引用本文： 李光清, 吳昭萍, 李小波, 亓占中, 李碩, 梁穎雋, 吳明亞, 張瓊, 袁嬌, 夏志強, 李東, 陳秋伶, 王馨平, 白洪光. IL-6基因-634G/C多態性與肺癌相關性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(12): 1372-1377. doi: 10.7507/1672-2531.20150225 復制
肺癌是全世界高發惡性腫瘤之一，其流行趨勢日益嚴重。在我國，其也已經成為惡性腫瘤死亡原因的首位 [1, 2]。肺癌發病機制復雜，除吸煙、空氣污染等均與肺癌發病風險相關外，遺傳易感性也與肺癌發病機制密切相關。肺癌的易感基因主要有P53 [3]、GSTM1 [4]、GSTT1、NOQ1 [5]等。此外，炎癥因子與肺癌的相關性近年來也有報道，如IL-6基因。IL-6是重要的細胞因子成員之一，其參與了腫瘤發生的多種炎癥反應過程。已有研究報道IL-6基因-634G/C多態性可能與肺癌發病風險相關 [6-8]，但研究結論不統一。因此，本研究采用Meta分析的方法對IL-6基因-634G/C多態性與肺癌發病的相關性進行綜合評價，以期為后續研究提供理論基礎。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
病例組為經臨床明確診斷為肺癌的患者，對照組為醫院的非肺癌患者或健康人群。
1.1.3 暴露因素
IL-6基因-634G/C多態性。
1.1.4 結局指標
肺癌的發病風險。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 原始研究數據無法提取；③ 僅有摘要而未找到全文的文獻；④ 對照組基因型頻率分布不符合哈迪-溫伯格平衡（HWE）；⑤ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索
計算機檢索PubMed、EMbase、CNKI和WanFang Data數據庫，搜集國內外關于IL-6基因-634G/C多態性與肺癌相關性的病例-對照研究，檢索時限均為從建庫至2015年10月。采用主題詞與自由詞相結合的方式進行檢索。中文檢索詞包括肺癌、多態性、IL-6基因；英文檢索詞包括lung cancer、polymorphism、IL-6、interleukin-6。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 polymorphism #2 lung cancer #3 IL-6 OR interleukin-6 #4 #1 AND #2 AND #3
1.3 文獻篩選、資料提取與方法學質量評價
由2位研究者獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的質量評價。如遇分歧則討論解決或交由第三方協助裁定。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志和時間等；② 方法學質量評價的關鍵要素；③ 病例組和對照組基因型分布頻率。納入研究的方法學質量評價參照STREGA標準 [9]。STREGA標準包括：① 樣本量充分與否；② 診斷標準交代清楚與否；③ 分組匹配情況；④ 對照組與病例組是否具有可比性，對照組基因型分布是否符合HWE；⑤ 基因檢測方法合理與否；⑥ 數據充分與否。以上6項，每滿足一項記為1分，總分≥ 3分者為質量可靠。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。首先對納入研究的對照組基因型進行HWE檢驗，若P＜0.05，則對照組基因型不符合HWE。然后分別計算5種遺傳模型（GG+GC vs. CC，GG vs. CC+GC，GG vs. CC，GC vs. CC，G vs. C）下的遺傳效應。采用OR值及其95%CI為合并分析效應量，以α=0.05為Meta分析的檢驗水準。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準設為α=0.1），并結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻432篇，經過逐層篩選，最終納入11篇文獻 [1, 2, 10-18]，共包括12個病例-對照研究，其中3 657例肺癌患者，4 100例對照。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和方法學質量評價
納入研究的基本特征和方法學質量評價結果見表 1。
表1
納入研究的基本特征和方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 GG+GC vs. CC
共納入3 657例肺癌患者和4 100例對照。以基因型GG+GC為暴露因素，基因型CC為非暴露因素，隨機效應模型Meta分析結果顯示，該多態性與肺癌腫瘤發病風險不具有相關性[OR=1.11，95%CI（0.89，1.39），P=0.37]（圖 2）。
圖2
IL-6基因-634G/C多態性與肺癌相關性的Meta分析：GG+GC vs. CC
