引用本文： 何志超, 李幼平, 伍俊妍, 李劍芳, 趙文霞, 蘇晨, 朱建紅, 董世玉, 陳澤鵬, 邱凱鋒. 中山大學孫逸仙紀念醫院2013年阿司匹林門診超說明書用藥回顧性調查. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(12): 1365-1371. doi: 10.7507/1672-2531.20150224 復制
超說明書用藥亦稱藥品未注冊用法，具體指：藥品使用的適應證、給藥方法或劑量不在藥品監督管理部門批準的說明書之內。包括給藥劑量、適應人群、適應證或給藥途徑等與藥品說明書不同 [1]。阿司匹林作為臨床一線用藥，適用人群廣，且普遍用于多種疾病治療。最近多個研究表明阿司匹林可老藥新用 [2-5]，導致其臨床應用時極易出現超說明書用藥。本研究分析中山大學孫逸仙紀念醫院（以下簡稱中山二院）2013年門診阿司匹林處方超說明書用藥構成，探討如何安全、合理管理阿司匹林超說明書用藥。
1 對象與方法
1.1 調查對象
2013年中山二院門診含阿司匹林的處方。排除：不完整處方。
1.2 抽樣方法
采取公式N=Z2×P×(1-P)/E2估算樣本量，其中N為抽樣數，Z為調查置信度，P為樣本的離散度，E為抽樣誤差范圍，當P=0.5時，P×(1-P)為最大值，本研究將E控制為1.5%，故所計算出的N為4 269，擴大20%的樣本量，故應抽取處方總數為5 123。采用分層隨機抽樣法，抽樣日由SPSS隨機生成，每月抽取5天阿司匹林處方數納入研究。
1.3 標準
1.3.1 超說明書用藥判定標準
超說明書用藥的判定標準是國家食品藥品監督管理總局（CFDA）批準的、具有法律效應的藥品說明書。
1.3.2 年齡段劃分的標準
基于CFDA批準的阿司匹林說明書中提到：降低心血管危險因素者（冠心病家族史、糖尿病、血脂異常、高血壓、肥胖、抽煙史、年齡＞50歲者）心肌梗死發作的風險，故將本研究的患者的年齡段分為3段：＜18歲、18歲～50歲、＞50歲。
1.4 統計分析
采用SPSS 19.0軟件進行統計分析，用卡方檢驗比較阿司匹林超說明書用藥不同類型間發生率；用logistic回歸模型分析阿司匹林各類超說明書用藥發生的影響因素，以調整后的優勢比（OR）表示扣除其他因素作用后某一危險因素的作用 [6]，檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 門診患者阿司匹林超說明書用藥情況
2.1.1 門診患者阿司匹林處方納入情況及超說明書用藥發生率
共抽取我院2013年門急診阿司匹林處方6 332張，排除不完整處方1 309張，本研究實際納入處方5 023張，高于4 269張，故誤差率控制在1.5%之內，其中男性患者2 230例，女性患者2 793例，平均每張處方含3.14種藥物，共涉及藥品358種。
納入的5 023張處方中，超說明書用藥處方889張，阿司匹林超說明書用藥發生率為17.7%，男性患者75例，女性患者814例，平均每張處方含2.93種藥物，共涉及藥品329種。
2.1.2 超說明書用藥類型
2013年中山二院阿司匹林門診超說明書用藥類型詳見表 1。超適應證占超說明書用藥患者的90%以上，提示阿司匹林的超適應證用藥應重點監測。阿司匹林超適應證、超劑量、超用法方面，50 mg規格均高于100 mg規格，差異均具有統計學意義（P＜0.05），結果詳見表 2。
表1
阿司匹林超說明書用藥類型
表2
