引用本文： 陳丹丹, 陽志軍, 李力. 伊立替康在宮頸癌新輔助化療中有效性和安全性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(10): 1196-1201. doi: 10.7507/1672-2531.20150198 復制
宮頸癌是發生于宮頸的惡性腫瘤，是常見的婦科腫瘤之一。2014年全球腫瘤流行病統計數據（GLOBOCAN）顯示，美國2014年宮頸癌新發病例約12 360例，死亡約4 020例 [1]。隨著宮頸癌治療模式的改變和生活水平的提高，宮頸癌治療面臨著新的挑戰。術前新輔助治療可降低手術分期、減小手術難度、防止術中播散、降低遠處轉移、減少手術并發癥，有利于局部控制、改善預后、減少放療引起的陰道損傷，提高術后患者生活質量 [2]。
伊立替康化學式為C33H38N4O6，屬于半合成水溶性喜樹堿類衍生物，其活性代謝物SN-38可與拓撲異構酶I-DNA復合物結合，阻止斷裂單鏈的再連接，實現其細胞毒性作用 [3]。早期研究中伊立替康多應用治療晚期、轉移、復發宮頸癌，且已取得一定療效 [4]。近年來，該藥已應用于宮頸癌新輔助治療，且常聯合鉑類使用，其療效已受到國內外研究者關注。伊立替康用于宮頸癌新輔助化療的臨床療效和安全性已有相關研究，但由于各研究的樣本量較小、隨訪時間短、研究的質量參差不齊，尚無統一結論。本研究旨在采用系統評價/Meta分析方法評價伊立替康在宮頸癌新輔助化療中的有效性和安全性，為其臨床應用提供循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）和臨床對照試驗（CCT），無論是否采用盲法。
1.1.2 研究對象
經臨床病理檢查確診為宮頸癌，采用國際婦產科聯盟（FIGO）的分期標準。患者的種族、年齡和國籍不限。
1.1.3 干預措施
試驗組在宮頸癌根治術前采用伊立替康新輔助化療。對照組采用單純宮頸癌根治術（RS）或在宮頸癌根治術前聯用其他療化藥物新輔助化療。
1.1.4 結局指標
化療有效率、不良反應發生率、手術時間、術中出血量、淋巴結轉移率、宮旁浸潤發生率、切緣陽性率、癌栓發生率、深肌層浸潤率、3年總生存率（OS）。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 無法獲取全文的研究；③ 非中、英文文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2014年第10期）、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫，納入宮頸癌根治術前采用伊立替康新輔助化療與單純宮頸癌根治術或宮頸癌根治術前采用其他化療藥物新輔助化療比較的臨床研究。英文檢索詞包括：cervical cancer、cervical carcinoma、cervix cancer、uterine cervical neoplasms、uterine cervix tumor、irinotecan、CPT-11、camptosar、neoadjuvant chemotherapy、preoperative chemotherapy；中文檢索詞包括：宮頸癌、宮頸腫瘤、伊立替康、艾力、開普拓、新輔助化療、術前化療。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 (cervical cancer) OR (cervical carcinoma) OR (cervix cancer) OR (uterine cervical neoplasms) OR (uterine cervix tumor) #2 irinotecan OR CPT-11 OR camptosar #3 (neoadjuvant chemotherapy) OR (preoperative chemotherapy) #4 #1 AND #2 AND #3
1.3 文獻篩選、資料提取與納入研究的方法學質量評價
