引用本文： 章進, 楊玉歡, 梅勇, 程光文. 生育次數與中國女性乳腺癌相關性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(10): 1148-1152. doi: 10.7507/1672-2531.20150191 復制
近年來，乳腺癌發病率全球呈逐漸上升趨勢，其在歐美發達國家和我國某些城市已成為危害婦女健康乃至生命的第一位惡性腫瘤。全世界每年約有130萬人被診斷為乳腺癌，約有40萬人死于該病 [1]。2011年，中國癌癥基金會發起的我國首個大規模乳腺癌流行病調研顯示我國乳腺癌發病年齡趨于年輕化，女性乳腺癌患者發病的中位年齡是48歲，比西方國家提早近10年。2013年末，我國“單獨二胎政策”的正式實施，不僅會對我國未來的人口數量和結構產生影響，也會影響我國女性乳腺癌的發病率。既往的流行病學調查研究發現，年齡、生殖生育、遺傳等因素可能是乳腺癌發病的影響因素 [2]。關于足月生育次數與我國乳腺癌的相關性的研究較多，但目前尚無肯定結論。因此，本研究采用Meta分析的方法對足月生育次數與我國女性乳腺癌發病的相關性進行綜合評價，以期為人口和衛生決策提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
中文發表的病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
病例組為乳腺癌患者，對照組為非乳腺癌者，且病例組與對照組具有較好的可比性。
1.1.3 暴露因素
足月生育的次數。
1.1.4 結局指標
足月生育次數與乳腺癌發病的相關性。
1.1.5 排除標準
① 無具體數據或數據描述不詳；② 重復發表的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，搜集關于生育次數與中國女性乳腺癌發病相關性的病例-對照研究，檢索時限均為建庫至為2015年9月1日。中文檢索詞包括生育因素、乳腺癌、病例-對照研究等。以CNKI為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 CNKI檢索策略
#1 乳腺癌 #2 病例-對照 #3 生育因素 #4 #1 AND #2 AND #3
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位研究者獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對，如遇有分歧，則討論解決或交由第三方協助解決。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志和時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、生育狀況等；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員采用NOS量表（Newcastle-Ottawa Scale）評價納入研究的偏倚風險 [3]。
1.5 統計分析
采用Stata軟件進行Meta分析，采用比值比（OR）為效應指標，并采用點估計值及其95%CI進行描述。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。我們根據足月生育的次數進行了亞組分析，并采用卡方趨勢檢驗對足月生育次數與乳腺癌發病風險間是否具有線性反應趨勢進行了分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻1 113篇，經逐層篩選后，最終納入14個研究 [4-17]，包括病例組3 428例，對照組3 906例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
14個研究均納入Meta分析，異質性檢驗結果顯示，各研究結果間不存在統計學異質性（Q=17.13，P=0.194，I2=24.1%），故采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示足月生育女性的乳腺癌發生率明顯低于未生育組，且差異有統計學意義[OR=0.429，95%CI（0.322，0.571）]（圖 2）。按足月產次數（1次、2次和≥ 3次）進行亞組分析，結果顯示，與未生育組比較，足月生育1次[OR=0.464，95%CI（0.321，0.670）]、2次[OR=0.394，95%CI（0.269，0.576）]和≥ 3次[OR=0.340，95%CI（0.232，0.499）]的乳腺癌發生率均更低，且差異均有統計學意義；卡方趨勢檢驗結果顯示χ2=41.720，P=0.000，提示足月產數次數越多，女性患乳腺癌的風險越低，且兩者之間存在線性反應關系（表 3）。