不同規格阿司匹林超說明書用藥類型
2.1.3 各年齡段患者阿司匹林超說明書用藥發生率
超說明書用藥患者年齡為非正態分布，采用中位數反映平均水平，四分位數間距反映離散程度。其中，男性中位年齡34（15，48）歲，女性31（28，35）歲，男性和女性年齡差異有統計學意義（Z= -13.140，P＜0.001）。
在存在阿司匹林超說明書用藥的889例患者中，＜18歲、18～50歲、＞50歲三個年齡段分別為38例（4.3%）、831例（93.5%）、20例（2.2%），以18～50歲年齡段患者為主。其中，男性＜18歲、18～50歲、＞50歲三個年齡段分別為20例（26.7%）、47例（62.7%）、8例（10.6%），女性＜18歲、18～50歲、＞50歲三個年齡段分別為18例（2.2%）、784例（96.3%）、12例（1.5%），男、女性患者超說明書用藥均主要集中在18～50歲年齡段。進一步的秩和檢驗（Mann-Whitney分析）結果顯示，男、女性患者不同年齡段超說明書用藥構成差異有統計學意義（Z= -15.724，P＜0.001），18～50歲女性超說明書用藥占比明顯高于這一年齡段的男性。
2.1.4 超說明書用藥處方部門
中山二院2013年門診阿司匹林處方前5位科室共占總使用量的72.67%，從高到低分別為：心內科、內分泌科、婦產科、神經內科、中醫科。其中，說明書內用藥前5位科室共占總使用量的77.59%，從高到低分別為：心內科、內分泌科、神經內科、中醫科、血液內科，處方科室排位結果與CFDA批準的藥品說明書上的適應證基本相符。超說明書用藥前5位科室共占總使用量的86.61%，從高到低分別為：婦產科、生殖中心、風濕科、皮膚科、兒科（表 3和表 4）。
表3
阿司匹林處方排名前5位科室分布情況
表4
阿司匹林超CFDA說明書用藥處方排名前5位科室分布情況
2.1.5 超說明書用藥系統疾病
阿司匹林超說明書用藥處方前5科室各類疾病的匯總情況詳見表 5。
表5
阿司匹林超CFDA說明書用藥前5位科室按系統疾病、單病種排序情況
2.1.6 超說明書聯合用藥情況
阿司匹林超說明書聯合用藥情況詳見表 6。其中，單用阿司匹林131張（14.74%），雙聯用藥236張（26.55%），三聯用藥209張（23.51%），四聯用藥190張（21.37%），五聯用藥123張（13.83%）。
表6
阿司匹林聯合用藥的基本信息
藥物聯用主要以西藥聯用為主，排名前5位的藥物聯用情況為：阿司匹林+西（26.10%）、阿司匹林+西+西（22.16%）、阿司匹林+西+西+西（18.56%）、阿司匹林單用（14.74%）、阿司匹林+西+西+西+西（10.80%），合計共占92.36%。
阿司匹林西藥聯用記錄9 685條，其中超說明書用藥記錄為1 640條，占16.93%。西藥聯合用藥主要的藥物類別為心血管系統用藥（57.00%）、消化道及代謝用藥（16.57%）、血液和造血器官用藥（10.60%），占用藥醫囑的84.17%。超說明用藥發生率前5位的聯合用西藥為抗寄生蟲藥、殺蟲藥和驅蟲藥（96.23%）、非性激素和胰島素類的激素類系統用藥（77.59%）、抗腫瘤藥和免疫機能調節藥（69.51%）、生殖泌尿系統和性激素（67.06%）、全身用抗感染藥（47.78%）。阿司匹林在心腦血管疾病的一級和二級預防中均顯示卓越作用，它可以降低心梗、卒中發病及死亡風險，這與調查的結果基本吻合，阿司匹林聯合心血管系統的藥物最多，其次為減少阿司匹林的胃腸不良反應，消化道及代謝用藥聯合應用比率亦較高（表 7）。
