引用本文: 劉曉琦, 張建萍, 楊敏, 勞海燕. 射頻消融術對比胺碘酮治療房顫有效性與安全性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(10): 1190-1195. doi: 10.7507/1672-2531.20150197 復制
心房顫動(atrial fibrillation,AF),簡稱房顫,是臨床最常見的快速性心律失常之一。據我國流行病學調查顯示,中國30歲以上人群房顫患病率為0.77%,且隨年齡呈增長趨勢。有研究顯示 [1],心內科住院患者中心律失常占26.8%,心律失常中房顫所占比例最高為35%。房顫與腦卒中、心力衰竭及全因死亡相關,且隨年齡增長,死亡率明顯增加。因此,積極有效的治療意義重大。房顫復律包括藥物治療和非藥物治療,應用最多的是藥物治療,發展最快的是經導管射頻消融術。藥物治療以胺碘酮證據最豐富,應用最廣泛,盡管有較多的不良反應,但因與其他抗心律失常藥物相比療效顯著 [2],具有不增加結構性心臟病和心衰患者死亡風險的優點,其依然是房顫患者,尤其是合并器質性心臟病房顫患者治療的首選藥物,也適用于合并心力衰竭等多種臨床情況。考慮到胺碘酮的療效及不可替代性,2012版國家基本藥物目錄在經過循證評價后保留了該藥,作為適應基本醫療衛生需要,劑型適宜,價格合理,能夠保障供應,公眾可公平獲得的藥品。胺碘酮不僅療效好,適用于房顫合并多種心血管疾病情況,也是目前全球處方量最大的抗心律失常藥物之一,其占所有抗心律失常藥物的24.1%。在歐洲,其占比為34.5%,美國為32.8%,拉丁美洲高達73.8%,且隨心律失常患病率增長呈逐年增長趨勢 [3]。我國房顫患者使用抗心律失常藥物中有超過50%的患者使用該藥。
經導管射頻消融術(以下簡稱射頻消融)是近年發展最快的治療心律失常的新技術之一,是目前研究的熱點,也是房顫治療的主流策略之一。自1994年首次報道以來,該技術迅速發展,隨著消融技術不斷完善,療效不斷提升,其治療房顫已從研究階段轉化為臨床實踐,并為各國指南所推薦 [4-7]。我國在房顫射頻消融方面的研究和推廣幾乎與國際同步,從1998年的11例/年增加至2007年2 620例/年[8],至今累計總病例數已超過2萬例。射頻消融雖然操作較復雜,且可能出現心臟穿孔、左心房-食管瘺等嚴重并發癥,但成功率高,且手術成功后,患者不需要再長期服用抗心律失常藥物來維持竇性心律,可避免藥物不良反應的發生。與射頻消融相比,胺碘酮優點在于簡便,但存在復發率高、藥物不良反應多等缺點。本研究采用系統評價的方法,評價兩種方法治療房顫的有效性、安全性,為臨床治療方案的選擇提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
射頻消融術對比胺碘酮治療房顫的隨機對照研究(RCT),無論是否采用盲法。
1.1.2 研究對象
患者診斷為房顫,診斷標準參考國內外房顫指南 [4-7],主要根據患者癥狀、體征及心電圖確診。
1.1.3 干預措施
試驗組接受射頻消融術治療;對照組接受胺碘酮治療。
1.1.4 結局指標
① 房顫復發率;② 全因死亡率;③ 不良事件發生率。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻;② 對照組為胺碘酮聯合其他抗心律失常藥物,且使用比例低于50%。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library(2014年第10期)、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫,搜集射頻消融術對比胺碘酮治療房顫的相關RCT,檢索時限均從建庫至2014年10月。采用主題詞與自由詞相結合的方式進行檢索。中文檢索詞包括:心房顫動、導管消融、射頻消融、胺碘酮、可達龍等。英文檢索詞包括:atrial fibrillation、catheter ablation、radiofrequency ablation、amiodarone、cordarone等。