引用本文: 嚴高武, 嚴高文, 胡海, 孫清泉, 王新林, 周瑜, 王金良, 李兵, 楊漢豐. C臂CT引導下經皮肺穿刺活檢對肺部結節診斷價值的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(12): 1387-1392. doi: 10.7507/1672-2531.20150227 復制
經皮肺穿刺活檢術(percutaneous transthoracic needle biopsy,PTNB)是一項準確率高、安全性好、并發癥相對較少的介入技術 [1, 2],不僅可用于早期肺癌的診斷,也可用于指導選擇臨床治療方案 [3]。目前,PTNB常用的影像引導方式主要有超聲、常規CT(單排或多排)、CT透視、數字減影血管造影(digital subtraction angiography,DSA)以及MRI等,但上述影像引導方式各有不足,具有不同程度的局限性 [4]。C臂CT(C-arm cone-beam CT,CBCT)引導下PTNB是一項近幾年發展起來并得到廣泛運用的新技術 [5, 6],相對于其他影像引導方式,有其獨有的優勢。目前國內外有關運用此項新技術診斷肺部結節的研究報道較多,但其診斷價值各家報道不一 [4, 7-16]。本研究旨在應用Meta分析的方法探討CBCT引導下PTNB對肺部結節的診斷價值,為臨床選擇合理的診斷方法提供循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
CBCT引導下PTNB檢測肺部結節的診斷性試驗。
1.1.2 研究對象
CBCT引導下PTNB前懷疑或已知有肺部結節但尚不清楚良惡性的患者。
1.1.3 診斷方法
診斷金標準包括:外科手術、病理檢查、影像(除CBCT引導下PTNB)或不少于6個月隨訪確診肺部結節良惡性。待評價診斷方法為CBCT引導下PTNB。
1.1.4 結局指標
敏感度(Sen)、特異度(Spe)、陽性似然比(+LR)、陰性似然比(-LR)、診斷比值比(DOR)、綜合受試者工作特征曲線(SROC)下面積(AUC)及Q*指數。
1.1.5 排除標準
① 不能獲得完整的診斷四格表數據的文獻;② 重復發表的文獻;③ 樣本量<20例的研究。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、EBSCO、Ovid、CBM、VIP、WanFang Data和CNKI數據庫,搜集關于CBCT引導下PTNB診斷肺部結節的診斷性試驗,檢索時限均為從建庫至2015年2月28日。此外,追溯納入文獻的參考文獻,以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式,英文檢索詞包括:C-Arm Cone-Beam CT、C-Arm Cone-Beam computed tomography、CBCT、lung nodules、lung lesions、lung masses、lung cancer。中文檢索詞包括:C臂CT、C臂、C臂錐形束CT、肺結節、肺部病變、肺部腫塊、肺癌。以PubMed為例,其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 “C-Arm Cone-Beam CT”[Title/Abstract] OR ”C-Arm Cone-Beam computed tomography[Title/Abstract] OR “CBCT”[Title/Abstract] #2 “lung nodules” [Title/Abstract] OR “lung lesions” [Title/Abstract] OR “lung masses” OR “lung cancer” [Title/Abstract] #3 #1 AND #2
1.3 文獻篩選及資料提取