表7
阿司匹林超說明書用藥的西藥聯用情況
阿司匹林中藥聯合用藥主要藥物類別為理血祛瘀劑（61.32%）、眼科用藥（7.96%）、中成藥本院制劑（7.17%），占用藥處方的76.45%。由于部分聯合用中成藥例數較少，故超說明用藥發生率排名較前的聯合用中藥結果可能存在一定的偏倚（表 7）。
2.2 門診患者阿司匹林超說明書用藥危險因素
我院阿司匹林超說明書用藥危險因素調整OR值詳見表 9。性別、年齡、處方部門、藥物規格均為阿司匹林超說明書用藥的危險因素。
表8
阿司匹林超說明書用藥的中成藥聯用情況
表9
阿司匹林超說明書用藥危險因素調整OR值
女性阿司匹林超說明書用藥風險為男性的8.67倍；年齡越低，超說明書用藥風險超高，18歲以下、18～50歲患者的超說明書用藥風險分別是50歲以上患者的186.83倍、137.13倍。心內科作為阿司匹林的主要處方部門，以心內科作為參考部門，結果表明婦產科與生殖中心阿司匹林超說明書用藥風險均為心內科的175倍以上，其他各科室的超說明書用藥風險均大于1，結果反映心內科外其他科室更易發生阿司匹林超說明書用藥。
2.3 阿司匹林相關的藥物不良反應發生情況
2013年我院未收到阿司匹林相關的藥物不良反應（ADR）報告，但鑒于阿司匹林的主要ADR為胃腸道反應，則可能存在患者癥狀不明顯而未報，或者本身存在一定的漏報率，故阿司匹林相關的ADR僅能作為安全性的一個考察指標。
3 討論
3.1 阿司匹林超說明書用藥情況普遍
中山二院門診阿司匹林超說明書用藥情況較普遍，達17.7%，但因國內外尚無阿司匹林超說明書用藥率的相關報導，且阿司匹林處方分析相關研究亦較少，故無法確定我院阿司匹林超說明書用藥率的高低。門診阿司匹林超說明書用藥發生率存在明顯的性別、年齡、部門、藥品規格的差異。鑒于此，我院在對超說明書用藥進行嚴格管理中，要求臨床科室對阿司匹林的超說明書用藥必須申請備案，經醫院藥事管理與藥物治療學委員會通過后方能處方，且須獲患者書面知情同意后方能使用，并監測超說明書用藥的不良反應與處理。
3.2 超說明書用藥類型
中山二院2013年門診阿司匹林超說明書用藥主要分布在婦產科、生殖中心，風濕科、皮膚科以及兒科。婦產科的超說明書用藥系統疾病主要為泌尿生殖系統疾病，單病種主要為復發性流產。對合并抗磷脂抗體綜合征的復發性流產，中國指南《臨床診療指南·輔助生殖技術與精子庫分冊》、美國ACGO指南《臨床指南132：抗磷脂抗體綜合征（更新版）》和中國專家共識《復發性流產免疫學診斷和治療共識》均有推薦使用低劑量阿司匹林。美國FDA已對阿司匹林用于成人抗磷脂抗體綜合征的治療備案，Thomson有效性等級Class Ⅱb，推薦等級Class Ⅱb，證據強度Category B。
生殖中心的超說明書用藥系統疾病主要為泌尿生殖系統疾病，單病種主要為不孕癥。美國FDA已將阿司匹林用于女性不孕癥的輔助治療備案，Thomson有效性等級Class Ⅱb，推薦等級Class Ⅱb，證據強度Category B。
風濕科的超說明書用藥系統疾病主要為肌肉骨骼系統和結締組織疾病，單病種主要為系統性紅斑狼瘡。美國FDA已批準阿司匹林用于成人系統性紅斑狼瘡（關節炎、胸膜炎）的治療，國內外說明書存在一定差異。
皮膚科超說明書用藥單病種中的報道較少，查閱皮膚科超說明書用藥處方，多為合并用藥，超說明書用藥可能與合并用藥及診斷不完善有關。
