引用本文： 李婷, 弓旭東, 張雪峰, 肖春暉, 顧永良, 王日春. 他汀預防心臟介入手術患者造影劑腎病的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(11): 1277-1283. doi: 10.7507/1672-2531.20150211 復制
當心臟介入手術患者術后血清肌酐水平比術前升高≥ 0.5 mg/dL（44.20 μmol/L）或者較基線值升高≥ 25%時，即可被診斷為造影劑腎病 [1]。近年來隨著介入技術的迅速發展，造影劑腎病的發病率隨之增高，并開始受到廣泛關注。有研究報道，目前造影劑腎病的發病率已超過10%，而在慢性腎病、糖尿病患者中，發病率高達20%～25%，成為醫院內急性腎功能衰竭的第三大原因 [2, 3]。因此積極進行預防性處理，減少CIN的發生，越來越受到臨床醫生的重視。目前，臨床上常用的預防造影劑腎病的方法有水化、堿化、使用N-乙酰半胱氨酸以及血液濾過等 [4-8]。已有研究提示，他汀類藥物也能夠預防造影劑腎病的發生 [9]，但不同研究的結果不盡相同 [10-12]，目前尚無定論。因此，我們嚴格采用Cochrane系統評價制作方法，對他汀類藥物預防造影劑腎病的有效性進行綜合評價，以期為后續臨床決策和相關研究提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法和分配隱藏。
1.1.2 研究對象
納入接受心臟介入治療的患者，其種族、國籍、病程不限。排除有造影劑過敏史，重度心臟、肝腎功能衰竭的患者，嚴重的呼吸系統疾病和腫瘤患者。
1.1.3 干預措施
試驗組采用他汀類藥物（不限類型和劑量）；對照組采用安慰劑/空白對照。其他基礎治療措施在兩組間一致。
1.1.4 結局指標
造影劑腎病發生率。造影劑腎病定義為：接受介入治療的患者，使用造影劑后血清肌酐≥ 0.5 mg/dL（44.20 μmol/L）或者≥ 基線的25%。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 原始研究數據無法提取且聯系作者后仍無法獲取者；③ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Web of Knowledge、The Cochrane Library（2015年第5期）、VIP、WanFang Data和CNKI數據庫，搜集他汀類藥物預防心臟介入手術患者CIN的相關RCT，檢索時限均從建庫至2015年5月。此外，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：statins、contrast induced nephropathy、CIN；中文檢索詞包括：他汀、造影劑腎病、對比劑腎病。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1?PubMed 檢索策略
#1?statins #2?contrast induced nephropathy #3?CIN #4?#2 OR #3 #5?#1 AND #4
1.3 文獻篩選及資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料，并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三位評價員協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以決定最終是否納入。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本量、水化情況、隨訪時間、CIN定義等；③ CIN發生例數；④ 干預措施的具體細節；⑤ 偏倚風險評價的關鍵要素。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員獨立按照Cochrane系統評價員手冊針對RCT的偏倚風險評估工具 [13]評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。因本次Meta關注結局為二分類變量 [14]，故我們采用比值比（OR）為效應指標，同時給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。本研究按不同的他汀類型、隨訪時間、有無水化等進行亞組分析。