由2位評價員獨立進行文獻篩選和資料提取,并交叉核對,如遇分歧,則咨詢第三方協助判斷,缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時,首先閱讀文題和摘要進行初篩,在排除明顯不相關的文獻后,進一步閱讀全文進行復篩,以決定最終是否納入。資料提取的主要內容包括:第一作者、發表時間、試驗設計類型、樣本量、年齡、病變數目、病變大小,手術特征(CT機型、成功率、手術時間、輻射劑量、并發癥等)以及四格表數據等。
1.4 納入研究的方法學質量評價
由2名評價員獨立采用QUADAS工具 [17]評價納入研究的方法學質量,如遇分歧,則與第三名評價員協商解決。
1.5 統計分析
采用Stata 12.0和Meta-DiSc1.4軟件進行統計分析。首先采用Spearman相關分析檢驗有無閾值效應引起的異質性,若P>0.05,提示無閾值效應;若P<0.05,提示存在閾值效應所致異質性。若無閾值效應,則進一步分析有無其他原因所致異質性 [18],并采用固定或隨機效應模型進行Meta分析,計算Sen合并、Spe合并、+LR合并、-LR合并和DOR合并,繪制SROC曲線,并計算曲線下面積(AUC);若存在閾值效應,則僅計算DOR,通過繪制SROC曲線并計算曲線下面積來判斷其診斷價值。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。采用Deeks對稱性檢驗檢測發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
按事先制定的檢索策略初檢出相關文獻230篇,經逐層篩選后,最終納入9個研究 [8-16],共1 815例,均為英文文獻。文獻篩選流程及結果見圖 1。

2.2 納入研究的基本特征與質量評價


2.3 Meta分析結果
2.3.1 發表偏倚及閾值效應
線性回歸模型結果顯示斜率為-31.84,P=0.00,差異有統計學意義,提示納入研究間存在一定程度的異質性。Deeks漏斗圖中回歸線并不與DOR軸垂直,即斜率不等于0,提示存在一定程度的發表偏倚(圖 2)。ROC平面圖顯示其不呈“肩臂狀”分布,進一步計算敏感度對數與(1-特異度)對數的Spearman相關系數,P=0.24,提示不存在閾值效應。

2.3.2 合并分析結果
結果見圖 3~8。CBCB引導下PTNB診斷肺結節的合并Sen、Spe、+LR、-LR、DOR分別為0.95[95%CI(0.92,0.96 )]、1.00[95%CI(0.66,1.00)]、2 076.58[95%CI(1.8,2.3e+0.6)]、0.05[95%CI(0.04,0.08)]和39 443.88[95%CI(30.53,5.1e+0.7)];SROC AUC=0.97[95%CI(0.95,0.98)]。






3 討論
一般而言,支氣管鏡檢查是懷疑有肺部病變患者的首選檢查。它既可用于組織取材并確定病變的程度,也可用于評價肺部腫塊的性質并指導臨床治療。然而,對于支氣管鏡檢查難以成功的病例(如支氣管鏡難以到達病變部位、患者難以耐受等),影像引導下行穿刺活檢就顯得尤為重要了。這些介入技術中,CBCT引導下PTNB正發揮著越來越重要的作用并具有不可替代的優勢 [19, 20]。
目前已發表的Meta分析均為關于常規X線透視、CT、超聲、內鏡超聲以及支氣管內超聲引導下經皮肺穿刺活檢對肺部病變的診斷價值 [21-23]。如Micames等 [21]報道內鏡超聲引導下PTNB是一項可用于評價肺癌縱膈淋巴結有無轉移從而避免不必要手術的十分安全的方式。Gu等 [22]報道支氣管內超聲引導下PTNB是一項可用于肺癌分期的方法,具有價格低廉、準確性和安全性俱佳的優點。Yang等 [23]報道CT引導下PTNB是一種有用的組織診斷工具,對于肺部磨玻璃樣病變具有十分重要的診斷價值。然而,上述研究的關注點主要是PTNB診斷肺部病變的整體價值,而對于更先進的CBCT引導下PTNB診斷價值的Meta分析至今尚無報道。