兒科的超說明書用藥系統疾病主要為肌肉骨骼系統和結締組織疾病，單病種主要為川崎病。美國FDA已對阿司匹林用于兒童川崎病的治療備案，Thomson有效性Class Ⅱa，推薦等級Class Ⅱa，證據強度Category B。
3.3 超說明書聯合用藥情況
阿司匹林超說明書聯合用藥以雙聯（26.55%）、三聯（23.51%）和四聯用藥（21.37%）為主。在超說明書用藥中，西藥聯用前5位為抗寄生蟲藥、殺蟲藥和驅蟲藥（96.23%）、非性激素和胰島素類的激素類系統用藥（77.59%）、抗腫瘤藥和免疫機能調節藥（69.51%）、生殖泌尿系統和性激素（67.06%）、全身用抗感染藥（47.78%）。上述患者集中分布在婦產科與生殖中心，可能與阿司匹林在妊娠期高血壓、胎兒生長受限、抗磷脂綜合征、反復自然流產、輔助生殖技術、子宮內膜異位癥、婦科惡性腫瘤等疾病中起到一定防治作用有關。阿司匹林超說明書用藥中的中藥聯用例數較少，其排名結果可能存在偏倚。
3.4 超說明書用藥危險因素
阿司匹林不同性別間的超說明書用藥發生率比較結果提示：女性阿司匹林超說明書用藥發生率遠高于男性（P＜0.001），可能與阿司匹林超說明書應用于育齡婦女的輔助生殖技術相關，提示應加強婦產科、生殖中心等阿司匹林超說明書用藥的管理。
各年齡段阿司匹林超說明書用藥發生率的兩兩比較結果顯示：年齡越小，超說明書用藥風險越高。因女性患者超說明書用藥比率越高，且女性患者超說明書用藥主要集中在育齡。＜18歲患者阿司匹林超說明書用藥主要集中在川崎病，美國FDA已對阿司匹林用于兒童川崎病的治療備案，但因國內說明書未予相應更新，導致＜18歲患者阿司匹林超說明書用藥風險高。
心內科是阿司匹林說明書中主要的推薦使用科室，故其超說明書用藥率僅0.56%，而說明書未提及生殖中心高達100%，婦產科達98.93%，結合中山二院2013年阿司匹林相關藥物不良反應報告結果，上述結果主要與阿司匹林，尤其與低劑量阿司匹林在育齡婦女中的超說明書用藥行為有關，不應被視為婦產科、生殖中心阿司匹林臨床應用的安全和用藥風險高于心內科。
阿司匹林超說明書用藥發生率，50 mg規格高于100 mg，該結果不應被視為50 mg阿司匹林臨床應用的安全和用藥風險高于100 mg阿司匹林。主要由于50 mg藥物規格更能適用于兒童、婦女生殖領域對低劑量阿司匹林的需求，建議50 mg規格的阿司匹作為WHO常規藥物的增補范圍內。
3.5 說明書對超說明書用藥的影響
判斷標準是引起超說明書用藥發生的重要因素，判斷標準是影響研究結果的重要因素。雖然不同研究者均以藥品說明書為參照判斷依據，但同一通用名不同廠家生產的藥物，其說明書內容普遍存在差異，容易導致超說明書用藥判定上的差異。本研究采用CFDA批準的說明書，未比較FDA或WHO批準的相關說明書，可能存在一定偏倚。
對比說明書差異，美國FDA已批準阿司匹林用于系統性紅斑狼瘡，但因國內說明書未予相應更新，建議可增補相關的適應證到CFDA說明書中。
3.6 本研究的局限性
① 本研究為橫斷面研究，以中山二院2013年門診阿司匹林處方為調查對象，未納入住院阿司匹林的用藥情況，并且抽樣的調查精確度必然存在一定偏倚。② 本研究僅反映本院2013年門診阿司匹林超說明用藥情況，不能代表其他地區、其他等級醫療機構中門急診阿司匹林超說明書用藥情況。
3.7 結論
中山大學孫逸仙紀念醫院2013年阿司匹林回顧性調查結果顯示阿司匹林超說明書用藥普遍存在，以婦產科與生殖中心的育齡婦女中發生率最高。而這類人群又恰好為特殊用藥人群，超說明書用藥時尤應謹慎。因阿司匹林用于婦產科、生殖中心的循證證據少且結果間差異大 [7-13]，因此尚待進一步開展大樣本的隨機對照試驗以明確阿司匹林超說明書用藥的有效性與安全性，以保障阿司匹林的超說明書用藥的安全，并規避相關醫療風險。
