引用本文： 雷軍強, 馬文婷, 王寅中, 盧翼, 姜楠, 楊克虎. 特異性肝膽對比劑釓塞酸二鈉對肝轉移瘤的診斷價值的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(12): 1378-1386. doi: 10.7507/1672-2531.20150226 復制
其他部位的惡性腫瘤轉移到肝臟稱為繼發性肝癌。呼吸系統、消化系統、泌尿生殖系統、造血系統等部位的惡性腫瘤均可轉移到肝臟 [1]。據報道，25%～50%的腫瘤死亡患者均有肝轉移。發生肝轉移的患者預后往往不良，生存期短，自確診為肝轉移癌而未經治療的患者中位生存時間僅為5個月。手術切除肝轉移灶及肝移植是可能治愈肝轉移癌的有效手段。但是，肝轉移癌患者大多數無法進行手術切除。在初診時，真正具有手術條件的患者僅占10%～25%；晚期患者對全身化療及介入治療耐受較差，治療效果往往不理想 [2-5]。因此，早期診斷和治療是肝轉移癌的診治重點。
肝轉移性腫瘤的早期診斷主要依賴于影像學檢查，肝臟MR動態增強檢查是一種常用的有效方法，特別適合于微小轉移灶的檢出和診斷。釓塞酸二鈉（gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA），商品名Primovist，是由德國拜耳公司生產的一種新型肝細胞特異性造影劑，對肝臟結節的診斷具有一定優勢，“三期”掃描后延時20分鐘為其特異期，非瘤區肝組織呈略高信號，而轉移瘤相對低信號，與三期對比增強掃描聯合使用可以大大提高診斷精確度 [6]。目前已經有許多研究報告了Gd-EOB-DTPA動態對比增強MRI對肝轉移的診斷價值，但已有研究結果樣本量較小，且研究結果不一致。因此，本研究采用Meta分析方法，對Gd-EOB-DTPA在肝轉移瘤的診斷中的價值進行評估，以期為臨床使用和診斷提供證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
GD-EOB-DTPA增強MRI對肝轉移瘤診斷價值的診斷性試驗。
1.1.2 研究對象
懷疑患有肝臟轉移病灶患者，年齡、性別、種族及國別不限。
1.1.3 金標準
病理檢查（包括穿刺活檢和手術切片），術中觀察和/或隨訪超聲，CT或MR檢查。
1.1.4 診斷方法
MR平掃（T1WI及T2WI）和GD-EOB-DTPA增強MR檢查，或僅GD-EOB-DTPA增強檢查。
1.1.5 結局指標
敏感度（sensitivity，Sen）、特異度（specificity，Spe）、陽性似然比（positive likelihood ratio，+LR）、陰性似然比（negative likelihood ratio，- LR）、診斷比值比（diagnosis odds ratios，DOR），以及綜合受試者工作特征（SROC）曲線下面積（AUC）。
1.1.6 排除標準
① 不是按結節個數統計的研究；② 不能提取四格表數據的文獻；③ 只有摘要未找到全文的文獻；④ 動物研究；⑤ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索CNKI、CBM、VIP、WanFang Data、PubMed、The Cochrane Library和EMbase數據庫，搜集特異性肝膽對比劑Gd-EOB-DTPA用于肝轉移瘤診斷的相關診斷性試驗，檢索時限均為2011年1月至2014年12月。此外，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。參考The Bayes Library of Diagnostic Studies and Reviews [7]制訂檢索策略，并根據具體數據庫調整。采用主題詞與自由詞相結合的方式進行檢索。英文檢索詞包括Gadolinium-EOB-DTPA gadoxetic acid Disodium、Gd-EOB-DTPA、eovist、primovist、liver metastases、hepatic metastases、liver lesions；中文檢索詞包括釓塞酸二鈉、普美顯、肝臟特異性對比劑、Gd-EOB-DTPA、肝轉移、肝臟轉移瘤。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 “Gadolinium-EOB-DTPA gadoxetic acid Disodium” [Title/Abstract] OR “Gd-EOB-DTPA” [Title/Abstract] OR “primovist” [Title/Abstract] OR “eovist” [Title/Abstract] #2 “Liver metastases” [Title/Abstract] OR “hepatic metastases” [Title/Abstract] OR “liver lesions” [Title/Abstract] #3 “Neoplasm Metastasis”[MeSH Terms] #4 “gadolinium ethoxybenzyl DTPA ” [MeSH Terms] #5 #1 OR #4 #6 #2 OR #3 #7 #5 AND #6