由2位研究者獨立進行文獻篩選和提取資料，并交叉核對，若遇分歧，則交由第三方裁定。資料提取主要內容包括：① 納入研究的基本信息，包括題目、作者、發表時間、文獻來源；② 研究設計類型；③ 研究對象的基本特征，包括納入例數、FIGO分期、年齡；④ 干預措施的具體細節；⑤ 關注的結局指標和結果測量數據。納入RCT的偏倚風險采用Cochrane手冊5.1.0針對RCT的偏倚風險評價工具 [5]進行評價，納入CCT的方法學質量采用MINORS 量表 [6]進行評價。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用優勢比（OR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，再排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻668篇，經逐層篩選后，最終納入6個研究 [7-12]，包括4個RCT和2個CCT，共596例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與方法學質量評價結果
納入研究的基本特征見表 1，方法學質量評價結果見表 2和表 3。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入RCT的偏倚風險評價
表3
納入CCT的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 伊立替康+RS vs. 紫杉醇+RS
2.3.1.1 臨床有效率
共納入2個研究 [8, 12]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組臨床有效率差異無統計學意義[OR=1.58，95%CI（0.20，12.32），P=0.66]（圖 2）。
圖2
宮頸癌根治術前采用伊立替康新輔助化療與紫杉醇新輔助化療臨床有效率比較的Meta分析
2.3.1.2 Ⅲ度以上不良反應發生率
共納入2個研究 [8, 12]。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組Ⅲ度以上不良反應發生率差異無統計學意義。[OR=2.27，95%CI（0.62，8.27），P=0.21]（圖 3）。
圖3
宮頸癌根治術前采用伊立替康新輔助化療與紫杉醇新輔助化療Ⅲ度以上不良反應發生率比較的Meta分析
2.3.2 伊立替康+RS vs. RS
2.3.2.1 手術時間
共納入2個研究 [7, 10]。固定效應模型Meta分析結果顯示，伊立替康組的手術時間明顯短于RS組，且差異有統計學意義[MD= -16.17，95%CI（-21.88，-10.46），P＜0.000 01]（圖 4）。
圖4
宮頸癌根治術前采用伊立替康新輔助化療與單純宮頸癌根治術手術時間比較的Meta分析
2.3.2.2 術中出血量
共納入2個研究 [7, 10]。固定效應模型Meta分析結果顯示，伊立替康組術中出血量明顯少于RS組，且差異有統計學意義[MD= -39.56，95%CI（-51.96，-27.17），P＜0.000 01]（圖 5）。
圖5
宮頸癌根治術前采用伊立替康新輔助化療與單純宮頸癌根治術術中出血量比較的Meta分析
2.3.2.3 3年總生存率
共納入2個研究 [7, 10]。固定效應模型Meta分析結果顯示，伊立替康組的3年總生存率明顯高于RS組，且差異有統計學意義[OR=0.29，95%CI（0.15，0.57），P=0.000 3]（圖 6）。
圖6
宮頸癌根治術前采用伊立替康新輔助化療與單純宮頸癌根治術3年總生存率比較的Meta分析
2.3.2.4 術后病理結果
2個研究 [10, 11]報告了術后淋巴結轉移率，2個研究 [9, 10]報告了術后宮旁浸潤率，2個研究 [10, 11]報告了術后切緣陽性率，2個研究 [9, 11]報告了術后脈管癌栓陽性率。Meta分析結果顯示，伊立替康組的宮旁浸潤率和脈管癌栓陽性率均明顯低于RS組（P值均＜0.05），但兩者術后淋巴結轉移率及切緣陽性率差異無統計學意義（P＞0.05）（表 4）。
表4
宮頸癌根治術前采用伊立替康新輔助化療與單純宮頸癌根治術術后病理結果比較的Meta分析結果匯總
3 討論
本系統評價結果顯示，與單純行宮頸癌根治術相比，宮頸癌根治術前采用伊立替康新輔助化療的手術時間更短，術中出血量更少，3年總生存率更高，術后病理結果更優。經過1～2個療程的新輔助化療，宮頸局部腫瘤縮小，宮旁組織變軟，術中有利于止血，減小手術難度。有研究報告，術前行新輔助化療出血量明顯少于單純根治手術，但兩者手術時間無統計學差異 [13]，本次Meta分析結果與該研究在出血量方面一致，但在手術時間上存在差異，分析造成這種差異的主要原因與外科醫生的“學習曲線”，以及手術方式是腹腔鏡還是開腹等有關 [14, 15]。此外，納入研究均未報告患者是否存在因盆腹腔多次手術導致的盆腹腔臟器之間的粘連，這也可能是影響手術時間及出血量的重要因素。