超說明書用藥亦稱藥品未注冊用法，具體指：藥品使用的適應證、給藥方法或劑量不在藥品監督管理部門批準的說明書之內。包括給藥劑量、適應人群、適應證或給藥途徑等與藥品說明書不同 [1]。阿司匹林作為臨床一線用藥，適用人群廣，且普遍用于多種疾病治療。最近多個研究表明阿司匹林可老藥新用 [2-5]，導致其臨床應用時極易出現超說明書用藥。本研究分析中山大學孫逸仙紀念醫院（以下簡稱中山二院）2013年門診阿司匹林處方超說明書用藥構成，探討如何安全、合理管理阿司匹林超說明書用藥。
1 對象與方法
1.1 調查對象
2013年中山二院門診含阿司匹林的處方。排除：不完整處方。
1.2 抽樣方法
采取公式N=Z2×P×(1-P)/E2估算樣本量，其中N為抽樣數，Z為調查置信度，P為樣本的離散度，E為抽樣誤差范圍，當P=0.5時，P×(1-P)為最大值，本研究將E控制為1.5%，故所計算出的N為4 269，擴大20%的樣本量，故應抽取處方總數為5 123。采用分層隨機抽樣法，抽樣日由SPSS隨機生成，每月抽取5天阿司匹林處方數納入研究。
1.3 標準
1.3.1 超說明書用藥判定標準
超說明書用藥的判定標準是國家食品藥品監督管理總局（CFDA）批準的、具有法律效應的藥品說明書。
1.3.2 年齡段劃分的標準
基于CFDA批準的阿司匹林說明書中提到：降低心血管危險因素者（冠心病家族史、糖尿病、血脂異常、高血壓、肥胖、抽煙史、年齡＞50歲者）心肌梗死發作的風險，故將本研究的患者的年齡段分為3段：＜18歲、18歲～50歲、＞50歲。
1.4 統計分析
采用SPSS 19.0軟件進行統計分析，用卡方檢驗比較阿司匹林超說明書用藥不同類型間發生率；用logistic回歸模型分析阿司匹林各類超說明書用藥發生的影響因素，以調整后的優勢比（OR）表示扣除其他因素作用后某一危險因素的作用 [6]，檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 門診患者阿司匹林超說明書用藥情況
2.1.1 門診患者阿司匹林處方納入情況及超說明書用藥發生率
共抽取我院2013年門急診阿司匹林處方6 332張，排除不完整處方1 309張，本研究實際納入處方5 023張，高于4 269張，故誤差率控制在1.5%之內，其中男性患者2 230例，女性患者2 793例，平均每張處方含3.14種藥物，共涉及藥品358種。
納入的5 023張處方中，超說明書用藥處方889張，阿司匹林超說明書用藥發生率為17.7%，男性患者75例，女性患者814例，平均每張處方含2.93種藥物，共涉及藥品329種。
2.1.2 超說明書用藥類型
2013年中山二院阿司匹林門診超說明書用藥類型詳見表 1。超適應證占超說明書用藥患者的90%以上，提示阿司匹林的超適應證用藥應重點監測。阿司匹林超適應證、超劑量、超用法方面，50 mg規格均高于100 mg規格，差異均具有統計學意義（P＜0.05），結果詳見表 2。
表1
阿司匹林超說明書用藥類型
表2
不同規格阿司匹林超說明書用藥類型
2.1.3 各年齡段患者阿司匹林超說明書用藥發生率
超說明書用藥患者年齡為非正態分布，采用中位數反映平均水平，四分位數間距反映離散程度。其中，男性中位年齡34（15，48）歲，女性31（28，35）歲，男性和女性年齡差異有統計學意義（Z= -13.140，P＜0.001）。