以PubMed為例,其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 randomized controlled trial[publication type] #2 controlled clinical trial[publication type] #3 randomized[title/abstract] #4 clinical trials[mesh major topic] #5 randomly[title/abstract] #6 trial[title] #7 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 #8 animals[mesh terms]nothumans[mesh terms]and animals[mesh terms] #9 #7 NOT # 8 #10 atrial fibrillation[title/abstract] #11 catheter ablation[title/abstract] OR radiofrequency ablation[title/abstract] #12 amiodarone[title/abstract] OR cordarone[title/abstract] #13 #10 AND # 11 AND # 12 #14 #9 AND # 13
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位研究者獨立篩選文獻、提取資料。若遇分歧,則由兩位研究者通過討論后決定,或交由第三位研究者協助判斷。資料提取內容包括:① 納入研究的基本信息,包括文獻題目、發表國家、發表刊物及日期、基金來源等;② 研究方法,包括研究類型、干預措施、隨訪時間等;③ 研究對象的基線特征,包括病例數、年齡、性別等;④ 所關注的結局指標和結果測量數據;⑤ 偏倚風險評價的相關信息。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2位研究者獨立按照Cochrane系統評價員手冊針對RCT的偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料用相對危險度(RR)為效應指標,計量資料采用均數差(MD)為效應指標,各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析(檢驗水準為α=0.1),同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性,則采用固定效應模型進行Meta分析;若各研究結果間存在統計學異質性,則進一步分析異質性來源,在排除明顯臨床異質性的影響后,采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理,或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻332篇,經過逐層篩選,最終納入4個研究 [9-12],共511例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果


2.3 Meta分析結果
2.3.1 房顫復發率
納入4個RCT均以房顫復發作為研究主要終點 [9-12]。隨機效應模型Meta分析結果顯示,射頻消融組的房顫復發率明顯低于胺碘酮組[27.8% vs. 79.4%,RR=0.35,95%CI(0.22,0.55),P<0.000 01](圖 2)。

2.3.2 全因死亡率
共納入2個RCT [10, 12]。固定效應模型Meta分析結果顯示,兩組全因死亡率差異無統計學意義[RR=0.97,95%CI(0.17,5.61),P=0.97](圖 3)。

2.3.3 不良事件發生率