新輔助化療在宮頸癌Ⅰb1-Ⅱb期近期療效已得到一定的肯定，但其能否改善無瘤生存率和長期生存率尚存在爭議 [16-18]。本系統評價結果顯示INAC組3年OS優于RS組。而Yin等 [18]的研究結果也顯示術前新輔助化療生存率優于RS組，兩者結果類似，說明宮頸癌術前新輔助化療近期療效是確切的，而伊立替康行術前新輔助化療是有效的。但由于樣本量和隨訪時間有限，新輔助化療對長期OS及PFS的影響，尚需開展更多大樣本的隨機研究進行驗證。
淋巴結轉移、宮旁浸潤、切緣陽性是復發的高危因素，而病灶＞4 cm、深層間質浸潤、淋巴血管間隙受侵是宮頸癌復發的中危因素，術后病理中如存在高危因素均需行同步放化療。有研究顯示，有效的新輔助化療可降低宮頸癌復發的危險因素，降低術后需行放化療的患者比例，從而提高患者的生活質量 [17, 19]。本次Meta分析結果顯示，INAC可減少宮旁浸潤率及脈管癌栓率，而兩者淋巴結轉移率及切緣陽性率相同，提示INAC對降低術后復發危險因素是有效的。
臨床常應用的新輔助化療方案是以鉑類為基礎的聯合方案，而紫杉醇聯合鉑類是有效方案之一 [20, 21]。含伊立替康的化療方案主要副作用為腹瀉和白細胞減少 [22]。本研究納入的2個RCT比較了伊立替康與紫杉醇行新輔助化療宮頸癌的臨床有效率及不良反應發生率，其結果顯示兩者臨床有效率及不良反應發生率均無統計學差異。在臨床有效率方面，在宮頸癌術采用伊立替康與紫杉醇進行新輔助化療無統計學差異，提示兩者的療效相當，但不良反應發生率與先前研究不一致，其原因可能是部分不良反應未詳細報告。已有研究報告，伊立替康的不良反應可能與基因UGT1A1多態性相關 [23]，可通過評估患者的UGT1A1來預測患者使用伊立替康的安全性。
本研究的局限性：① 納入研究未實施盲法，會導致本研究結果存在一定的偏倚。② 納入研究的樣本量較小，可能導致Meta分析的檢驗效能不足。③ 本研究部分測量指標會受到外科醫生的學習曲線及臨床經驗的影響。④ 納入研究多為國外報道，且報道的指標不全，評價結果的外推受到一定的限制。
總之，本研究結果提示INAC治療宮頸癌是有效且可耐受的。受納入研究的數量和質量所限，本研究結論尚需開展更多多中心、大樣本的高質量RCT進行驗證。
宮頸癌是發生于宮頸的惡性腫瘤，是常見的婦科腫瘤之一。2014年全球腫瘤流行病統計數據（GLOBOCAN）顯示，美國2014年宮頸癌新發病例約12 360例，死亡約4 020例 [1]。隨著宮頸癌治療模式的改變和生活水平的提高，宮頸癌治療面臨著新的挑戰。術前新輔助治療可降低手術分期、減小手術難度、防止術中播散、降低遠處轉移、減少手術并發癥，有利于局部控制、改善預后、減少放療引起的陰道損傷，提高術后患者生活質量 [2]。
伊立替康化學式為C33H38N4O6，屬于半合成水溶性喜樹堿類衍生物，其活性代謝物SN-38可與拓撲異構酶I-DNA復合物結合，阻止斷裂單鏈的再連接，實現其細胞毒性作用 [3]。早期研究中伊立替康多應用治療晚期、轉移、復發宮頸癌，且已取得一定療效 [4]。近年來，該藥已應用于宮頸癌新輔助治療，且常聯合鉑類使用，其療效已受到國內外研究者關注。伊立替康用于宮頸癌新輔助化療的臨床療效和安全性已有相關研究，但由于各研究的樣本量較小、隨訪時間短、研究的質量參差不齊，尚無統一結論。本研究旨在采用系統評價/Meta分析方法評價伊立替康在宮頸癌新輔助化療中的有效性和安全性，為其臨床應用提供循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）和臨床對照試驗（CCT），無論是否采用盲法。
1.1.2 研究對象
經臨床病理檢查確診為宮頸癌，采用國際婦產科聯盟（FIGO）的分期標準。患者的種族、年齡和國籍不限。
1.1.3 干預措施
試驗組在宮頸癌根治術前采用伊立替康新輔助化療。對照組采用單純宮頸癌根治術（RS）或在宮頸癌根治術前聯用其他療化藥物新輔助化療。
1.1.4 結局指標