在存在阿司匹林超說明書用藥的889例患者中，＜18歲、18～50歲、＞50歲三個年齡段分別為38例（4.3%）、831例（93.5%）、20例（2.2%），以18～50歲年齡段患者為主。其中，男性＜18歲、18～50歲、＞50歲三個年齡段分別為20例（26.7%）、47例（62.7%）、8例（10.6%），女性＜18歲、18～50歲、＞50歲三個年齡段分別為18例（2.2%）、784例（96.3%）、12例（1.5%），男、女性患者超說明書用藥均主要集中在18～50歲年齡段。進一步的秩和檢驗（Mann-Whitney分析）結果顯示，男、女性患者不同年齡段超說明書用藥構成差異有統計學意義（Z= -15.724，P＜0.001），18～50歲女性超說明書用藥占比明顯高于這一年齡段的男性。
2.1.4 超說明書用藥處方部門
中山二院2013年門診阿司匹林處方前5位科室共占總使用量的72.67%，從高到低分別為：心內科、內分泌科、婦產科、神經內科、中醫科。其中，說明書內用藥前5位科室共占總使用量的77.59%，從高到低分別為：心內科、內分泌科、神經內科、中醫科、血液內科，處方科室排位結果與CFDA批準的藥品說明書上的適應證基本相符。超說明書用藥前5位科室共占總使用量的86.61%，從高到低分別為：婦產科、生殖中心、風濕科、皮膚科、兒科（表 3和表 4）。
表3
阿司匹林處方排名前5位科室分布情況
表4
阿司匹林超CFDA說明書用藥處方排名前5位科室分布情況
2.1.5 超說明書用藥系統疾病
阿司匹林超說明書用藥處方前5科室各類疾病的匯總情況詳見表 5。
表5
阿司匹林超CFDA說明書用藥前5位科室按系統疾病、單病種排序情況
2.1.6 超說明書聯合用藥情況
阿司匹林超說明書聯合用藥情況詳見表 6。其中，單用阿司匹林131張（14.74%），雙聯用藥236張（26.55%），三聯用藥209張（23.51%），四聯用藥190張（21.37%），五聯用藥123張（13.83%）。
表6
阿司匹林聯合用藥的基本信息
藥物聯用主要以西藥聯用為主，排名前5位的藥物聯用情況為：阿司匹林+西（26.10%）、阿司匹林+西+西（22.16%）、阿司匹林+西+西+西（18.56%）、阿司匹林單用（14.74%）、阿司匹林+西+西+西+西（10.80%），合計共占92.36%。
阿司匹林西藥聯用記錄9 685條，其中超說明書用藥記錄為1 640條，占16.93%。西藥聯合用藥主要的藥物類別為心血管系統用藥（57.00%）、消化道及代謝用藥（16.57%）、血液和造血器官用藥（10.60%），占用藥醫囑的84.17%。超說明用藥發生率前5位的聯合用西藥為抗寄生蟲藥、殺蟲藥和驅蟲藥（96.23%）、非性激素和胰島素類的激素類系統用藥（77.59%）、抗腫瘤藥和免疫機能調節藥（69.51%）、生殖泌尿系統和性激素（67.06%）、全身用抗感染藥（47.78%）。阿司匹林在心腦血管疾病的一級和二級預防中均顯示卓越作用，它可以降低心梗、卒中發病及死亡風險，這與調查的結果基本吻合，阿司匹林聯合心血管系統的藥物最多，其次為減少阿司匹林的胃腸不良反應，消化道及代謝用藥聯合應用比率亦較高（表 7）。
表7
阿司匹林超說明書用藥的西藥聯用情況