2.3.2 GG vs. CC+GC
共納入3 657例肺癌患者和4 100例對照。以基因型GG為暴露因素，基因型GC+CC為非暴露因素，隨機效應模型Meta分析結果顯示，該多態性與肺癌腫瘤發病風險不具有相關性[OR=1.17，95%CI（0.88，1.55），P=0.27]（圖 3）。
圖3
IL-6基因-634G/C多態性與肺癌相關性的Meta分析：GG vs. CC+GC
2.3.3 GG vs. CC
共2 344例肺癌患者和2 760例對照。以基因型GG為暴露因素，基因型CC為非暴露因素，隨機效應模型Meta分析結果顯示，該多態性與肺癌腫瘤發病風險不具有相關性[OR=1.27，95%CI（0.93，1.72），P=0.13]（圖 4）。
圖4
IL-6基因-634G/C多態性與肺癌相關性的Meta分析：GG vs. CC
2.3.4 GC vs. CC
共納入3 431例肺癌患者和3 876例對照。以基因型GC為暴露因素，基因型CC為非暴露因素，隨機效應模型Meta分析結果顯示，該多態性與肺癌腫瘤發病風險不具有相關性[OR=1.12，95%CI（0.89，1.40），P=0.33]（圖 5）。
圖5
IL-6基因-634G/C多態性與肺癌相關性的Meta分析：GC vs. CC
2.3.5 G vs. C
共納入3 657例肺癌患者和4 100例對照。以基因型G為暴露因素，基因型C為非暴露因素，隨機效應模型Meta分析結果顯示，該多態性與肺癌腫瘤發病風險不具有相關性[OR=1.08，95%CI（0.89，1.30），P=0.43]（圖 6）。
圖6
IL-6基因-634G/C多態性與肺癌相關性的Meta分析：G vs. C
3 討論
已有研究表明，炎癥相關因子基因多態性與肺癌的發病風險可能具有相關性。IL-6基因-634G/C多態性可能是肺癌發病的風險因子。但是由于先前的研究結論尚不統一，本研究通過對既往有關IL-6基因-634G/C多態性與肺癌關系的研究進行Meta分析后發現，該多態性可能與肺癌發病風險不具有相關性。無論在顯性模型還是隱性模型，我們均未發現具有統計學意義的相關性。該結果提示IL-6可能不是肺癌易感性篩查的候選基因。由于本次Meta分析納入研究多是基于亞洲人群，其中又以中國人種居多，因此本研究結果在推論到其他人種時需謹慎。
本研究的局限性：首先，由于本研究所納入的病例-對照研究均是基于亞洲人種開展的研究，因此，本研究結論的外推性具有一定的局限性。其次，本研究存在一定的異質性。異質性的來源可能與對照組的選擇、年齡、性別和生活環境等因素相關。第三，本研究納入文獻均為已經發表的文獻，其他未發表的文獻未納入，可能存在潛在的發表偏倚。
總之，本研究發現IL-6基因-634G/C多態性與肺癌的發病風險不具有相關性。受納入研究的數量和質量的限制，上述結論尚需要更多高質量研究予以證實。
肺癌是全世界高發惡性腫瘤之一，其流行趨勢日益嚴重。在我國，其也已經成為惡性腫瘤死亡原因的首位 [1, 2]。肺癌發病機制復雜，除吸煙、空氣污染等均與肺癌發病風險相關外，遺傳易感性也與肺癌發病機制密切相關。肺癌的易感基因主要有P53 [3]、GSTM1 [4]、GSTT1、NOQ1 [5]等。此外，炎癥因子與肺癌的相關性近年來也有報道，如IL-6基因。IL-6是重要的細胞因子成員之一，其參與了腫瘤發生的多種炎癥反應過程。已有研究報道IL-6基因-634G/C多態性可能與肺癌發病風險相關 [6-8]，但研究結論不統一。因此，本研究采用Meta分析的方法對IL-6基因-634G/C多態性與肺癌發病的相關性進行綜合評價，以期為后續研究提供理論基礎。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
病例組為經臨床明確診斷為肺癌的患者，對照組為醫院的非肺癌患者或健康人群。
1.1.3 暴露因素
IL-6基因-634G/C多態性。
1.1.4 結局指標
肺癌的發病風險。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 原始研究數據無法提取；③ 僅有摘要而未找到全文的文獻；④ 對照組基因型頻率分布不符合哈迪-溫伯格平衡（HWE）；⑤ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索
計算機檢索PubMed、EMbase、CNKI和WanFang Data數據庫，搜集國內外關于IL-6基因-634G/C多態性與肺癌相關性的病例-對照研究，檢索時限均為從建庫至2015年10月。采用主題詞與自由詞相結合的方式進行檢索。中文檢索詞包括肺癌、多態性、IL-6基因；英文檢索詞包括lung cancer、polymorphism、IL-6、interleukin-6。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 polymorphism #2 lung cancer #3 IL-6 OR interleukin-6 #4 #1 AND #2 AND #3
1.3 文獻篩選、資料提取與方法學質量評價