Meta分析檢驗水準為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻301篇，經逐層篩選后，最終納入25個RCT [10, 15-38]，共37 353例受試者，CIN患者3 794例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表 1。其中：4個RCT為多中心研究 [10, 16, 24, 37]；5個RCT在介入手術時未實行水化 [10, 17, 30, 33, 34]，其余均實行了水化；12個RCT [10, 16, 19-22, 24, 26, 30-34]的隨訪時間為48 h，12個RCT [15, 17, 18, 25, 27-29, 33, 35-38]為72 h，1個RCT [23]為120 h。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價
納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。8個研究 [16, 19, 23, 24, 30, 32, 37, 38]報告了具體的隨機方法，其中6個研究 [16, 19, 23, 24, 37, 38]采用了計算機隨機，2個研究 [30, 32]采用了隨機數字表法。所有研究均未報告分配隱藏情況；2個研究 [16, 24]報告了采用雙盲，1個研究 [28]報告了對受試者實施單盲。
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.4 Meta分析結果
2.4.1 CIN發生率
納入的25個研究 [10, 15-38]均報告了服用他汀后CIN的發生率。隨機效應模型Meta分析結果顯示，他汀組的CIN發生率明顯低于安慰劑/空白對照組，且差異有統計學意義[OR=0.52，95%CI（0.42，0.66），P＜0.000 01]（圖 2）。
圖2
他汀組與安慰劑/空白對照組CIN 發生率比較的Meta 分析
2.4.2 亞組分析
按術前是否進行水化處理進行的亞組分析結果顯示：無論是否水化，他汀組的CIN發生率均明顯低于安慰劑/空白對照組，且差異均有統計學意義（表 3）。按不同他汀類藥物進行的亞組分析結果顯示：阿托伐他汀組、瑞舒伐他汀組和普伐他汀組的CIN發生率均明顯低于安慰劑/空白對照組，且差異均有統計學意義；而辛伐他汀組和匹伐他汀組的CIN發生率與安慰劑/空白對照組的差異無統計學意義（表 3）。按不同隨訪時間進行的亞組分析結果顯示：在隨訪48小時亞組和隨訪72小時亞組，他汀組的CIN發生率均明顯低于安慰劑/空白對照組，且差異均有統計學意義；而在隨訪120小時亞組，他汀組的CIN發生率與安慰劑/空白對照組的差異無統計學意義（表 3）。
表3
他汀組與安慰劑/空白對照組CIN 發生率比較的亞組分析
3 討論
近年來，介入手術之前進行水化已得到普遍認可，但CIN的發病率并未顯著下降 [39]。這與接受介入手術的患者的病情復雜程度有密切關系，糖尿病患者的相關治療以及其他抗凝治療等，均會對CIN的發生率產生影響 [40, 41]。其他預防措施，如堿化 [4, 8]處理、使用N-乙酰半胱氨酸、透析/血液濾過等，目前臨床上仍存在爭議。他汀是臨床常用的降脂藥，在心腦血管疾病方面療效顯著 [42-44]。同時研究發現在糖尿病腎病方面，他汀的預防和治療效果較好 [45-47]。
本次Meta分析結果顯示，與安慰劑/空白對照相比，他汀能夠顯著降低CIN的發生率，水化對他汀預防CIN發生的效果并無顯著影響，辛伐他汀和匹伐他汀預防CIN的效果有待更進一步探討。隋準等 [48] 2010年發表的系統評價納入8個RCT，結果顯示他汀對CIN有顯著預防效果，隨后的一系列研究也證實早期應用高劑量他汀能夠預防CIN的發生 [38, 49]。在動物模型中，他汀預防CIN的效果也得到證實，其主要通過穩定內皮細胞和清除自由基來發揮保護作用 [50, 51]。
隋準等 [48]的系統評價發表于2010年，其納入的最近的研究發表于2009年，且未納入中文文獻。而本系統評價納入研究在2009年以后發表占72%，且全面檢索了中文數據庫，納入了相關中文文獻。此外，本研究還探討了水化對他汀預防CIN效果的影響，并對不同他汀類型和不同隨訪時間內預防效果進行了亞組分析。因此，我們認為本系統評價較隋準等 [48]的系統評價納入文獻更全更新，其Meta分析結果更加可靠。
但本研究仍然存在一定的不足之處：首先，納入研究存在較大的偏倚風險，可能影響Meta分析結果的可靠性。其次，本次系統評價只納入了他汀與安慰劑/空白對照比較的RCT，并未納入不同他汀或不同劑量之間比較的研究，有待今后進一步探討。