本次Meta分析采用診斷性試驗Meta分析推薦的報告規范 [24]進行報道。本次Meta分析共納入9個研究,結果表明,CBCT引導PTNB在肺結節的診斷方面靈敏性和特異性均較好,總體準確性較高,其SROC曲線下面積為0.97。從敏感度、特異性、DOR、+LR、-LR、AUC方面綜合考慮,CBCT引導PTNB比其他方式對肺結節的診斷準確性更優。
CBCT引導下PTNB相關性并發癥主要包括氣胸、咯血、胸痛、空氣栓塞、手術相關性死亡以及針道轉移,其中,最常見的并發癥是氣胸和咯血 [8-16]。但我們發現,在納入分析的9個研究中并沒有空氣栓塞、手術相關性死亡以及針道轉移等嚴重并發癥報告。此外,CBCT引導下PTNB常見不良反應的發生率也在一個可以接受的范圍內。如Lee等 [15]的研究報告氣胸和咯血發生率分別為17.0%和6.9%;196例氣胸患者中,僅6.6%需要置管引流 [15];在80例咯血患者中,僅1例患者進行了支氣管動脈栓塞以控制大咯血 [15]。本次Meta分析結果也顯示,CBCT引導下PTNB的手術并發癥發生率較低,這與CBCT引導系統使得研究者能更合理地選擇穿刺路徑有關。此外,同軸套管針技術也發揮了重要作用,因為它避免了反復胸膜穿刺所帶來的損傷 [13]。
與氣胸的發生密切相關的因素主要包括:患者年齡、性別、病變部位、病變深度、穿刺次數、穿刺針型號、病變周圍有無炎癥或肺氣腫以及使用虛擬指導等 [15, 25, 26]。導致氣胸的原因主要是穿刺過程中肺及胸膜(主要是臟層胸膜)的損傷,損傷越大,氣胸越明顯。而與咯血的發生密切相關的因素主要包括:患者年齡、性別、病變部位、病變深度、結節的類型以及使用虛擬指導等,尤其是磨玻璃結節和位置較深的病變是咯血發生重要的獨立危險因素 [15, 25, 26]。導致出血的主要原因是穿刺針由胸膜進入病灶這一穿刺路徑所導致的肺部損傷,路徑越短,出現出血或咯血的情況就越少。有趣的是,使用虛擬指導也是發生氣胸及咯血一個重要保護因素 [15]。此外,Li及Niu等 [27, 28]報道針-胸膜夾角也與氣胸的發生有關。De等 [29]也報道了氣胸的一個積極預測因素是病變的非鈣化密度(密度越高,準確性越高)。因此,術前除了綜合評價患者的基礎情況、仔細閱片、避免穿刺路徑中出現肺大泡及較粗血管外,還要結合病灶本身的情況綜合考慮,盡量減少對胸膜和肺組織的損傷,將并發癥的發生降至最低。此外,CBCT引導下PTNB診斷的準確性還可以通過采用多平面重建技術進一步改進,這對于選擇合理的進針路徑具有一定幫助 [29]。
輻射劑量問題是我們在進行任何一項介入操作前不得不討論的問題,也是保證患者安全的先決條件。本次Meta分析中,除Lee等 [12]的研究外,大部分研究均報道了CBCT引導下PTNB的輻射劑量 [8-11, 13-16],范圍從4.6 mSv到157.1 mSv(平均32.33 mSv)[8, 10, 13-16]。Jin等 [9]報道其輻射劑量為272±116 mGy(36~528 mGy)。Braak等 [11]報道其DAP平均值為25.9(3.9~80.5)Gy·cm-2。產生這些差異的原因包括:① Choo、Choi及Lee等 [13-16]通常在每次穿刺過程中進行3次CBCT掃描(術前、術中及術后各一次),而Hwang等 [8]只有進行了兩次CBCT掃描,并未進行術后CBCT掃描;② Choo、Choi及Lee等 [13-16]使用的是高質量CT模式(90 kV,192 mA)來獲得高質量的CT圖像,而Hwang等 [8]使用的是低質量的血管造影模式(92 kV,28 mA)。與常規CT引導相比,CBCT引導下PTNB可以減少13%~42%的總有效劑量 [30]。
本研究的局限性:① 納入研究均為英文文獻,可能存在一定的語種偏倚。② 納入研究中有94個不確定的結節或患者,由此可能會導致匯總結果偏高。③ 這些研究并未將CBCT引導下PTNB結果與其他影像引導方式結果進行直接比較。因此,在這樣的情況下我們不能十分肯定地認為CBCT引導下PTNB準確性較高。