1.3 文獻篩選、資料提取和納入研究的偏倚風險評價
由2名研究人員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則協商解決。缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：納入研究的基本信息，包括作者、年份、國家、發表語言、患者年齡；納入患者的基本特征，包括患者數目、金標準實施方法、納入結節數、轉移原發病灶；納入統計資料的四格表數據，包括真陽性（true positive，TP）、假陽性（false positive，FP）、假陰性（false negative，FN）、真陰性（true negative，TN）；偏倚風險評價的關鍵要素。由2位評價員按照QUADAS-2工具獨立評價納入研究的偏倚風險。
1.4 統計分析
各研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），并結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析，并按可能產生異質性的因素進行亞組分析，探索其異質性來源。采用敏感性分析評價Meta分析結果的穩定性。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。采用Stata 12.0 軟件計算合并Sen、Spe、+LR、-LR、DOR，以及繪制SROC曲線并計算曲線下面積。如存在異質性，首先分析異質性來源，若排除閾值效應引起的異質性則可行亞組或者Meta回歸分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻486篇，經逐層篩選后，最終納入15篇文獻 [9-23]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表 1。納入的15個研究分別來自7個國家，共包括701例患者，2 040個結節。其中英文文獻14篇 [9-23]，中文文獻1篇 [13]。研究病灶籠統描述為肝臟轉移或者多臟器腫瘤肝臟轉移的文獻共有5篇 [9-11, 13, 14]，結腸直腸癌肝轉移的文獻有3篇 [12, 15, 16]。1篇為前瞻性研究 [9]，其余為回顧性研究。8個研究 [9, 12-16, 18, 23]使用1.5T磁共振，6個研究 [10, 11, 17, 19, 20, 21]使用3.0T磁共振，1個研究 [22]同時使用1.5T及3.0T磁共振。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價
圖2
納入研究的總體偏倚風險評價
圖3
納入各個研究的偏倚風險評價
2.4 Meta分析結果
2.4.1 異質性檢驗
本研究采用秩相關系數檢驗來檢測異質性是否是由于閾值效應引起。檢測結果為0.235（P=0.462），提示納入研究間不存在閾值效應所致異質性。
2.4.2 合并分析結果
結果見圖 4～7。GD-EOB-DTPA增強磁共振對于肝轉移瘤的診斷價值的合并Sen、Spe、DOR、+LR和-LR分別為0.92[95%CI（0.89，0.95）]、0.94[95%CI（0.89，0.97）]、177.98[95%CI （89.50，353.94）]、14.51[95%CI（8.01，26.28）]和0.08[95%CI（0.06，0.12）]，SROC AUC=0.97[95%CI（0.95，0.98）]。
圖4
Gd-EOB-DTPA診斷肝轉移瘤敏感度的Meta分析
圖5
Gd-EOB-DTPA診斷肝轉移瘤特異度的Meta分析
圖6
Gd-EOB-DTPA診斷肝轉移瘤陽性似然比的Meta分析
圖7
Gd-EOB-DTPA診斷肝轉移瘤陰性似然比的Meta分析
圖8
Gd-EOB-DTPA診斷肝轉移瘤診斷比值比的Meta分析
圖9
Gd-EOB-DTPA診斷肝轉移瘤的SROC曲線
2.4.3 亞組分析
由于納入研究的敏感度之間存在明顯的異質性（P＜0.001），按照納入研究的結節的大小、使用磁共振場強、研究人群的不同進行亞組分析。亞組分析結果顯示：Gd-EOB-DTPA對于≤ 10 mm的結節的Sen合并=0.75[95%CI（0.65，0.85）]，對于＞10 mm的結節的Sen合并=0.97[95%CI（0.94，0.99）]，兩組差異有統計學意義（P＜0.001）；針對亞洲人群的研究Sen合并=0.94[（95%CI（0.91，0.96）]，針對歐洲人群的研究Sen合并=0.89[95%CI（0.82，0.93）]，兩組差異無統計學意義（P=0.105）。使用1.5T磁共振的研究Sen合并=0.90[95%CI（0.87，0.94）]，使用3.0T磁共振的研究Sen合并=0.95[95%CI（0.92-0.97）]，兩組差異有統計學意義（P=0.001）（表 3）。