阿司匹林中藥聯合用藥主要藥物類別為理血祛瘀劑（61.32%）、眼科用藥（7.96%）、中成藥本院制劑（7.17%），占用藥處方的76.45%。由于部分聯合用中成藥例數較少，故超說明用藥發生率排名較前的聯合用中藥結果可能存在一定的偏倚（表 7）。
2.2 門診患者阿司匹林超說明書用藥危險因素
我院阿司匹林超說明書用藥危險因素調整OR值詳見表 9。性別、年齡、處方部門、藥物規格均為阿司匹林超說明書用藥的危險因素。
表8
阿司匹林超說明書用藥的中成藥聯用情況
表9
阿司匹林超說明書用藥危險因素調整OR值
女性阿司匹林超說明書用藥風險為男性的8.67倍；年齡越低，超說明書用藥風險超高，18歲以下、18～50歲患者的超說明書用藥風險分別是50歲以上患者的186.83倍、137.13倍。心內科作為阿司匹林的主要處方部門，以心內科作為參考部門，結果表明婦產科與生殖中心阿司匹林超說明書用藥風險均為心內科的175倍以上，其他各科室的超說明書用藥風險均大于1，結果反映心內科外其他科室更易發生阿司匹林超說明書用藥。
2.3 阿司匹林相關的藥物不良反應發生情況
2013年我院未收到阿司匹林相關的藥物不良反應（ADR）報告，但鑒于阿司匹林的主要ADR為胃腸道反應，則可能存在患者癥狀不明顯而未報，或者本身存在一定的漏報率，故阿司匹林相關的ADR僅能作為安全性的一個考察指標。
3 討論
3.1 阿司匹林超說明書用藥情況普遍
中山二院門診阿司匹林超說明書用藥情況較普遍，達17.7%，但因國內外尚無阿司匹林超說明書用藥率的相關報導，且阿司匹林處方分析相關研究亦較少，故無法確定我院阿司匹林超說明書用藥率的高低。門診阿司匹林超說明書用藥發生率存在明顯的性別、年齡、部門、藥品規格的差異。鑒于此，我院在對超說明書用藥進行嚴格管理中，要求臨床科室對阿司匹林的超說明書用藥必須申請備案，經醫院藥事管理與藥物治療學委員會通過后方能處方，且須獲患者書面知情同意后方能使用，并監測超說明書用藥的不良反應與處理。
3.2 超說明書用藥類型
中山二院2013年門診阿司匹林超說明書用藥主要分布在婦產科、生殖中心，風濕科、皮膚科以及兒科。婦產科的超說明書用藥系統疾病主要為泌尿生殖系統疾病，單病種主要為復發性流產。對合并抗磷脂抗體綜合征的復發性流產，中國指南《臨床診療指南·輔助生殖技術與精子庫分冊》、美國ACGO指南《臨床指南132：抗磷脂抗體綜合征（更新版）》和中國專家共識《復發性流產免疫學診斷和治療共識》均有推薦使用低劑量阿司匹林。美國FDA已對阿司匹林用于成人抗磷脂抗體綜合征的治療備案，Thomson有效性等級Class Ⅱb，推薦等級Class Ⅱb，證據強度Category B。
生殖中心的超說明書用藥系統疾病主要為泌尿生殖系統疾病，單病種主要為不孕癥。美國FDA已將阿司匹林用于女性不孕癥的輔助治療備案，Thomson有效性等級Class Ⅱb，推薦等級Class Ⅱb，證據強度Category B。
風濕科的超說明書用藥系統疾病主要為肌肉骨骼系統和結締組織疾病，單病種主要為系統性紅斑狼瘡。美國FDA已批準阿司匹林用于成人系統性紅斑狼瘡（關節炎、胸膜炎）的治療，國內外說明書存在一定差異。
皮膚科超說明書用藥單病種中的報道較少，查閱皮膚科超說明書用藥處方，多為合并用藥，超說明書用藥可能與合并用藥及診斷不完善有關。
兒科的超說明書用藥系統疾病主要為肌肉骨骼系統和結締組織疾病，單病種主要為川崎病。美國FDA已對阿司匹林用于兒童川崎病的治療備案，Thomson有效性Class Ⅱa，推薦等級Class Ⅱa，證據強度Category B。
3.3 超說明書聯合用藥情況