綜上所述,對于肺部結節的診斷,CBCT引導下PTNB具有較高的診斷準確性,可作為肺部結節重要的診斷方法之一。受納入研究質量和數量限制,上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。
經皮肺穿刺活檢術(percutaneous transthoracic needle biopsy,PTNB)是一項準確率高、安全性好、并發癥相對較少的介入技術 [1, 2],不僅可用于早期肺癌的診斷,也可用于指導選擇臨床治療方案 [3]。目前,PTNB常用的影像引導方式主要有超聲、常規CT(單排或多排)、CT透視、數字減影血管造影(digital subtraction angiography,DSA)以及MRI等,但上述影像引導方式各有不足,具有不同程度的局限性 [4]。C臂CT(C-arm cone-beam CT,CBCT)引導下PTNB是一項近幾年發展起來并得到廣泛運用的新技術 [5, 6],相對于其他影像引導方式,有其獨有的優勢。目前國內外有關運用此項新技術診斷肺部結節的研究報道較多,但其診斷價值各家報道不一 [4, 7-16]。本研究旨在應用Meta分析的方法探討CBCT引導下PTNB對肺部結節的診斷價值,為臨床選擇合理的診斷方法提供循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
CBCT引導下PTNB檢測肺部結節的診斷性試驗。
1.1.2 研究對象
CBCT引導下PTNB前懷疑或已知有肺部結節但尚不清楚良惡性的患者。
1.1.3 診斷方法
診斷金標準包括:外科手術、病理檢查、影像(除CBCT引導下PTNB)或不少于6個月隨訪確診肺部結節良惡性。待評價診斷方法為CBCT引導下PTNB。
1.1.4 結局指標
敏感度(Sen)、特異度(Spe)、陽性似然比(+LR)、陰性似然比(-LR)、診斷比值比(DOR)、綜合受試者工作特征曲線(SROC)下面積(AUC)及Q*指數。
1.1.5 排除標準
① 不能獲得完整的診斷四格表數據的文獻;② 重復發表的文獻;③ 樣本量<20例的研究。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、EBSCO、Ovid、CBM、VIP、WanFang Data和CNKI數據庫,搜集關于CBCT引導下PTNB診斷肺部結節的診斷性試驗,檢索時限均為從建庫至2015年2月28日。此外,追溯納入文獻的參考文獻,以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式,英文檢索詞包括:C-Arm Cone-Beam CT、C-Arm Cone-Beam computed tomography、CBCT、lung nodules、lung lesions、lung masses、lung cancer。中文檢索詞包括:C臂CT、C臂、C臂錐形束CT、肺結節、肺部病變、肺部腫塊、肺癌。以PubMed為例,其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 “C-Arm Cone-Beam CT”[Title/Abstract] OR ”C-Arm Cone-Beam computed tomography[Title/Abstract] OR “CBCT”[Title/Abstract] #2 “lung nodules” [Title/Abstract] OR “lung lesions” [Title/Abstract] OR “lung masses” OR “lung cancer” [Title/Abstract] #3 #1 AND #2
1.3 文獻篩選及資料提取
由2位評價員獨立進行文獻篩選和資料提取,并交叉核對,如遇分歧,則咨詢第三方協助判斷,缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時,首先閱讀文題和摘要進行初篩,在排除明顯不相關的文獻后,進一步閱讀全文進行復篩,以決定最終是否納入。資料提取的主要內容包括:第一作者、發表時間、試驗設計類型、樣本量、年齡、病變數目、病變大小,手術特征(CT機型、成功率、手術時間、輻射劑量、并發癥等)以及四格表數據等。
