [11]和韓克艷 [13]的研究均采用了連線測試A以檢測執行功能，Drumond Marra也和閏麗麗 [14]的研究分別采用了瑞氏聽覺詞語學習（Rey Auditory-Verbal Learning Test）和臨床記憶量表以測試聽覺記憶，但Drumond Marra的研究中因為測試結果不具統計學意義而沒有報道其具體數據，因此也無法就rTMS在執行功能和聽覺記憶方面的影響進行Meta分析。其他被報道的神經心理學檢測雖然只有單一研究采用而不能對rTMS在該認知域的療效進行數據合并，但單一研究的結果提示rTMS可能能夠改善MCI患者在視覺記憶 [14]、聯想學習 [13]、數字符號 [13]、相似性測驗 [13]、算數測驗 [13]、臨摹測驗 [13]、威斯康星卡片分類 [13]等檢測的表現。值得注意的是，雖然Drumond Marra的研究中接受了真刺激的受試者在邏輯記憶、字母數字排序和連線測試B中出現了短暫的得分降低，但在隨訪期間其得分又有所改善。
圖3
rTMS組與對照組改善情景記憶療效比較的Meta分析
圖4
rTMS組與對照組改善詞語流暢性療效比較的Meta分析
2.3.5 神經電生理學檢查
2個研究 [12, 15]觀察了rTMS對MCI患者事件相關電位的影響，合計83例患者，隨機效應模型Meta分析結果顯示rTMS治療組位于Pz腦電圖位置的P300潛伏期[SMD= -1.46，95%CI（-3.19，0.28），P=0.10]和波幅[SMD=0.79，95%CI（-0.28，1.87），P=0.15]與對照組相比差異均無統計學意義。其中1個研究 [12]同時也觀察了靶刺激計數錯誤率和N200在HF-rTMS干預下的改變，結果顯示rTMS治療組的計數錯誤率降低（P＜0.01），N200潛伏期縮短（P＜0.05），但N200波幅沒有產生明顯變化。
2.3.6 生存質量
所有納入的研究均未報道生存質量相關數據。
2.3.7 安全性
納入的研究 [11-15]均報道了不良反應。固定效應模型Meta分析結果顯示，rTMS治療組出現不良反應的發生率為22.3%（20/90），主要為一過性頭暈、頭痛和頭皮疼痛，無研究報告出現劇烈頭痛。對照組不良反應發生率為13.3%（12/90），主要為頭痛、頭暈、頸痛和頭皮燒灼樣不適感。rTMS治療組較對照組更易出現不良反應，差異具統計學意義[RD=0.11，95%CI（0.01，0.21），P=0.04]（圖 5）。但值得注意的是，Drumond Marra研究 [11]提示rTMS不良反應主要出現于治療初期，并會隨時間逐漸減輕。
圖5
rTMS組與對照組不良反應發生率比較的Meta分析
2.3.8 亞組分析及敏感性分析
由于研究較少，未進行亞組分析及敏感性分析。
3 討論
流行病學調查顯示，10%～15%的MCI患者會進展為癡呆 [16]，因此在認知損害處于可逆階段時對患者進行及時干預非常重要。rTMS是近年來熱門的無創性神經電生理技術，能夠通過影響神經遞質和神經營養因子的釋放、改變突觸可塑性等方面來調節相應的神經回路 [17]。研究發現，前額葉（prefrontal cortex，PFC）參與到多個認知過程，包括執行力與注意力 [18]、工作記憶 [19]與長期記憶形成 [20]，而定位于PFC的rTMS可以影響PFC相關腦網絡的腦功能連接以達到改善認知的目的。然而rTMS能否改善MCI患者的認知功能尚無一致結論。本研究納入了5個RCT共180例患者，以遺忘型MCI為主（Drumond Marra的研究 [11]中保留了3例非遺忘型MCI以維持隨機分配），結果提示，rTMS能夠顯著提高MCI患者在總體認知水平以及情景記憶、詞語流暢性等單一認知域的神經心理學檢測評分。本研究納入的RCT均未報道治療反應率和生存質量等相關指標。
神經電生理學方面，本Meta分析提示rTMS對P300等神經電生理檢查結果的作用不明顯。這可能有如下原因：背外側PFC可能并不是足以影響ERP的刺激靶點，或ERP在觀察rTMS對皮質活動的作用效果上不夠靈敏，而事件相關去同步化/同步化（event-related desynchronization/synchronization，ERD/S）可能是更敏感的神經電生理指標 [21]。此外，納入的RCT樣本小、異質性大、質量欠佳，也影響Meta分析結果的可能因素。