阿司匹林超說明書聯合用藥以雙聯（26.55%）、三聯（23.51%）和四聯用藥（21.37%）為主。在超說明書用藥中，西藥聯用前5位為抗寄生蟲藥、殺蟲藥和驅蟲藥（96.23%）、非性激素和胰島素類的激素類系統用藥（77.59%）、抗腫瘤藥和免疫機能調節藥（69.51%）、生殖泌尿系統和性激素（67.06%）、全身用抗感染藥（47.78%）。上述患者集中分布在婦產科與生殖中心，可能與阿司匹林在妊娠期高血壓、胎兒生長受限、抗磷脂綜合征、反復自然流產、輔助生殖技術、子宮內膜異位癥、婦科惡性腫瘤等疾病中起到一定防治作用有關。阿司匹林超說明書用藥中的中藥聯用例數較少，其排名結果可能存在偏倚。
3.4 超說明書用藥危險因素
阿司匹林不同性別間的超說明書用藥發生率比較結果提示：女性阿司匹林超說明書用藥發生率遠高于男性（P＜0.001），可能與阿司匹林超說明書應用于育齡婦女的輔助生殖技術相關，提示應加強婦產科、生殖中心等阿司匹林超說明書用藥的管理。
各年齡段阿司匹林超說明書用藥發生率的兩兩比較結果顯示：年齡越小，超說明書用藥風險越高。因女性患者超說明書用藥比率越高，且女性患者超說明書用藥主要集中在育齡。＜18歲患者阿司匹林超說明書用藥主要集中在川崎病，美國FDA已對阿司匹林用于兒童川崎病的治療備案，但因國內說明書未予相應更新，導致＜18歲患者阿司匹林超說明書用藥風險高。
心內科是阿司匹林說明書中主要的推薦使用科室，故其超說明書用藥率僅0.56%，而說明書未提及生殖中心高達100%，婦產科達98.93%，結合中山二院2013年阿司匹林相關藥物不良反應報告結果，上述結果主要與阿司匹林，尤其與低劑量阿司匹林在育齡婦女中的超說明書用藥行為有關，不應被視為婦產科、生殖中心阿司匹林臨床應用的安全和用藥風險高于心內科。
阿司匹林超說明書用藥發生率，50 mg規格高于100 mg，該結果不應被視為50 mg阿司匹林臨床應用的安全和用藥風險高于100 mg阿司匹林。主要由于50 mg藥物規格更能適用于兒童、婦女生殖領域對低劑量阿司匹林的需求，建議50 mg規格的阿司匹作為WHO常規藥物的增補范圍內。
3.5 說明書對超說明書用藥的影響
判斷標準是引起超說明書用藥發生的重要因素，判斷標準是影響研究結果的重要因素。雖然不同研究者均以藥品說明書為參照判斷依據，但同一通用名不同廠家生產的藥物，其說明書內容普遍存在差異，容易導致超說明書用藥判定上的差異。本研究采用CFDA批準的說明書，未比較FDA或WHO批準的相關說明書，可能存在一定偏倚。
對比說明書差異，美國FDA已批準阿司匹林用于系統性紅斑狼瘡，但因國內說明書未予相應更新，建議可增補相關的適應證到CFDA說明書中。
3.6 本研究的局限性
① 本研究為橫斷面研究，以中山二院2013年門診阿司匹林處方為調查對象，未納入住院阿司匹林的用藥情況，并且抽樣的調查精確度必然存在一定偏倚。② 本研究僅反映本院2013年門診阿司匹林超說明用藥情況，不能代表其他地區、其他等級醫療機構中門急診阿司匹林超說明書用藥情況。
3.7 結論
中山大學孫逸仙紀念醫院2013年阿司匹林回顧性調查結果顯示阿司匹林超說明書用藥普遍存在，以婦產科與生殖中心的育齡婦女中發生率最高。而這類人群又恰好為特殊用藥人群，超說明書用藥時尤應謹慎。因阿司匹林用于婦產科、生殖中心的循證證據少且結果間差異大 [7-13]，因此尚待進一步開展大樣本的隨機對照試驗以明確阿司匹林超說明書用藥的有效性與安全性，以保障阿司匹林的超說明書用藥的安全，并規避相關醫療風險。