1.4 納入研究的方法學質量評價
由2名評價員獨立采用QUADAS工具 [17]評價納入研究的方法學質量,如遇分歧,則與第三名評價員協商解決。
1.5 統計分析
采用Stata 12.0和Meta-DiSc1.4軟件進行統計分析。首先采用Spearman相關分析檢驗有無閾值效應引起的異質性,若P>0.05,提示無閾值效應;若P<0.05,提示存在閾值效應所致異質性。若無閾值效應,則進一步分析有無其他原因所致異質性 [18],并采用固定或隨機效應模型進行Meta分析,計算Sen合并、Spe合并、+LR合并、-LR合并和DOR合并,繪制SROC曲線,并計算曲線下面積(AUC);若存在閾值效應,則僅計算DOR,通過繪制SROC曲線并計算曲線下面積來判斷其診斷價值。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。采用Deeks對稱性檢驗檢測發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
按事先制定的檢索策略初檢出相關文獻230篇,經逐層篩選后,最終納入9個研究 [8-16],共1 815例,均為英文文獻。文獻篩選流程及結果見圖 1。

2.2 納入研究的基本特征與質量評價


2.3 Meta分析結果
2.3.1 發表偏倚及閾值效應
線性回歸模型結果顯示斜率為-31.84,P=0.00,差異有統計學意義,提示納入研究間存在一定程度的異質性。Deeks漏斗圖中回歸線并不與DOR軸垂直,即斜率不等于0,提示存在一定程度的發表偏倚(圖 2)。ROC平面圖顯示其不呈“肩臂狀”分布,進一步計算敏感度對數與(1-特異度)對數的Spearman相關系數,P=0.24,提示不存在閾值效應。

2.3.2 合并分析結果
結果見圖 3~8。CBCB引導下PTNB診斷肺結節的合并Sen、Spe、+LR、-LR、DOR分別為0.95[95%CI(0.92,0.96 )]、1.00[95%CI(0.66,1.00)]、2 076.58[95%CI(1.8,2.3e+0.6)]、0.05[95%CI(0.04,0.08)]和39 443.88[95%CI(30.53,5.1e+0.7)];SROC AUC=0.97[95%CI(0.95,0.98)]。






3 討論
一般而言,支氣管鏡檢查是懷疑有肺部病變患者的首選檢查。它既可用于組織取材并確定病變的程度,也可用于評價肺部腫塊的性質并指導臨床治療。然而,對于支氣管鏡檢查難以成功的病例(如支氣管鏡難以到達病變部位、患者難以耐受等),影像引導下行穿刺活檢就顯得尤為重要了。這些介入技術中,CBCT引導下PTNB正發揮著越來越重要的作用并具有不可替代的優勢 [19, 20]。
目前已發表的Meta分析均為關于常規X線透視、CT、超聲、內鏡超聲以及支氣管內超聲引導下經皮肺穿刺活檢對肺部病變的診斷價值 [21-23]。如Micames等 [21]報道內鏡超聲引導下PTNB是一項可用于評價肺癌縱膈淋巴結有無轉移從而避免不必要手術的十分安全的方式。Gu等 [22]報道支氣管內超聲引導下PTNB是一項可用于肺癌分期的方法,具有價格低廉、準確性和安全性俱佳的優點。Yang等 [23]報道CT引導下PTNB是一種有用的組織診斷工具,對于肺部磨玻璃樣病變具有十分重要的診斷價值。然而,上述研究的關注點主要是PTNB診斷肺部病變的整體價值,而對于更先進的CBCT引導下PTNB診斷價值的Meta分析至今尚無報道。
本次Meta分析采用診斷性試驗Meta分析推薦的報告規范 [24]進行報道。本次Meta分析共納入9個研究,結果表明,CBCT引導PTNB在肺結節的診斷方面靈敏性和特異性均較好,總體準確性較高,其SROC曲線下面積為0.97。從敏感度、特異性、DOR、+LR、-LR、AUC方面綜合考慮,CBCT引導PTNB比其他方式對肺結節的診斷準確性更優。