rTMS治療接受度方面，本研究提示rTMS治療的耐受性好，rTMS治療組與對照組的失訪差異無統計學意義，失訪原因與rTMS治療無關，所納入的RCT均未報道由于不良反應的失訪。另一方面，本研究結果也提示rTMS治療有較好的安全性。雖然相較于對照組，rTMS治療更易出現不良反應，但其引起的不良反應很少且程度輕微，最常見的不良反應為一過性頭暈頭痛。
本系統評價外部真實性受到一定限制：① 各研究采用的rTMS參數（劑量、定位等）差異較大，不能確定rTMS治療的最佳參數方案；② 只有1個研究進行了為期1月的隨訪，提示rTMS的效果可以長期維持，但該結論還有待更多的大型、隨訪時間更長的研究來驗證；③ 納入研究所采用的對照方式有所差異，但由于納入研究數量較少，因此該系統評價將所有研究的結果一并納入分析，而沒有按照方法學部分依對照方法的不同而分別進行分析。例如有研究僅將藥物作為對照，無法避免安慰劑效應，因此可能會夸大rTMS療效；有研究未描述受試者是否合并基礎治療，因此不清楚療法間是否存在協同效應；④ 納入分析的研究之間的異質性很大，這可能是由于患者臨床特征的差異、rTMS參數設置的差異，以及認知功能評估方法的差異。
本系統評價納入的研究質量總體不高。大部分研究沒有具體描述隨機分配的方法，也沒有進行分配隱藏，可能產生選擇性偏倚。5個研究均使用假刺激，但只有1個研究檢驗了盲法是否成功，可能會增加測量實施偏倚。除了2個研究 [11, 12]，其余研究均未報道結局指標評估人員的內部一致性，也可能增加測量偏倚的風險；所有研究對缺失數據均未采用意向性分析，可能增加失訪偏倚。大部分研究沒有描述用藥期間是否存在聯用或調整影響認知功能藥物的情況，可能會有基線不平衡的風險。
在設計和實施試驗時，我們建議在以下幾個方面進行改進以提高方法學質量：① 提高樣本量，對受試者的臨床特征、rTMS治療前及治療期間的用藥情況進行充分描述，以提高試驗組和對照組的可比性；② 具體描述隨機分配序列的方法及原則，并對隨機分配方案進行有效隱藏；③ 采取假刺激作為對照而不是空白對照，假刺激的制作和選擇建議參考Lefaucheur 2014的指南 [22]；對受試者和結局評價者施盲并進行描述，在條件允許的情況下對盲法成功性進行檢測；④ 描述結局評價者的人數和評價者之間的測量一致性；⑤ 如有退出或失訪，需報道失訪對基線的影響，并盡可能明確其失訪原因是否與rTMS治療有關，必要時進行相應統計分析。此外，鑒于納入研究所報告的不良反應主要為一過性頭暈頭痛，因此我們認為未來研究中rTMS的參數設定可繼續參照安全指南建議 [23, 24]，同時需要開展隨訪研究以評估rTMS治療的長期風險及獲益。
另外，我們也建議未來研究能關注以下幾個方面：① 尋找可以提示預后效果的患者臨床特征（如病程、病情嚴重程度），為rTMS治療適應證提供證據；② 探索適合MCI患者的理想rTMS治療參數（如：線圈規格、頻率、強度、劑量、部位等），例如Ahmed等 [25]針對阿爾茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）的rTMS干預試驗提示高頻刺激優于低頻刺激，然而該結論是否同樣適用于MCI患者尚待更多研究進行驗證；③ 從神經機制角度進一步闡明rTMS改善認知功能的作用，加深對rTMS參數選擇的認識；④ 報道可以提示療效及患者對干預措施反應性的指標。值得注意的是，諸如MMSE類的量表評分可能是非線性的 [26]，并具地板和天花板效應 [27]，因此在對處于不同疾病階段的患者采用此類量表評估治療效果時，需謹慎對待分析結果。此外，由于MCI以記憶力下降為主要表現，而近來有學者總結發現相較于其他記憶測驗，延遲回憶和語義記憶檢查能夠更好地預測MCI是否會轉化為AD [28]，因此在針對MCI患者的研究中采用延遲回憶和語義記憶相關的神經心理學檢查作為反映療效的敏感指標是否更為適合也需要進一步探索；⑤ 除了以記憶力下降為主訴之外，也要注意篩查受試者是否存在其他認知域的損害，是單區域還是多區域受損，是否單區域受損的MCI患者與多區域受損的MCI患者對rTMS治療的反應不同；⑥ 雖然rTMS治療能夠改善認知功能，但研究同時也觀察到rTMS會使受試者在某些與記憶和執行功能相關的神經心理學檢測的表現于短時間內變差，因此該負性效果是否與刺激腦區所涉及的功能有關、與治療的延遲效應有關，還是與患者的臨床特征或基因變異有關，也是未來需要進一步討論的問題。