由2位研究者獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的質量評價。如遇分歧則討論解決或交由第三方協助裁定。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志和時間等；② 方法學質量評價的關鍵要素；③ 病例組和對照組基因型分布頻率。納入研究的方法學質量評價參照STREGA標準 [9]。STREGA標準包括：① 樣本量充分與否；② 診斷標準交代清楚與否；③ 分組匹配情況；④ 對照組與病例組是否具有可比性，對照組基因型分布是否符合HWE；⑤ 基因檢測方法合理與否；⑥ 數據充分與否。以上6項，每滿足一項記為1分，總分≥ 3分者為質量可靠。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。首先對納入研究的對照組基因型進行HWE檢驗，若P＜0.05，則對照組基因型不符合HWE。然后分別計算5種遺傳模型（GG+GC vs. CC，GG vs. CC+GC，GG vs. CC，GC vs. CC，G vs. C）下的遺傳效應。采用OR值及其95%CI為合并分析效應量，以α=0.05為Meta分析的檢驗水準。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準設為α=0.1），并結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻432篇，經過逐層篩選，最終納入11篇文獻 [1, 2, 10-18]，共包括12個病例-對照研究，其中3 657例肺癌患者，4 100例對照。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和方法學質量評價
納入研究的基本特征和方法學質量評價結果見表 1。
表1
納入研究的基本特征和方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 GG+GC vs. CC
共納入3 657例肺癌患者和4 100例對照。以基因型GG+GC為暴露因素，基因型CC為非暴露因素，隨機效應模型Meta分析結果顯示，該多態性與肺癌腫瘤發病風險不具有相關性[OR=1.11，95%CI（0.89，1.39），P=0.37]（圖 2）。
圖2
IL-6基因-634G/C多態性與肺癌相關性的Meta分析：GG+GC vs. CC
2.3.2 GG vs. CC+GC
共納入3 657例肺癌患者和4 100例對照。以基因型GG為暴露因素，基因型GC+CC為非暴露因素，隨機效應模型Meta分析結果顯示，該多態性與肺癌腫瘤發病風險不具有相關性[OR=1.17，95%CI（0.88，1.55），P=0.27]（圖 3）。
圖3
IL-6基因-634G/C多態性與肺癌相關性的Meta分析：GG vs. CC+GC
2.3.3 GG vs. CC
共2 344例肺癌患者和2 760例對照。以基因型GG為暴露因素，基因型CC為非暴露因素，隨機效應模型Meta分析結果顯示，該多態性與肺癌腫瘤發病風險不具有相關性[OR=1.27，95%CI（0.93，1.72），P=0.13]（圖 4）。
圖4
IL-6基因-634G/C多態性與肺癌相關性的Meta分析：GG vs. CC
2.3.4 GC vs. CC
共納入3 431例肺癌患者和3 876例對照。以基因型GC為暴露因素，基因型CC為非暴露因素，隨機效應模型Meta分析結果顯示，該多態性與肺癌腫瘤發病風險不具有相關性[OR=1.12，95%CI（0.89，1.40），P=0.33]（圖 5）。
圖5
IL-6基因-634G/C多態性與肺癌相關性的Meta分析：GC vs. CC
2.3.5 G vs. C
共納入3 657例肺癌患者和4 100例對照。以基因型G為暴露因素，基因型C為非暴露因素，隨機效應模型Meta分析結果顯示，該多態性與肺癌腫瘤發病風險不具有相關性[OR=1.08，95%CI（0.89，1.30），P=0.43]（圖 6）。
圖6
IL-6基因-634G/C多態性與肺癌相關性的Meta分析：G vs. C
3 討論
已有研究表明，炎癥相關因子基因多態性與肺癌的發病風險可能具有相關性。IL-6基因-634G/C多態性可能是肺癌發病的風險因子。但是由于先前的研究結論尚不統一，本研究通過對既往有關IL-6基因-634G/C多態性與肺癌關系的研究進行Meta分析后發現，該多態性可能與肺癌發病風險不具有相關性。無論在顯性模型還是隱性模型，我們均未發現具有統計學意義的相關性。該結果提示IL-6可能不是肺癌易感性篩查的候選基因。由于本次Meta分析納入研究多是基于亞洲人群，其中又以中國人種居多，因此本研究結果在推論到其他人種時需謹慎。
本研究的局限性：首先，由于本研究所納入的病例-對照研究均是基于亞洲人種開展的研究，因此，本研究結論的外推性具有一定的局限性。其次，本研究存在一定的異質性。異質性的來源可能與對照組的選擇、年齡、性別和生活環境等因素相關。第三，本研究納入文獻均為已經發表的文獻，其他未發表的文獻未納入，可能存在潛在的發表偏倚。
總之，本研究發現IL-6基因-634G/C多態性與肺癌的發病風險不具有相關性。受納入研究的數量和質量的限制，上述結論尚需要更多高質量研究予以證實。