4個RCT均報告了不良事件 [9-12]。隨機效應模型Meta分析結果顯示,射頻消融組與胺碘酮組的不良事件發生率差異無統計學意義[7.7% vs. 12.7%,RR=0.94,95%CI(0.26,3.47),P=0.93]。對不良事件進行亞組分析,僅涉及射頻消融術并發癥及胺碘酮不良反應,4個RCT均報告了相關數據 [9-12]。隨機效應模型Meta分析結果顯示,射頻消融組并發癥發生率為5.8%(15/259),主要為消融術后出現的房性心動過速(8/259)[10, 11],其他包括腦卒中(3/259)[9, 11, 12]、心包積液(2/259)[11, 12]、腹股溝血腫(1/259)[9]、膈神經麻痹(1/259)[12];胺碘酮不良反應發生率為7.4%,主要為甲狀腺功能減退(9/188)[9, 11],其他包括肝功能異常(2/188)、角膜微粒沉著(2/188)、竇房結功能障礙等(1/188)[9]。兩組差異無統計學意義[RR=0.92,95%CI(0.21,3.99),P=0.92](圖 4)。

3 討論
長期以來房顫的抗心律失常治療主要以藥物為主,但藥物療效欠佳,藥物不良反應發生率較高成為限制藥物使用的主要因素,隨著介入技術的迅速發展,射頻消融成為房顫治療的重要方法,因其干預靶點為房顫觸發/維持機制,使房顫根治成為可能,但同時也存在心臟穿孔等嚴重并發癥 [13, 14]。對于治療房顫,射頻消融和藥物兩種方法相比療效及安全性如何,目前仍無一致的結論。本Meta分析結果表明,與胺碘酮相比,射頻消融能使房顫復發風險降低65%;兩組全因死亡率相當,均為1.4%,射頻消融組不良事件發生率為7.7%,低于胺碘酮組的12.7%,但差異無統計學意義。
房顫復發為主要結果指標,本研究結果顯示,與胺碘酮相比,射頻消融能使房顫復發風險降低65%。我國1998年至2007年房顫導管消融注冊研究顯示 [8],我國房顫導管消融總復發率為22.9%,較本研究低。陣發性房顫復發率最低,持續性房顫復發率次之。本研究所納入的511例患者中,陣發性房顫者占60.7%(310/511),持續性房顫者占39.3%(201/511),而我國房顫患者中陣發性房顫占81.3%,持續性房顫為18.7%,這可能是本研究房顫復發率較高的原因。
本研究納入的RCT均未將死亡率等指標作為研究終點,但有兩個研究報道了死亡病例數據。Oral等 [10]研究報道射頻消融組有1例患者因肺部感染死亡;Stabile等 [12]研究報道射頻消融組1例術中出現卒中患者因腦出血死亡,胺碘酮組兩例死亡病例,1例為猝死,1例因腫瘤死亡。在現有抗心律失常藥物中,胺碘酮有效率最高,且不增加死亡風險。其在房顫治療中的應用價值取決于房顫患者死亡率、卒中發生率等終點事件的影響,而已有的研究多以房性心律失常復發作為研究終點,因此還需要更多研究來驗證其安全性和有效性。
為全面評估安全性,本研究以不良事件為主要結局指標之一,對射頻消融術并發癥及胺碘酮不良反應進行亞組分析。不良事件是指接受藥物或其他干預措施治療過程中或治療后患者出現的不利結局,該不利結局未必由使用藥物或干預措施引起[15]。本研究結果顯示,射頻消融組不良事件發生率低于胺碘酮,亞組分析提示射頻消融并發癥發生率低于胺碘酮,但差異均無統計學意義。已有的對63個臨床研究的系統評價結果顯示[16],射頻消融術并發癥發生率為4.9%。本研究并發癥發生率較該研究高,其原因可能與該研究主要納入回顧性研究,而本研究均納入RCT有關。此外,隨著射頻消融技術的不斷成熟和提高,其并發癥的發生率也會逐年下降。在藥物不良反應方面,胺碘酮導致的不良反應主要是甲狀腺功能減低,提示使用胺碘酮患者隨訪的必要性。
本研究的局限性:① 納入研究的患者多為既往藥物治療失敗的房顫患者,這類患者可能更利于射頻消融,而藥物治療如胺碘酮的療效可能不佳。② 隨訪時間較短,納入4個RCT隨訪時間均為1年,對射頻消融術后房顫復發的評估可能不夠充分,因為在長期隨訪過程中仍可能復發。因此,射頻消融和胺碘酮治療房顫的遠期預后,仍需要大樣本的前瞻對照研究結果予以證實。此外,考慮藥物累積毒性,隨訪時間短也可能導致對胺碘酮的不良反應評估不足,因此藥物的遠期不良反應還需要納入更多的隊列研究或病例對照研究來予以證實。
射頻消融術自出現以來,在房顫治療中起著越來越重要的作用,而胺碘酮作為房顫治療中最重要的藥物,目前仍廣泛應用。隨著射頻技術發展及適應癥的不斷擴大,臨床關注療效與安全性的同時,也開始重視其經濟性。我們先前對其經濟學比較的研究[17]提示,雖然射頻消融術治療房顫成本更高,與胺碘酮相比仍然是具有成本-效果的方案。此外,由于我國尚無該方面的經濟學研究,將來可以設計相關研究來探討。