本系統評價存在以下局限性：① 僅納入了已發表的文獻，可能存在發表偏倚；② 由于納入研究較少，不能進行漏斗分析以檢測發表偏倚，不能進行亞組分析及敏感性分析；③ 本系統評價納入的研究樣本量均較小，小樣本研究易出現假陽性；④ 部分研究對其是否合并基礎治療，以及合并基礎治療的具體情況沒有描述，因此在將所有納入研究的效果一同合并時可能出現偏倚；⑤ 由于納入文獻多為中文文獻，故還需要擴大樣本，為結論提供更堅實的證據。
綜上所述，基于現有證據，本研究提示rTMS治療耐受性好，對MCI患者可能有潛在改善作用。然而由于國內缺乏相應的多中心、高質量的RCT，而國外RCT樣本較小，因此所獲證據質量不高，尚需大樣本、高質量的RCT以進一步驗證其療效。
癡呆為患者、家庭及社會帶來沉重的健康問題和經濟負擔，隨著我國老齡化加劇，癡呆的早期診斷及干預已成為癡呆防治的主要問題和難點，而對輕度認知功能損害（mild cognitive impairment，MCI）的識別和干預就是其中的研究重點之一。MCI被認為是介于正常老齡及癡呆之間的過渡狀態，其臨床特征主要表現為不影響日常生活能力的認知功能下降。最新研究提示，國內MCI患病率高達20.8%，以遺忘型MCI多見，且農村居民較城市居民更易患MCI [1]。與健康老年人相比，MCI患者罹患癡呆的風險高2.8～4倍 [2, 3]。由于認知損害一旦發展為癡呆后便很難逆轉，因此對MCI進行及時干預尤為重要。
重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一種無創安全、操作簡便的神經電生理技術，通過快速變換的磁場在大腦中引起一股電流，能夠使神經元去極化從而直接調控皮質興奮性，其刺激效果一般具有“高頻（＞1 Hz）易化、低頻（≤ 1 Hz）抑制”的特點。rTMS對神經系統的作用涉及多個方面：影響神經遞質和神經營養因子的釋放 [4]、改變腦區之間的功能連接 [5]，并通過調節突觸可塑性等使其作用效果可以長期維持 [6]。近來國內外已有一些研究提示rTMS對MCI患者的認知可能存在積極作用，但尚無相關系統評價，因此我們擬納入國內外關于rTMS治療MCI患者的相關研究，對rTMS能否改善MCI患者的認知功能進行系統評價和Meta分析，以期為rTMS干預MCI提供可靠證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
平行隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
符合MCI診斷的患者，其診斷標準包括國際MCI工作組標準 [7]、歐洲阿爾茨海默病聯合會MCI工作組標準 [8]、Petersen MCI診斷標準 [9]、中國防治認知功能障礙專家共識 [10]等；對認知狀態和日常生活能力的評價工具需具有較好的信效度。排除由繼發性原因引起的認知功能損害患者，包括由除退行性疾病之外的神經系統疾病、精神障礙性疾病、內科疾病，或物質依賴所致的認知功能損害患者，以及存在精神分裂癥、情緒障礙等精神障礙疾病共病的認知功能損害患者。
1.1.3 干預措施
試驗組采用rTMS治療或rTMS合并基礎治療；對照組采用：① 基礎治療；② 假刺激；③ 藥物治療；④ 心理治療：⑤ 不同參數設置的rTMS（如：高頻刺激 vs. 低頻刺激；左側腦區 vs. 右側腦區）。rTMS的刺激頻率等參數不受限制。
1.1.4 結局指標