圖2
生育次數與乳腺癌發病風險相關性的Meta分析
表3
足月生育次數與中國女性乳腺癌相關的Meta 分析
2.4 發表偏倚
Egger檢驗結果顯示P＞0.05，漏斗圖也顯示各研究在漏斗兩側分布未見明顯不對稱，提示存在發表偏倚的可能性較小（圖 3）。
圖3
納入研究發表偏倚分析的Egger漏斗圖
2.5 敏感性分析
逐一剔除每個研究進行敏感性分析，重新計算OR值及其95%CI，其結果顯示P值均＜0.05，表明本研究結果較為穩健。
3 討論
本次研究采用Meta分析方法分析了我國近年來生育次數和中國女性乳腺癌相關性的病例-對照研究，結果表明足月生育次數是中國女性乳腺癌發病的保護因素。已有研究表明，雌激素的暴露水平對乳腺癌的發生有著重要影響 [17]，內源性外源性雌激素水平增高或維持時間增長可能是乳腺癌發病風險增加的因素 [10, 18]。乳腺上皮細胞暴露于雌激素的時間愈長，暴露密度越高，強度越大，癌變的可能性就越大[17]。在女性妊娠期間，雌激素水平下降，孕激素水平升高，減少了暴露的時間。未生育減弱了孕激素的保護作用，且延長了雌激素的作用時間 [19]。
按足月生育次數進行亞組分析結果顯示，足月生育次數可降低女性乳腺癌的發病風險，且兩者之間存在線性反應關系，其原因可能是多次的足月妊娠可帶來多次的哺乳以及潛在的降低人工避孕的次數。哺乳可降低乳腺癌的發病風險，哺乳總時間與乳腺癌的發病風險呈負相關，尤其第一胎產后哺乳期較長者乳腺癌的發病風險明顯降低，這可能是由于哺乳使乳腺組織發育完善，推遲了排卵和月經重建，哺乳期體內雌激素水平相對較低，不易發生乳腺上皮癌變 [20]。
2013年，我國通過的《中共中央關于全面深化改革若干重大問題的決定》提到“堅持計劃生育的基本國策，啟動實施一方是獨生子女的夫婦可生育兩個孩子的政策”，這標志著“單獨二孩”政策將正式實施 [21]。“二胎政策”的實施，在改善我國人口發展、結構的同時，對符合政策的育齡婦女可能會帶來至少兩次的足月妊娠以及哺乳。按照本研究結果，這可能會對中國女性乳腺癌發病風險產生重要影響，可預測“單獨二孩”政策能夠大大降低部分中國女性罹患乳腺癌的風險，提高其健康水平。
由于我國固有的生育觀念是為“多子多福”，未生育組的例數與生育組例數相比差距較大。因此，生育次數與我國女性乳腺癌相關性的研究需要納入更多研究予以驗證。
總之，當前證據顯示，足月生育是中國女性罹患乳腺癌的保護因素，多次足月生育可降低罹患乳腺癌發病風險。
近年來，乳腺癌發病率全球呈逐漸上升趨勢，其在歐美發達國家和我國某些城市已成為危害婦女健康乃至生命的第一位惡性腫瘤。全世界每年約有130萬人被診斷為乳腺癌，約有40萬人死于該病 [1]。2011年，中國癌癥基金會發起的我國首個大規模乳腺癌流行病調研顯示我國乳腺癌發病年齡趨于年輕化，女性乳腺癌患者發病的中位年齡是48歲，比西方國家提早近10年。2013年末，我國“單獨二胎政策”的正式實施，不僅會對我國未來的人口數量和結構產生影響，也會影響我國女性乳腺癌的發病率。既往的流行病學調查研究發現，年齡、生殖生育、遺傳等因素可能是乳腺癌發病的影響因素 [2]。關于足月生育次數與我國乳腺癌的相關性的研究較多，但目前尚無肯定結論。因此，本研究采用Meta分析的方法對足月生育次數與我國女性乳腺癌發病的相關性進行綜合評價，以期為人口和衛生決策提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
中文發表的病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
病例組為乳腺癌患者，對照組為非乳腺癌者，且病例組與對照組具有較好的可比性。
1.1.3 暴露因素
足月生育的次數。
1.1.4 結局指標
足月生育次數與乳腺癌發病的相關性。
1.1.5 排除標準
① 無具體數據或數據描述不詳；② 重復發表的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，搜集關于生育次數與中國女性乳腺癌發病相關性的病例-對照研究，檢索時限均為建庫至為2015年9月1日。中文檢索詞包括生育因素、乳腺癌、病例-對照研究等。以CNKI為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 CNKI檢索策略