終上所述，當前證據顯示，與安慰劑/空白對照相比，他汀能夠明顯降低CIN的發生率，受納入研究質量的限制，本研究結論尚待進一步開展高質量研究進行驗證。此外，在后續研究中，應更加注重不同他汀以及不同劑量他汀對CIN的預防效果，以為臨床決策提供更多證據。
當心臟介入手術患者術后血清肌酐水平比術前升高≥ 0.5 mg/dL（44.20 μmol/L）或者較基線值升高≥ 25%時，即可被診斷為造影劑腎病 [1]。近年來隨著介入技術的迅速發展，造影劑腎病的發病率隨之增高，并開始受到廣泛關注。有研究報道，目前造影劑腎病的發病率已超過10%，而在慢性腎病、糖尿病患者中，發病率高達20%～25%，成為醫院內急性腎功能衰竭的第三大原因 [2, 3]。因此積極進行預防性處理，減少CIN的發生，越來越受到臨床醫生的重視。目前，臨床上常用的預防造影劑腎病的方法有水化、堿化、使用N-乙酰半胱氨酸以及血液濾過等 [4-8]。已有研究提示，他汀類藥物也能夠預防造影劑腎病的發生 [9]，但不同研究的結果不盡相同 [10-12]，目前尚無定論。因此，我們嚴格采用Cochrane系統評價制作方法，對他汀類藥物預防造影劑腎病的有效性進行綜合評價，以期為后續臨床決策和相關研究提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法和分配隱藏。
1.1.2 研究對象
納入接受心臟介入治療的患者，其種族、國籍、病程不限。排除有造影劑過敏史，重度心臟、肝腎功能衰竭的患者，嚴重的呼吸系統疾病和腫瘤患者。
1.1.3 干預措施
試驗組采用他汀類藥物（不限類型和劑量）；對照組采用安慰劑/空白對照。其他基礎治療措施在兩組間一致。
1.1.4 結局指標
造影劑腎病發生率。造影劑腎病定義為：接受介入治療的患者，使用造影劑后血清肌酐≥ 0.5 mg/dL（44.20 μmol/L）或者≥ 基線的25%。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 原始研究數據無法提取且聯系作者后仍無法獲取者；③ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Web of Knowledge、The Cochrane Library（2015年第5期）、VIP、WanFang Data和CNKI數據庫，搜集他汀類藥物預防心臟介入手術患者CIN的相關RCT，檢索時限均從建庫至2015年5月。此外，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：statins、contrast induced nephropathy、CIN；中文檢索詞包括：他汀、造影劑腎病、對比劑腎病。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1?PubMed 檢索策略
#1?statins #2?contrast induced nephropathy #3?CIN #4?#2 OR #3 #5?#1 AND #4
1.3 文獻篩選及資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料，并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三位評價員協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以決定最終是否納入。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本量、水化情況、隨訪時間、CIN定義等；③ CIN發生例數；④ 干預措施的具體細節；⑤ 偏倚風險評價的關鍵要素。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員獨立按照Cochrane系統評價員手冊針對RCT的偏倚風險評估工具 [13]評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。因本次Meta關注結局為二分類變量 [14]，故我們采用比值比（OR）為效應指標，同時給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。本研究按不同的他汀類型、隨訪時間、有無水化等進行亞組分析。Meta分析檢驗水準為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻301篇，經逐層篩選后，最終納入25個RCT [10, 15-38]，共37 353例受試者，CIN患者3 794例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表 1。其中：4個RCT為多中心研究 [10, 16, 24, 37]；5個RCT在介入手術時未實行水化 [10, 17, 30, 33, 34]，其余均實行了水化；12個RCT [10, 16, 19-22, 24, 26, 30-34]的隨訪時間為48 h，12個RCT [15, 17, 18, 25, 27-29, 33, 35-38]為72 h，1個RCT [23]為120 h。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價