主要結局指標包括：① rTMS治療有效性：以總體認知能力篩查量表的評分來評估，包括簡易精神狀態檢查（mini—mental state examination，MMSE）、蒙特利爾認知評估（Montreal cognitive assessment，MoCA）、Mattis癡呆評估量表、阿爾茨海默病評估量表認知部分、血管性癡呆評估量表。② rTMS治療接受度：a. 因任何原因的失訪；b. 因不良反應的失訪。次要結局指標則包括：① 對rTMS治療的反應性（反應者 vs. 不反應者）：a. 通過臨床療效總評量表-療效總評（Clinical Global Impression-Global Improvement，CGI-I）的評分改變來評估。反應者定義為CGI-I評分為1（顯著進步）或2（進步）的患者。b. 通過總體認知能力篩查量表的評分改變來評估。反應者定義為總體認知能力篩查量表評分維持不變或有所改善的患者。② 任何某一認知領域相關神經心理學檢查，如記憶力評估相關量表（如：臨床記憶量表、Rey聽覺詞語學習測驗等）、執行功能評估相關量表（如：連線測驗、數字符號測驗、Stroop測驗、威斯康星卡片分類測驗等）、語言評估相關量表（如：波士頓命名測驗、漢語失語癥檢查法等）、情緒評估相關量表（綜合醫院焦慮抑郁量表、漢密爾頓焦慮抑郁量表等）；③ 神經電生理檢查（如：事件相關電位（event-related potentials，ERP）的潛伏期和波幅、腦電信號等）；④ 生存質量，如SF-36生活質量評價量表；⑤ rTMS治療安全性，定義為治療組和對照組發生不良反應的差異。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 患者基線情況明顯不齊的研究；③ 沒有報道結局指標或聯系作者后相關結局指標仍然不能獲得的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library （2015年第10期）、EMbase、PsycINF、EBSCO、CBM、CNKI、WanFang Data 和VIP數據庫，搜集有關rTMS治療MCI患者的RCT，檢索時限均從建庫至2015年10月。同時，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞與自由詞相結合的方式，英文檢索詞包括magnetic stimulation、rTMS、cognitive disorder、cognitive deficit*、cognitive impairment、cognitive dysfunction、without dementia等。中文檢索詞包括經顱磁刺激、重復經顱磁刺激、穿顱磁刺激、認知障礙、認知功能損害、認知功能受損、認知功能障礙、認知損害、TMS、rTMS、MCI。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 magnetic stimulation #2 rTMS #3 #1 OR #2 #4 cognitive disorder #5 cognitive deficit* #6 cognitive impairment #7 cognitive dysfunction #8 without dementia #9 #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 #10 #3 AND #9
1.3 文獻篩選及資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、性別和疾病狀況等；③ 干預措施的具體細節（rTMS各項參數）、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評估工具進行評價。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）或標準化均數差（SMD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻338篇，經逐層篩選后，最終納入5個RCT [11-15]，共180例MCI患者。對于缺失信息，以電話或郵件形式聯系了第一作者或通訊作者后，僅1個研究 [12]有所回復。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 有效性