總之,本研究結果顯示,與胺碘酮相比,射頻消融術治療房顫復發率低,療效相對較好,但兩組在安全性方面無差異。受納入研究數量和質量限制,本研究結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。
心房顫動(atrial fibrillation,AF),簡稱房顫,是臨床最常見的快速性心律失常之一。據我國流行病學調查顯示,中國30歲以上人群房顫患病率為0.77%,且隨年齡呈增長趨勢。有研究顯示 [1],心內科住院患者中心律失常占26.8%,心律失常中房顫所占比例最高為35%。房顫與腦卒中、心力衰竭及全因死亡相關,且隨年齡增長,死亡率明顯增加。因此,積極有效的治療意義重大。房顫復律包括藥物治療和非藥物治療,應用最多的是藥物治療,發展最快的是經導管射頻消融術。藥物治療以胺碘酮證據最豐富,應用最廣泛,盡管有較多的不良反應,但因與其他抗心律失常藥物相比療效顯著 [2],具有不增加結構性心臟病和心衰患者死亡風險的優點,其依然是房顫患者,尤其是合并器質性心臟病房顫患者治療的首選藥物,也適用于合并心力衰竭等多種臨床情況。考慮到胺碘酮的療效及不可替代性,2012版國家基本藥物目錄在經過循證評價后保留了該藥,作為適應基本醫療衛生需要,劑型適宜,價格合理,能夠保障供應,公眾可公平獲得的藥品。胺碘酮不僅療效好,適用于房顫合并多種心血管疾病情況,也是目前全球處方量最大的抗心律失常藥物之一,其占所有抗心律失常藥物的24.1%。在歐洲,其占比為34.5%,美國為32.8%,拉丁美洲高達73.8%,且隨心律失常患病率增長呈逐年增長趨勢 [3]。我國房顫患者使用抗心律失常藥物中有超過50%的患者使用該藥。
經導管射頻消融術(以下簡稱射頻消融)是近年發展最快的治療心律失常的新技術之一,是目前研究的熱點,也是房顫治療的主流策略之一。自1994年首次報道以來,該技術迅速發展,隨著消融技術不斷完善,療效不斷提升,其治療房顫已從研究階段轉化為臨床實踐,并為各國指南所推薦 [4-7]。我國在房顫射頻消融方面的研究和推廣幾乎與國際同步,從1998年的11例/年增加至2007年2 620例/年[8],至今累計總病例數已超過2萬例。射頻消融雖然操作較復雜,且可能出現心臟穿孔、左心房-食管瘺等嚴重并發癥,但成功率高,且手術成功后,患者不需要再長期服用抗心律失常藥物來維持竇性心律,可避免藥物不良反應的發生。與射頻消融相比,胺碘酮優點在于簡便,但存在復發率高、藥物不良反應多等缺點。本研究采用系統評價的方法,評價兩種方法治療房顫的有效性、安全性,為臨床治療方案的選擇提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
射頻消融術對比胺碘酮治療房顫的隨機對照研究(RCT),無論是否采用盲法。
1.1.2 研究對象
患者診斷為房顫,診斷標準參考國內外房顫指南 [4-7],主要根據患者癥狀、體征及心電圖確診。
1.1.3 干預措施
試驗組接受射頻消融術治療;對照組接受胺碘酮治療。
1.1.4 結局指標
① 房顫復發率;② 全因死亡率;③ 不良事件發生率。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻;② 對照組為胺碘酮聯合其他抗心律失常藥物,且使用比例低于50%。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library(2014年第10期)、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫,搜集射頻消融術對比胺碘酮治療房顫的相關RCT,檢索時限均從建庫至2014年10月。采用主題詞與自由詞相結合的方式進行檢索。中文檢索詞包括:心房顫動、導管消融、射頻消融、胺碘酮、可達龍等。英文檢索詞包括:atrial fibrillation、catheter ablation、radiofrequency ablation、amiodarone、cordarone等。