CBCT引導下PTNB相關性并發癥主要包括氣胸、咯血、胸痛、空氣栓塞、手術相關性死亡以及針道轉移,其中,最常見的并發癥是氣胸和咯血 [8-16]。但我們發現,在納入分析的9個研究中并沒有空氣栓塞、手術相關性死亡以及針道轉移等嚴重并發癥報告。此外,CBCT引導下PTNB常見不良反應的發生率也在一個可以接受的范圍內。如Lee等 [15]的研究報告氣胸和咯血發生率分別為17.0%和6.9%;196例氣胸患者中,僅6.6%需要置管引流 [15];在80例咯血患者中,僅1例患者進行了支氣管動脈栓塞以控制大咯血 [15]。本次Meta分析結果也顯示,CBCT引導下PTNB的手術并發癥發生率較低,這與CBCT引導系統使得研究者能更合理地選擇穿刺路徑有關。此外,同軸套管針技術也發揮了重要作用,因為它避免了反復胸膜穿刺所帶來的損傷 [13]。
與氣胸的發生密切相關的因素主要包括:患者年齡、性別、病變部位、病變深度、穿刺次數、穿刺針型號、病變周圍有無炎癥或肺氣腫以及使用虛擬指導等 [15, 25, 26]。導致氣胸的原因主要是穿刺過程中肺及胸膜(主要是臟層胸膜)的損傷,損傷越大,氣胸越明顯。而與咯血的發生密切相關的因素主要包括:患者年齡、性別、病變部位、病變深度、結節的類型以及使用虛擬指導等,尤其是磨玻璃結節和位置較深的病變是咯血發生重要的獨立危險因素 [15, 25, 26]。導致出血的主要原因是穿刺針由胸膜進入病灶這一穿刺路徑所導致的肺部損傷,路徑越短,出現出血或咯血的情況就越少。有趣的是,使用虛擬指導也是發生氣胸及咯血一個重要保護因素 [15]。此外,Li及Niu等 [27, 28]報道針-胸膜夾角也與氣胸的發生有關。De等 [29]也報道了氣胸的一個積極預測因素是病變的非鈣化密度(密度越高,準確性越高)。因此,術前除了綜合評價患者的基礎情況、仔細閱片、避免穿刺路徑中出現肺大泡及較粗血管外,還要結合病灶本身的情況綜合考慮,盡量減少對胸膜和肺組織的損傷,將并發癥的發生降至最低。此外,CBCT引導下PTNB診斷的準確性還可以通過采用多平面重建技術進一步改進,這對于選擇合理的進針路徑具有一定幫助 [29]。
輻射劑量問題是我們在進行任何一項介入操作前不得不討論的問題,也是保證患者安全的先決條件。本次Meta分析中,除Lee等 [12]的研究外,大部分研究均報道了CBCT引導下PTNB的輻射劑量 [8-11, 13-16],范圍從4.6 mSv到157.1 mSv(平均32.33 mSv)[8, 10, 13-16]。Jin等 [9]報道其輻射劑量為272±116 mGy(36~528 mGy)。Braak等 [11]報道其DAP平均值為25.9(3.9~80.5)Gy·cm-2。產生這些差異的原因包括:① Choo、Choi及Lee等 [13-16]通常在每次穿刺過程中進行3次CBCT掃描(術前、術中及術后各一次),而Hwang等 [8]只有進行了兩次CBCT掃描,并未進行術后CBCT掃描;② Choo、Choi及Lee等 [13-16]使用的是高質量CT模式(90 kV,192 mA)來獲得高質量的CT圖像,而Hwang等 [8]使用的是低質量的血管造影模式(92 kV,28 mA)。與常規CT引導相比,CBCT引導下PTNB可以減少13%~42%的總有效劑量 [30]。
本研究的局限性:① 納入研究均為英文文獻,可能存在一定的語種偏倚。② 納入研究中有94個不確定的結節或患者,由此可能會導致匯總結果偏高。③ 這些研究并未將CBCT引導下PTNB結果與其他影像引導方式結果進行直接比較。因此,在這樣的情況下我們不能十分肯定地認為CBCT引導下PTNB準確性較高。
綜上所述,對于肺部結節的診斷,CBCT引導下PTNB具有較高的診斷準確性,可作為肺部結節重要的診斷方法之一。受納入研究質量和數量限制,上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。