共納入5個RCT，合計180例MCI患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示rTMS治療組較對照組能夠顯著改善MCI患者的認知功能[SMD=2.53，95%CI（0.91，4.16），P=0.002]（圖 2）。然而，鑒于其中1個研究 [15]的可信區間與其他研究沒有重疊，因此可能對研究結果引入偏倚，剔除該研究后，隨機效應模型Meta分析結果顯示rTMS治療組對MCI患者的總體療效與對照組相比其差異仍具有統計學意義[SMD=1.23，95%CI（0.61，1.85），P=0.000 1]。主要結局指標方面，2個研究 [13, 15]采用MoCA以觀察rTMS療效，隨機效應模型Meta分析結果顯示兩組的MoCA評分改善效果差異無統計學意義[SMD=5.34，95%CI（-1.27，12.13），P=0.11]。只有1個研究進行了為期1月的隨訪 [11]，提示rTMS治療組較對照組的改善認知效果能夠維持。
圖2
rTMS組與對照組總體改善認知功能療效比較的Meta分析
2.3.2 接受度
2.3.2.1 任何原因的失訪
共納入3個研究[11-13]，合計112例患者，隨機效應模型Meta分析結果顯示rTMS治療組和對照組之間基于任何原因的失訪數量差異無統計學意義[RD=0.02，95% CI（-0.15，0.19），P=0.81]。
2.3.2.2 由于不良反應的失訪
沒有研究報道與rTMS治療不良反應具有明確關系的失訪。3個報道了失訪的研究中其失訪原因分別為拒絕繼續參與研究 [11]、家庭原因 [13]、生活事件或有其他疾病需治療 [12]。
2.3.3 反應率
所有納入的研究均未采納CGI-I以評估療效，均未報道rTMS治療組和對照組在總體認知能力篩查量表評分維持不變及改善的患者例數。
2.3.4 神經心理學檢查
在單一認知域方面，各研究采用了不同的神經心理學量表對不同認知域進行了檢查。2個研究 [11, 13]報道了rTMS治療對記憶的影響，固定效應模型Meta分析結果顯示，相較于對照組，rTMS治療組能夠顯著改善MCI患者的情景記憶能力[MD=0.98，95%CI（0.24，1.72），P=0.01]（圖 3）和在詞語流暢測試中的表現[MD=2.08，95%CI（0.46，3.69），P=0.01]（圖 4）。此外，雖然Drumond Marra [11]和韓克艷 [13]的研究均采用了連線測試A以檢測執行功能，Drumond Marra也和閏麗麗 [14]的研究分別采用了瑞氏聽覺詞語學習（Rey Auditory-Verbal Learning Test）和臨床記憶量表以測試聽覺記憶，但Drumond Marra的研究中因為測試結果不具統計學意義而沒有報道其具體數據，因此也無法就rTMS在執行功能和聽覺記憶方面的影響進行Meta分析。其他被報道的神經心理學檢測雖然只有單一研究采用而不能對rTMS在該認知域的療效進行數據合并，但單一研究的結果提示rTMS可能能夠改善MCI患者在視覺記憶 [14]、聯想學習 [13]、數字符號 [13]、相似性測驗 [13]、算數測驗 [13]、臨摹測驗 [13]、威斯康星卡片分類 [13]等檢測的表現。值得注意的是，雖然Drumond Marra的研究中接受了真刺激的受試者在邏輯記憶、字母數字排序和連線測試B中出現了短暫的得分降低，但在隨訪期間其得分又有所改善。
圖3
rTMS組與對照組改善情景記憶療效比較的Meta分析
圖4
rTMS組與對照組改善詞語流暢性療效比較的Meta分析
2.3.5 神經電生理學檢查