以PubMed為例,其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 randomized controlled trial[publication type] #2 controlled clinical trial[publication type] #3 randomized[title/abstract] #4 clinical trials[mesh major topic] #5 randomly[title/abstract] #6 trial[title] #7 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 #8 animals[mesh terms]nothumans[mesh terms]and animals[mesh terms] #9 #7 NOT # 8 #10 atrial fibrillation[title/abstract] #11 catheter ablation[title/abstract] OR radiofrequency ablation[title/abstract] #12 amiodarone[title/abstract] OR cordarone[title/abstract] #13 #10 AND # 11 AND # 12 #14 #9 AND # 13
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位研究者獨立篩選文獻、提取資料。若遇分歧,則由兩位研究者通過討論后決定,或交由第三位研究者協助判斷。資料提取內容包括:① 納入研究的基本信息,包括文獻題目、發表國家、發表刊物及日期、基金來源等;② 研究方法,包括研究類型、干預措施、隨訪時間等;③ 研究對象的基線特征,包括病例數、年齡、性別等;④ 所關注的結局指標和結果測量數據;⑤ 偏倚風險評價的相關信息。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2位研究者獨立按照Cochrane系統評價員手冊針對RCT的偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料用相對危險度(RR)為效應指標,計量資料采用均數差(MD)為效應指標,各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析(檢驗水準為α=0.1),同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性,則采用固定效應模型進行Meta分析;若各研究結果間存在統計學異質性,則進一步分析異質性來源,在排除明顯臨床異質性的影響后,采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理,或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻332篇,經過逐層篩選,最終納入4個研究 [9-12],共511例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果


2.3 Meta分析結果
2.3.1 房顫復發率
納入4個RCT均以房顫復發作為研究主要終點 [9-12]。隨機效應模型Meta分析結果顯示,射頻消融組的房顫復發率明顯低于胺碘酮組[27.8% vs. 79.4%,RR=0.35,95%CI(0.22,0.55),P<0.000 01](圖 2)。

2.3.2 全因死亡率
共納入2個RCT [10, 12]。固定效應模型Meta分析結果顯示,兩組全因死亡率差異無統計學意義[RR=0.97,95%CI(0.17,5.61),P=0.97](圖 3)。

2.3.3 不良事件發生率
4個RCT均報告了不良事件 [9-12]。隨機效應模型Meta分析結果顯示,射頻消融組與胺碘酮組的不良事件發生率差異無統計學意義[7.7% vs. 12.7%,RR=0.94,95%CI(0.26,3.47),P=0.93]。對不良事件進行亞組分析,僅涉及射頻消融術并發癥及胺碘酮不良反應,4個RCT均報告了相關數據 [9-12]。隨機效應模型Meta分析結果顯示,射頻消融組并發癥發生率為5.8%(15/259),主要為消融術后出現的房性心動過速(8/259)[10, 11],其他包括腦卒中(3/259)[9, 11, 12]、心包積液(2/259)[11, 12]、腹股溝血腫(1/259)[9]、膈神經麻痹(1/259)[12];胺碘酮不良反應發生率為7.4%,主要為甲狀腺功能減退(9/188)[9, 11],其他包括肝功能異常(2/188)、角膜微粒沉著(2/188)、竇房結功能障礙等(1/188)[9]。兩組差異無統計學意義[RR=0.92,95%CI(0.21,3.99),P=0.92](圖 4)。