表3
亞組分析結果
3 討論
本研究納入文獻的研究對象代表性、金標準的合理性、試驗的間隔時間、部分證實偏倚、嵌入偏倚、診斷試驗盲法評估及臨床信息的研究設計質量均較好。對不同證實偏倚及金標準盲法評估試驗設計質量參差不齊，總體質量較差。發生偏倚的可能性較高。對不確定情況及失訪情況的描述所有研究均不清楚，發生偏倚的可能性較高，在今后的研究中建議盡量采用診斷性試驗報告標準（STARD）[24]，提高診斷性試驗的報告質量，以利于臨床決策。
本次Meta分析結果顯示：Sen合并、Spe合并分別為92%、94%，提示漏診率及誤診率均較低，敏感度和特異度較高；+LR合并為14.51，提示診斷結果為陽性時，該結節為肝轉移瘤的可能性大；-LR合并為0.08，提示診斷結果為陰性時，排除肝轉移瘤的可能性很大；DOR合并為177.98及SROC曲線下面積為0.97，提示Gd-EOB-DTPA的診斷效能較高。
根據納入研究特點的不同進行的亞組分析結果顯示，LM結節的直徑對診斷敏感度有顯著影響，直徑＞10 mm的結節診斷敏感度明顯要高于直徑≤ 10 mm的結節。但≤ 10 mm結節組內P值＜0.001，表明可能有更多影響診斷敏感度的因素存在。磁共振場強同樣對診斷敏感度有顯著影響，3.0T的磁共振的診斷敏感度要明顯優于1.5T磁共振，但由于該組研究數據存在組內異質性，因此對該亞組結果的解讀應該更加慎重，需要更多高質量研究來證實。針對亞洲人群與歐洲人群的研究間未見明顯差異，這需要后續的研究進一步證實。
本研究的局限性：首先，納入研究的每個結節的診斷金標準并不全為病理，部分研究采用病理加臨床隨訪或者隨訪的MR或者CT診斷，這在一定程度上降低了納入研究的質量。其次，本次研究的合并敏感度異質性較高，這是開展亞組分析的原因。但是由于資料信息的不足，我們只能提取3個亞組的數據，而全面分析異質性的來源則需要更多的亞組數據。最后，本次研究的納入文獻數量相對較少，需要更多設計良好、質量較高的研究來進一步證實Gd-EOB-DTPA對肝轉移瘤的診斷價值。而隨著Gd-EOB-DTPA在中國及其他國家的應用，這樣高質量的試驗相信會越來越多。
總之，本研究顯示肝特異性對比劑Gd-EOB-DTPA對肝轉移瘤有著明確的診斷價值，尤其對于直徑＞10 mm的結節或者使用3.0T磁共振成像系統的病例具有更好的診斷敏感度。受納入研究的數量和質量的限制，上述結論尚需要更多高質量研究予以證實。
其他部位的惡性腫瘤轉移到肝臟稱為繼發性肝癌。呼吸系統、消化系統、泌尿生殖系統、造血系統等部位的惡性腫瘤均可轉移到肝臟 [1]。據報道，25%～50%的腫瘤死亡患者均有肝轉移。發生肝轉移的患者預后往往不良，生存期短，自確診為肝轉移癌而未經治療的患者中位生存時間僅為5個月。手術切除肝轉移灶及肝移植是可能治愈肝轉移癌的有效手段。但是，肝轉移癌患者大多數無法進行手術切除。在初診時，真正具有手術條件的患者僅占10%～25%；晚期患者對全身化療及介入治療耐受較差，治療效果往往不理想 [2-5]。因此，早期診斷和治療是肝轉移癌的診治重點。
肝轉移性腫瘤的早期診斷主要依賴于影像學檢查，肝臟MR動態增強檢查是一種常用的有效方法，特別適合于微小轉移灶的檢出和診斷。釓塞酸二鈉（gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA），商品名Primovist，是由德國拜耳公司生產的一種新型肝細胞特異性造影劑，對肝臟結節的診斷具有一定優勢，“三期”掃描后延時20分鐘為其特異期，非瘤區肝組織呈略高信號，而轉移瘤相對低信號，與三期對比增強掃描聯合使用可以大大提高診斷精確度 [6]。目前已經有許多研究報告了Gd-EOB-DTPA動態對比增強MRI對肝轉移的診斷價值，但已有研究結果樣本量較小，且研究結果不一致。因此，本研究采用Meta分析方法，對Gd-EOB-DTPA在肝轉移瘤的診斷中的價值進行評估，以期為臨床使用和診斷提供證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
GD-EOB-DTPA增強MRI對肝轉移瘤診斷價值的診斷性試驗。
1.1.2 研究對象
懷疑患有肝臟轉移病灶患者，年齡、性別、種族及國別不限。
1.1.3 金標準
病理檢查（包括穿刺活檢和手術切片），術中觀察和/或隨訪超聲，CT或MR檢查。
1.1.4 診斷方法
MR平掃（T1WI及T2WI）和GD-EOB-DTPA增強MR檢查，或僅GD-EOB-DTPA增強檢查。
1.1.5 結局指標
敏感度（sensitivity，Sen）、特異度（specificity，Spe）、陽性似然比（positive likelihood ratio，+LR）、陰性似然比（negative likelihood ratio，- LR）、診斷比值比（diagnosis odds ratios，DOR），以及綜合受試者工作特征（SROC）曲線下面積（AUC）。