2個研究 [12, 15]觀察了rTMS對MCI患者事件相關電位的影響，合計83例患者，隨機效應模型Meta分析結果顯示rTMS治療組位于Pz腦電圖位置的P300潛伏期[SMD= -1.46，95%CI（-3.19，0.28），P=0.10]和波幅[SMD=0.79，95%CI（-0.28，1.87），P=0.15]與對照組相比差異均無統計學意義。其中1個研究 [12]同時也觀察了靶刺激計數錯誤率和N200在HF-rTMS干預下的改變，結果顯示rTMS治療組的計數錯誤率降低（P＜0.01），N200潛伏期縮短（P＜0.05），但N200波幅沒有產生明顯變化。
2.3.6 生存質量
所有納入的研究均未報道生存質量相關數據。
2.3.7 安全性
納入的研究 [11-15]均報道了不良反應。固定效應模型Meta分析結果顯示，rTMS治療組出現不良反應的發生率為22.3%（20/90），主要為一過性頭暈、頭痛和頭皮疼痛，無研究報告出現劇烈頭痛。對照組不良反應發生率為13.3%（12/90），主要為頭痛、頭暈、頸痛和頭皮燒灼樣不適感。rTMS治療組較對照組更易出現不良反應，差異具統計學意義[RD=0.11，95%CI（0.01，0.21），P=0.04]（圖 5）。但值得注意的是，Drumond Marra研究 [11]提示rTMS不良反應主要出現于治療初期，并會隨時間逐漸減輕。
圖5
rTMS組與對照組不良反應發生率比較的Meta分析
2.3.8 亞組分析及敏感性分析
由于研究較少，未進行亞組分析及敏感性分析。
3 討論
流行病學調查顯示，10%～15%的MCI患者會進展為癡呆 [16]，因此在認知損害處于可逆階段時對患者進行及時干預非常重要。rTMS是近年來熱門的無創性神經電生理技術，能夠通過影響神經遞質和神經營養因子的釋放、改變突觸可塑性等方面來調節相應的神經回路 [17]。研究發現，前額葉（prefrontal cortex，PFC）參與到多個認知過程，包括執行力與注意力 [18]、工作記憶 [19]與長期記憶形成 [20]，而定位于PFC的rTMS可以影響PFC相關腦網絡的腦功能連接以達到改善認知的目的。然而rTMS能否改善MCI患者的認知功能尚無一致結論。本研究納入了5個RCT共180例患者，以遺忘型MCI為主（Drumond Marra的研究 [11]中保留了3例非遺忘型MCI以維持隨機分配），結果提示，rTMS能夠顯著提高MCI患者在總體認知水平以及情景記憶、詞語流暢性等單一認知域的神經心理學檢測評分。本研究納入的RCT均未報道治療反應率和生存質量等相關指標。
神經電生理學方面，本Meta分析提示rTMS對P300等神經電生理檢查結果的作用不明顯。這可能有如下原因：背外側PFC可能并不是足以影響ERP的刺激靶點，或ERP在觀察rTMS對皮質活動的作用效果上不夠靈敏，而事件相關去同步化/同步化（event-related desynchronization/synchronization，ERD/S）可能是更敏感的神經電生理指標 [21]。此外，納入的RCT樣本小、異質性大、質量欠佳，也影響Meta分析結果的可能因素。
rTMS治療接受度方面，本研究提示rTMS治療的耐受性好，rTMS治療組與對照組的失訪差異無統計學意義，失訪原因與rTMS治療無關，所納入的RCT均未報道由于不良反應的失訪。另一方面，本研究結果也提示rTMS治療有較好的安全性。雖然相較于對照組，rTMS治療更易出現不良反應，但其引起的不良反應很少且程度輕微，最常見的不良反應為一過性頭暈頭痛。
本系統評價外部真實性受到一定限制：① 各研究采用的rTMS參數（劑量、定位等）差異較大，不能確定rTMS治療的最佳參數方案；② 只有1個研究進行了為期1月的隨訪，提示rTMS的效果可以長期維持，但該結論還有待更多的大型、隨訪時間更長的研究來驗證；③ 納入研究所采用的對照方式有所差異，但由于納入研究數量較少，因此該系統評價將所有研究的結果一并納入分析，而沒有按照方法學部分依對照方法的不同而分別進行分析。例如有研究僅將藥物作為對照，無法避免安慰劑效應，因此可能會夸大rTMS療效；有研究未描述受試者是否合并基礎治療，因此不清楚療法間是否存在協同效應；④ 納入分析的研究之間的異質性很大，這可能是由于患者臨床特征的差異、rTMS參數設置的差異，以及認知功能評估方法的差異。