3 討論
長期以來房顫的抗心律失常治療主要以藥物為主,但藥物療效欠佳,藥物不良反應發生率較高成為限制藥物使用的主要因素,隨著介入技術的迅速發展,射頻消融成為房顫治療的重要方法,因其干預靶點為房顫觸發/維持機制,使房顫根治成為可能,但同時也存在心臟穿孔等嚴重并發癥 [13, 14]。對于治療房顫,射頻消融和藥物兩種方法相比療效及安全性如何,目前仍無一致的結論。本Meta分析結果表明,與胺碘酮相比,射頻消融能使房顫復發風險降低65%;兩組全因死亡率相當,均為1.4%,射頻消融組不良事件發生率為7.7%,低于胺碘酮組的12.7%,但差異無統計學意義。
房顫復發為主要結果指標,本研究結果顯示,與胺碘酮相比,射頻消融能使房顫復發風險降低65%。我國1998年至2007年房顫導管消融注冊研究顯示 [8],我國房顫導管消融總復發率為22.9%,較本研究低。陣發性房顫復發率最低,持續性房顫復發率次之。本研究所納入的511例患者中,陣發性房顫者占60.7%(310/511),持續性房顫者占39.3%(201/511),而我國房顫患者中陣發性房顫占81.3%,持續性房顫為18.7%,這可能是本研究房顫復發率較高的原因。
本研究納入的RCT均未將死亡率等指標作為研究終點,但有兩個研究報道了死亡病例數據。Oral等 [10]研究報道射頻消融組有1例患者因肺部感染死亡;Stabile等 [12]研究報道射頻消融組1例術中出現卒中患者因腦出血死亡,胺碘酮組兩例死亡病例,1例為猝死,1例因腫瘤死亡。在現有抗心律失常藥物中,胺碘酮有效率最高,且不增加死亡風險。其在房顫治療中的應用價值取決于房顫患者死亡率、卒中發生率等終點事件的影響,而已有的研究多以房性心律失常復發作為研究終點,因此還需要更多研究來驗證其安全性和有效性。
為全面評估安全性,本研究以不良事件為主要結局指標之一,對射頻消融術并發癥及胺碘酮不良反應進行亞組分析。不良事件是指接受藥物或其他干預措施治療過程中或治療后患者出現的不利結局,該不利結局未必由使用藥物或干預措施引起[15]。本研究結果顯示,射頻消融組不良事件發生率低于胺碘酮,亞組分析提示射頻消融并發癥發生率低于胺碘酮,但差異均無統計學意義。已有的對63個臨床研究的系統評價結果顯示[16],射頻消融術并發癥發生率為4.9%。本研究并發癥發生率較該研究高,其原因可能與該研究主要納入回顧性研究,而本研究均納入RCT有關。此外,隨著射頻消融技術的不斷成熟和提高,其并發癥的發生率也會逐年下降。在藥物不良反應方面,胺碘酮導致的不良反應主要是甲狀腺功能減低,提示使用胺碘酮患者隨訪的必要性。
本研究的局限性:① 納入研究的患者多為既往藥物治療失敗的房顫患者,這類患者可能更利于射頻消融,而藥物治療如胺碘酮的療效可能不佳。② 隨訪時間較短,納入4個RCT隨訪時間均為1年,對射頻消融術后房顫復發的評估可能不夠充分,因為在長期隨訪過程中仍可能復發。因此,射頻消融和胺碘酮治療房顫的遠期預后,仍需要大樣本的前瞻對照研究結果予以證實。此外,考慮藥物累積毒性,隨訪時間短也可能導致對胺碘酮的不良反應評估不足,因此藥物的遠期不良反應還需要納入更多的隊列研究或病例對照研究來予以證實。
射頻消融術自出現以來,在房顫治療中起著越來越重要的作用,而胺碘酮作為房顫治療中最重要的藥物,目前仍廣泛應用。隨著射頻技術發展及適應癥的不斷擴大,臨床關注療效與安全性的同時,也開始重視其經濟性。我們先前對其經濟學比較的研究[17]提示,雖然射頻消融術治療房顫成本更高,與胺碘酮相比仍然是具有成本-效果的方案。此外,由于我國尚無該方面的經濟學研究,將來可以設計相關研究來探討。
總之,本研究結果顯示,與胺碘酮相比,射頻消融術治療房顫復發率低,療效相對較好,但兩組在安全性方面無差異。受納入研究數量和質量限制,本研究結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。