化療有效率、不良反應發生率、手術時間、術中出血量、淋巴結轉移率、宮旁浸潤發生率、切緣陽性率、癌栓發生率、深肌層浸潤率、3年總生存率（OS）。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 無法獲取全文的研究；③ 非中、英文文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2014年第10期）、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫，納入宮頸癌根治術前采用伊立替康新輔助化療與單純宮頸癌根治術或宮頸癌根治術前采用其他化療藥物新輔助化療比較的臨床研究。英文檢索詞包括：cervical cancer、cervical carcinoma、cervix cancer、uterine cervical neoplasms、uterine cervix tumor、irinotecan、CPT-11、camptosar、neoadjuvant chemotherapy、preoperative chemotherapy；中文檢索詞包括：宮頸癌、宮頸腫瘤、伊立替康、艾力、開普拓、新輔助化療、術前化療。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 (cervical cancer) OR (cervical carcinoma) OR (cervix cancer) OR (uterine cervical neoplasms) OR (uterine cervix tumor) #2 irinotecan OR CPT-11 OR camptosar #3 (neoadjuvant chemotherapy) OR (preoperative chemotherapy) #4 #1 AND #2 AND #3
1.3 文獻篩選、資料提取與納入研究的方法學質量評價
由2位研究者獨立進行文獻篩選和提取資料，并交叉核對，若遇分歧，則交由第三方裁定。資料提取主要內容包括：① 納入研究的基本信息，包括題目、作者、發表時間、文獻來源；② 研究設計類型；③ 研究對象的基本特征，包括納入例數、FIGO分期、年齡；④ 干預措施的具體細節；⑤ 關注的結局指標和結果測量數據。納入RCT的偏倚風險采用Cochrane手冊5.1.0針對RCT的偏倚風險評價工具 [5]進行評價，納入CCT的方法學質量采用MINORS 量表 [6]進行評價。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用優勢比（OR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，再排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻668篇，經逐層篩選后，最終納入6個研究 [7-12]，包括4個RCT和2個CCT，共596例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與方法學質量評價結果
納入研究的基本特征見表 1，方法學質量評價結果見表 2和表 3。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入RCT的偏倚風險評價
表3
納入CCT的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 伊立替康+RS vs. 紫杉醇+RS
2.3.1.1 臨床有效率
共納入2個研究 [8, 12]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組臨床有效率差異無統計學意義[OR=1.58，95%CI（0.20，12.32），P=0.66]（圖 2）。
圖2
宮頸癌根治術前采用伊立替康新輔助化療與紫杉醇新輔助化療臨床有效率比較的Meta分析
2.3.1.2 Ⅲ度以上不良反應發生率
共納入2個研究 [8, 12]。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組Ⅲ度以上不良反應發生率差異無統計學意義。[OR=2.27，95%CI（0.62，8.27），P=0.21]（圖 3）。
圖3
宮頸癌根治術前采用伊立替康新輔助化療與紫杉醇新輔助化療Ⅲ度以上不良反應發生率比較的Meta分析
2.3.2 伊立替康+RS vs. RS
2.3.2.1 手術時間
共納入2個研究 [7, 10]。固定效應模型Meta分析結果顯示，伊立替康組的手術時間明顯短于RS組，且差異有統計學意義[MD= -16.17，95%CI（-21.88，-10.46），P＜0.000 01]（圖 4）。