1.1.6 排除標準
① 不是按結節個數統計的研究；② 不能提取四格表數據的文獻；③ 只有摘要未找到全文的文獻；④ 動物研究；⑤ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索CNKI、CBM、VIP、WanFang Data、PubMed、The Cochrane Library和EMbase數據庫，搜集特異性肝膽對比劑Gd-EOB-DTPA用于肝轉移瘤診斷的相關診斷性試驗，檢索時限均為2011年1月至2014年12月。此外，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。參考The Bayes Library of Diagnostic Studies and Reviews [7]制訂檢索策略，并根據具體數據庫調整。采用主題詞與自由詞相結合的方式進行檢索。英文檢索詞包括Gadolinium-EOB-DTPA gadoxetic acid Disodium、Gd-EOB-DTPA、eovist、primovist、liver metastases、hepatic metastases、liver lesions；中文檢索詞包括釓塞酸二鈉、普美顯、肝臟特異性對比劑、Gd-EOB-DTPA、肝轉移、肝臟轉移瘤。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 “Gadolinium-EOB-DTPA gadoxetic acid Disodium” [Title/Abstract] OR “Gd-EOB-DTPA” [Title/Abstract] OR “primovist” [Title/Abstract] OR “eovist” [Title/Abstract] #2 “Liver metastases” [Title/Abstract] OR “hepatic metastases” [Title/Abstract] OR “liver lesions” [Title/Abstract] #3 “Neoplasm Metastasis”[MeSH Terms] #4 “gadolinium ethoxybenzyl DTPA ” [MeSH Terms] #5 #1 OR #4 #6 #2 OR #3 #7 #5 AND #6
1.3 文獻篩選、資料提取和納入研究的偏倚風險評價
由2名研究人員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則協商解決。缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：納入研究的基本信息，包括作者、年份、國家、發表語言、患者年齡；納入患者的基本特征，包括患者數目、金標準實施方法、納入結節數、轉移原發病灶；納入統計資料的四格表數據，包括真陽性（true positive，TP）、假陽性（false positive，FP）、假陰性（false negative，FN）、真陰性（true negative，TN）；偏倚風險評價的關鍵要素。由2位評價員按照QUADAS-2工具獨立評價納入研究的偏倚風險。
1.4 統計分析
各研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），并結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析，并按可能產生異質性的因素進行亞組分析，探索其異質性來源。采用敏感性分析評價Meta分析結果的穩定性。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。采用Stata 12.0 軟件計算合并Sen、Spe、+LR、-LR、DOR，以及繪制SROC曲線并計算曲線下面積。如存在異質性，首先分析異質性來源，若排除閾值效應引起的異質性則可行亞組或者Meta回歸分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻486篇，經逐層篩選后，最終納入15篇文獻 [9-23]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表 1。納入的15個研究分別來自7個國家，共包括701例患者，2 040個結節。其中英文文獻14篇 [9-23]，中文文獻1篇 [13]。研究病灶籠統描述為肝臟轉移或者多臟器腫瘤肝臟轉移的文獻共有5篇 [9-11, 13, 14]，結腸直腸癌肝轉移的文獻有3篇 [12, 15, 16]。1篇為前瞻性研究 [9]，其余為回顧性研究。8個研究 [9, 12-16, 18, 23]使用1.5T磁共振，6個研究 [10, 11, 17, 19, 20, 21]使用3.0T磁共振，1個研究 [22]同時使用1.5T及3.0T磁共振。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價