納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。8個研究 [16, 19, 23, 24, 30, 32, 37, 38]報告了具體的隨機方法，其中6個研究 [16, 19, 23, 24, 37, 38]采用了計算機隨機，2個研究 [30, 32]采用了隨機數字表法。所有研究均未報告分配隱藏情況；2個研究 [16, 24]報告了采用雙盲，1個研究 [28]報告了對受試者實施單盲。
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.4 Meta分析結果
2.4.1 CIN發生率
納入的25個研究 [10, 15-38]均報告了服用他汀后CIN的發生率。隨機效應模型Meta分析結果顯示，他汀組的CIN發生率明顯低于安慰劑/空白對照組，且差異有統計學意義[OR=0.52，95%CI（0.42，0.66），P＜0.000 01]（圖 2）。
圖2
他汀組與安慰劑/空白對照組CIN 發生率比較的Meta 分析
2.4.2 亞組分析
按術前是否進行水化處理進行的亞組分析結果顯示：無論是否水化，他汀組的CIN發生率均明顯低于安慰劑/空白對照組，且差異均有統計學意義（表 3）。按不同他汀類藥物進行的亞組分析結果顯示：阿托伐他汀組、瑞舒伐他汀組和普伐他汀組的CIN發生率均明顯低于安慰劑/空白對照組，且差異均有統計學意義；而辛伐他汀組和匹伐他汀組的CIN發生率與安慰劑/空白對照組的差異無統計學意義（表 3）。按不同隨訪時間進行的亞組分析結果顯示：在隨訪48小時亞組和隨訪72小時亞組，他汀組的CIN發生率均明顯低于安慰劑/空白對照組，且差異均有統計學意義；而在隨訪120小時亞組，他汀組的CIN發生率與安慰劑/空白對照組的差異無統計學意義（表 3）。
表3
他汀組與安慰劑/空白對照組CIN 發生率比較的亞組分析
3 討論
近年來，介入手術之前進行水化已得到普遍認可，但CIN的發病率并未顯著下降 [39]。這與接受介入手術的患者的病情復雜程度有密切關系，糖尿病患者的相關治療以及其他抗凝治療等，均會對CIN的發生率產生影響 [40, 41]。其他預防措施，如堿化 [4, 8]處理、使用N-乙酰半胱氨酸、透析/血液濾過等，目前臨床上仍存在爭議。他汀是臨床常用的降脂藥，在心腦血管疾病方面療效顯著 [42-44]。同時研究發現在糖尿病腎病方面，他汀的預防和治療效果較好 [45-47]。
本次Meta分析結果顯示，與安慰劑/空白對照相比，他汀能夠顯著降低CIN的發生率，水化對他汀預防CIN發生的效果并無顯著影響，辛伐他汀和匹伐他汀預防CIN的效果有待更進一步探討。隋準等 [48] 2010年發表的系統評價納入8個RCT，結果顯示他汀對CIN有顯著預防效果，隨后的一系列研究也證實早期應用高劑量他汀能夠預防CIN的發生 [38, 49]。在動物模型中，他汀預防CIN的效果也得到證實，其主要通過穩定內皮細胞和清除自由基來發揮保護作用 [50, 51]。
隋準等 [48]的系統評價發表于2010年，其納入的最近的研究發表于2009年，且未納入中文文獻。而本系統評價納入研究在2009年以后發表占72%，且全面檢索了中文數據庫，納入了相關中文文獻。此外，本研究還探討了水化對他汀預防CIN效果的影響，并對不同他汀類型和不同隨訪時間內預防效果進行了亞組分析。因此，我們認為本系統評價較隋準等 [48]的系統評價納入文獻更全更新，其Meta分析結果更加可靠。
但本研究仍然存在一定的不足之處：首先，納入研究存在較大的偏倚風險，可能影響Meta分析結果的可靠性。其次，本次系統評價只納入了他汀與安慰劑/空白對照比較的RCT，并未納入不同他汀或不同劑量之間比較的研究，有待今后進一步探討。
終上所述，當前證據顯示，與安慰劑/空白對照相比，他汀能夠明顯降低CIN的發生率，受納入研究質量的限制，本研究結論尚待進一步開展高質量研究進行驗證。此外，在后續研究中，應更加注重不同他汀以及不同劑量他汀對CIN的預防效果，以為臨床決策提供更多證據。