圖4
宮頸癌根治術前采用伊立替康新輔助化療與單純宮頸癌根治術手術時間比較的Meta分析
2.3.2.2 術中出血量
共納入2個研究 [7, 10]。固定效應模型Meta分析結果顯示，伊立替康組術中出血量明顯少于RS組，且差異有統計學意義[MD= -39.56，95%CI（-51.96，-27.17），P＜0.000 01]（圖 5）。
圖5
宮頸癌根治術前采用伊立替康新輔助化療與單純宮頸癌根治術術中出血量比較的Meta分析
2.3.2.3 3年總生存率
共納入2個研究 [7, 10]。固定效應模型Meta分析結果顯示，伊立替康組的3年總生存率明顯高于RS組，且差異有統計學意義[OR=0.29，95%CI（0.15，0.57），P=0.000 3]（圖 6）。
圖6
宮頸癌根治術前采用伊立替康新輔助化療與單純宮頸癌根治術3年總生存率比較的Meta分析
2.3.2.4 術后病理結果
2個研究 [10, 11]報告了術后淋巴結轉移率，2個研究 [9, 10]報告了術后宮旁浸潤率，2個研究 [10, 11]報告了術后切緣陽性率，2個研究 [9, 11]報告了術后脈管癌栓陽性率。Meta分析結果顯示，伊立替康組的宮旁浸潤率和脈管癌栓陽性率均明顯低于RS組（P值均＜0.05），但兩者術后淋巴結轉移率及切緣陽性率差異無統計學意義（P＞0.05）（表 4）。
表4
宮頸癌根治術前采用伊立替康新輔助化療與單純宮頸癌根治術術后病理結果比較的Meta分析結果匯總
3 討論
本系統評價結果顯示，與單純行宮頸癌根治術相比，宮頸癌根治術前采用伊立替康新輔助化療的手術時間更短，術中出血量更少，3年總生存率更高，術后病理結果更優。經過1～2個療程的新輔助化療，宮頸局部腫瘤縮小，宮旁組織變軟，術中有利于止血，減小手術難度。有研究報告，術前行新輔助化療出血量明顯少于單純根治手術，但兩者手術時間無統計學差異 [13]，本次Meta分析結果與該研究在出血量方面一致，但在手術時間上存在差異，分析造成這種差異的主要原因與外科醫生的“學習曲線”，以及手術方式是腹腔鏡還是開腹等有關 [14, 15]。此外，納入研究均未報告患者是否存在因盆腹腔多次手術導致的盆腹腔臟器之間的粘連，這也可能是影響手術時間及出血量的重要因素。
新輔助化療在宮頸癌Ⅰb1-Ⅱb期近期療效已得到一定的肯定，但其能否改善無瘤生存率和長期生存率尚存在爭議 [16-18]。本系統評價結果顯示INAC組3年OS優于RS組。而Yin等 [18]的研究結果也顯示術前新輔助化療生存率優于RS組，兩者結果類似，說明宮頸癌術前新輔助化療近期療效是確切的，而伊立替康行術前新輔助化療是有效的。但由于樣本量和隨訪時間有限，新輔助化療對長期OS及PFS的影響，尚需開展更多大樣本的隨機研究進行驗證。
淋巴結轉移、宮旁浸潤、切緣陽性是復發的高危因素，而病灶＞4 cm、深層間質浸潤、淋巴血管間隙受侵是宮頸癌復發的中危因素，術后病理中如存在高危因素均需行同步放化療。有研究顯示，有效的新輔助化療可降低宮頸癌復發的危險因素，降低術后需行放化療的患者比例，從而提高患者的生活質量 [17, 19]。本次Meta分析結果顯示，INAC可減少宮旁浸潤率及脈管癌栓率，而兩者淋巴結轉移率及切緣陽性率相同，提示INAC對降低術后復發危險因素是有效的。
臨床常應用的新輔助化療方案是以鉑類為基礎的聯合方案，而紫杉醇聯合鉑類是有效方案之一 [20, 21]。含伊立替康的化療方案主要副作用為腹瀉和白細胞減少 [22]。本研究納入的2個RCT比較了伊立替康與紫杉醇行新輔助化療宮頸癌的臨床有效率及不良反應發生率，其結果顯示兩者臨床有效率及不良反應發生率均無統計學差異。在臨床有效率方面，在宮頸癌術采用伊立替康與紫杉醇進行新輔助化療無統計學差異，提示兩者的療效相當，但不良反應發生率與先前研究不一致，其原因可能是部分不良反應未詳細報告。已有研究報告，伊立替康的不良反應可能與基因UGT1A1多態性相關 [23]，可通過評估患者的UGT1A1來預測患者使用伊立替康的安全性。
本研究的局限性：① 納入研究未實施盲法，會導致本研究結果存在一定的偏倚。② 納入研究的樣本量較小，可能導致Meta分析的檢驗效能不足。③ 本研究部分測量指標會受到外科醫生的學習曲線及臨床經驗的影響。④ 納入研究多為國外報道，且報道的指標不全，評價結果的外推受到一定的限制。
總之，本研究結果提示INAC治療宮頸癌是有效且可耐受的。受納入研究的數量和質量所限，本研究結論尚需開展更多多中心、大樣本的高質量RCT進行驗證。