圖2
納入研究的總體偏倚風險評價
圖3
納入各個研究的偏倚風險評價
2.4 Meta分析結果
2.4.1 異質性檢驗
本研究采用秩相關系數檢驗來檢測異質性是否是由于閾值效應引起。檢測結果為0.235（P=0.462），提示納入研究間不存在閾值效應所致異質性。
2.4.2 合并分析結果
結果見圖 4～7。GD-EOB-DTPA增強磁共振對于肝轉移瘤的診斷價值的合并Sen、Spe、DOR、+LR和-LR分別為0.92[95%CI（0.89，0.95）]、0.94[95%CI（0.89，0.97）]、177.98[95%CI （89.50，353.94）]、14.51[95%CI（8.01，26.28）]和0.08[95%CI（0.06，0.12）]，SROC AUC=0.97[95%CI（0.95，0.98）]。
圖4
Gd-EOB-DTPA診斷肝轉移瘤敏感度的Meta分析
圖5
Gd-EOB-DTPA診斷肝轉移瘤特異度的Meta分析
圖6
Gd-EOB-DTPA診斷肝轉移瘤陽性似然比的Meta分析
圖7
Gd-EOB-DTPA診斷肝轉移瘤陰性似然比的Meta分析
圖8
Gd-EOB-DTPA診斷肝轉移瘤診斷比值比的Meta分析
圖9
Gd-EOB-DTPA診斷肝轉移瘤的SROC曲線
2.4.3 亞組分析
由于納入研究的敏感度之間存在明顯的異質性（P＜0.001），按照納入研究的結節的大小、使用磁共振場強、研究人群的不同進行亞組分析。亞組分析結果顯示：Gd-EOB-DTPA對于≤ 10 mm的結節的Sen合并=0.75[95%CI（0.65，0.85）]，對于＞10 mm的結節的Sen合并=0.97[95%CI（0.94，0.99）]，兩組差異有統計學意義（P＜0.001）；針對亞洲人群的研究Sen合并=0.94[（95%CI（0.91，0.96）]，針對歐洲人群的研究Sen合并=0.89[95%CI（0.82，0.93）]，兩組差異無統計學意義（P=0.105）。使用1.5T磁共振的研究Sen合并=0.90[95%CI（0.87，0.94）]，使用3.0T磁共振的研究Sen合并=0.95[95%CI（0.92-0.97）]，兩組差異有統計學意義（P=0.001）（表 3）。
表3
亞組分析結果
3 討論
本研究納入文獻的研究對象代表性、金標準的合理性、試驗的間隔時間、部分證實偏倚、嵌入偏倚、診斷試驗盲法評估及臨床信息的研究設計質量均較好。對不同證實偏倚及金標準盲法評估試驗設計質量參差不齊，總體質量較差。發生偏倚的可能性較高。對不確定情況及失訪情況的描述所有研究均不清楚，發生偏倚的可能性較高，在今后的研究中建議盡量采用診斷性試驗報告標準（STARD）[24]，提高診斷性試驗的報告質量，以利于臨床決策。
本次Meta分析結果顯示：Sen合并、Spe合并分別為92%、94%，提示漏診率及誤診率均較低，敏感度和特異度較高；+LR合并為14.51，提示診斷結果為陽性時，該結節為肝轉移瘤的可能性大；-LR合并為0.08，提示診斷結果為陰性時，排除肝轉移瘤的可能性很大；DOR合并為177.98及SROC曲線下面積為0.97，提示Gd-EOB-DTPA的診斷效能較高。
根據納入研究特點的不同進行的亞組分析結果顯示，LM結節的直徑對診斷敏感度有顯著影響，直徑＞10 mm的結節診斷敏感度明顯要高于直徑≤ 10 mm的結節。但≤ 10 mm結節組內P值＜0.001，表明可能有更多影響診斷敏感度的因素存在。磁共振場強同樣對診斷敏感度有顯著影響，3.0T的磁共振的診斷敏感度要明顯優于1.5T磁共振，但由于該組研究數據存在組內異質性，因此對該亞組結果的解讀應該更加慎重，需要更多高質量研究來證實。針對亞洲人群與歐洲人群的研究間未見明顯差異，這需要后續的研究進一步證實。
本研究的局限性：首先，納入研究的每個結節的診斷金標準并不全為病理，部分研究采用病理加臨床隨訪或者隨訪的MR或者CT診斷，這在一定程度上降低了納入研究的質量。其次，本次研究的合并敏感度異質性較高，這是開展亞組分析的原因。但是由于資料信息的不足，我們只能提取3個亞組的數據，而全面分析異質性的來源則需要更多的亞組數據。最后，本次研究的納入文獻數量相對較少，需要更多設計良好、質量較高的研究來進一步證實Gd-EOB-DTPA對肝轉移瘤的診斷價值。而隨著Gd-EOB-DTPA在中國及其他國家的應用，這樣高質量的試驗相信會越來越多。
總之，本研究顯示肝特異性對比劑Gd-EOB-DTPA對肝轉移瘤有著明確的診斷價值，尤其對于直徑＞10 mm的結節或者使用3.0T磁共振成像系統的病例具有更好的診斷敏感度。受納入研究的數量和質量的限制，上述結論尚需要更多高質量研究予以證實。