本系統評價納入的研究質量總體不高。大部分研究沒有具體描述隨機分配的方法，也沒有進行分配隱藏，可能產生選擇性偏倚。5個研究均使用假刺激，但只有1個研究檢驗了盲法是否成功，可能會增加測量實施偏倚。除了2個研究 [11, 12]，其余研究均未報道結局指標評估人員的內部一致性，也可能增加測量偏倚的風險；所有研究對缺失數據均未采用意向性分析，可能增加失訪偏倚。大部分研究沒有描述用藥期間是否存在聯用或調整影響認知功能藥物的情況，可能會有基線不平衡的風險。
在設計和實施試驗時，我們建議在以下幾個方面進行改進以提高方法學質量：① 提高樣本量，對受試者的臨床特征、rTMS治療前及治療期間的用藥情況進行充分描述，以提高試驗組和對照組的可比性；② 具體描述隨機分配序列的方法及原則，并對隨機分配方案進行有效隱藏；③ 采取假刺激作為對照而不是空白對照，假刺激的制作和選擇建議參考Lefaucheur 2014的指南 [22]；對受試者和結局評價者施盲并進行描述，在條件允許的情況下對盲法成功性進行檢測；④ 描述結局評價者的人數和評價者之間的測量一致性；⑤ 如有退出或失訪，需報道失訪對基線的影響，并盡可能明確其失訪原因是否與rTMS治療有關，必要時進行相應統計分析。此外，鑒于納入研究所報告的不良反應主要為一過性頭暈頭痛，因此我們認為未來研究中rTMS的參數設定可繼續參照安全指南建議 [23, 24]，同時需要開展隨訪研究以評估rTMS治療的長期風險及獲益。
另外，我們也建議未來研究能關注以下幾個方面：① 尋找可以提示預后效果的患者臨床特征（如病程、病情嚴重程度），為rTMS治療適應證提供證據；② 探索適合MCI患者的理想rTMS治療參數（如：線圈規格、頻率、強度、劑量、部位等），例如Ahmed等 [25]針對阿爾茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）的rTMS干預試驗提示高頻刺激優于低頻刺激，然而該結論是否同樣適用于MCI患者尚待更多研究進行驗證；③ 從神經機制角度進一步闡明rTMS改善認知功能的作用，加深對rTMS參數選擇的認識；④ 報道可以提示療效及患者對干預措施反應性的指標。值得注意的是，諸如MMSE類的量表評分可能是非線性的 [26]，并具地板和天花板效應 [27]，因此在對處于不同疾病階段的患者采用此類量表評估治療效果時，需謹慎對待分析結果。此外，由于MCI以記憶力下降為主要表現，而近來有學者總結發現相較于其他記憶測驗，延遲回憶和語義記憶檢查能夠更好地預測MCI是否會轉化為AD [28]，因此在針對MCI患者的研究中采用延遲回憶和語義記憶相關的神經心理學檢查作為反映療效的敏感指標是否更為適合也需要進一步探索；⑤ 除了以記憶力下降為主訴之外，也要注意篩查受試者是否存在其他認知域的損害，是單區域還是多區域受損，是否單區域受損的MCI患者與多區域受損的MCI患者對rTMS治療的反應不同；⑥ 雖然rTMS治療能夠改善認知功能，但研究同時也觀察到rTMS會使受試者在某些與記憶和執行功能相關的神經心理學檢測的表現于短時間內變差，因此該負性效果是否與刺激腦區所涉及的功能有關、與治療的延遲效應有關，還是與患者的臨床特征或基因變異有關，也是未來需要進一步討論的問題。
本系統評價存在以下局限性：① 僅納入了已發表的文獻，可能存在發表偏倚；② 由于納入研究較少，不能進行漏斗分析以檢測發表偏倚，不能進行亞組分析及敏感性分析；③ 本系統評價納入的研究樣本量均較小，小樣本研究易出現假陽性；④ 部分研究對其是否合并基礎治療，以及合并基礎治療的具體情況沒有描述，因此在將所有納入研究的效果一同合并時可能出現偏倚；⑤ 由于納入文獻多為中文文獻，故還需要擴大樣本，為結論提供更堅實的證據。
綜上所述，基于現有證據，本研究提示rTMS治療耐受性好，對MCI患者可能有潛在改善作用。然而由于國內缺乏相應的多中心、高質量的RCT，而國外RCT樣本較小，因此所獲證據質量不高，尚需大樣本、高質量的RCT以進一步驗證其療效。