#1 乳腺癌 #2 病例-對照 #3 生育因素 #4 #1 AND #2 AND #3
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位研究者獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對，如遇有分歧，則討論解決或交由第三方協助解決。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志和時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、生育狀況等；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員采用NOS量表（Newcastle-Ottawa Scale）評價納入研究的偏倚風險 [3]。
1.5 統計分析
采用Stata軟件進行Meta分析，采用比值比（OR）為效應指標，并采用點估計值及其95%CI進行描述。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。我們根據足月生育的次數進行了亞組分析，并采用卡方趨勢檢驗對足月生育次數與乳腺癌發病風險間是否具有線性反應趨勢進行了分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻1 113篇，經逐層篩選后，最終納入14個研究 [4-17]，包括病例組3 428例，對照組3 906例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
14個研究均納入Meta分析，異質性檢驗結果顯示，各研究結果間不存在統計學異質性（Q=17.13，P=0.194，I2=24.1%），故采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示足月生育女性的乳腺癌發生率明顯低于未生育組，且差異有統計學意義[OR=0.429，95%CI（0.322，0.571）]（圖 2）。按足月產次數（1次、2次和≥ 3次）進行亞組分析，結果顯示，與未生育組比較，足月生育1次[OR=0.464，95%CI（0.321，0.670）]、2次[OR=0.394，95%CI（0.269，0.576）]和≥ 3次[OR=0.340，95%CI（0.232，0.499）]的乳腺癌發生率均更低，且差異均有統計學意義；卡方趨勢檢驗結果顯示χ2=41.720，P=0.000，提示足月產數次數越多，女性患乳腺癌的風險越低，且兩者之間存在線性反應關系（表 3）。
圖2
生育次數與乳腺癌發病風險相關性的Meta分析
表3
足月生育次數與中國女性乳腺癌相關的Meta 分析
2.4 發表偏倚
Egger檢驗結果顯示P＞0.05，漏斗圖也顯示各研究在漏斗兩側分布未見明顯不對稱，提示存在發表偏倚的可能性較小（圖 3）。
圖3
納入研究發表偏倚分析的Egger漏斗圖
2.5 敏感性分析
逐一剔除每個研究進行敏感性分析，重新計算OR值及其95%CI，其結果顯示P值均＜0.05，表明本研究結果較為穩健。
3 討論
本次研究采用Meta分析方法分析了我國近年來生育次數和中國女性乳腺癌相關性的病例-對照研究，結果表明足月生育次數是中國女性乳腺癌發病的保護因素。已有研究表明，雌激素的暴露水平對乳腺癌的發生有著重要影響 [17]，內源性外源性雌激素水平增高或維持時間增長可能是乳腺癌發病風險增加的因素 [10, 18]。乳腺上皮細胞暴露于雌激素的時間愈長，暴露密度越高，強度越大，癌變的可能性就越大[17]。在女性妊娠期間，雌激素水平下降，孕激素水平升高，減少了暴露的時間。未生育減弱了孕激素的保護作用，且延長了雌激素的作用時間 [19]。
按足月生育次數進行亞組分析結果顯示，足月生育次數可降低女性乳腺癌的發病風險，且兩者之間存在線性反應關系，其原因可能是多次的足月妊娠可帶來多次的哺乳以及潛在的降低人工避孕的次數。哺乳可降低乳腺癌的發病風險，哺乳總時間與乳腺癌的發病風險呈負相關，尤其第一胎產后哺乳期較長者乳腺癌的發病風險明顯降低，這可能是由于哺乳使乳腺組織發育完善，推遲了排卵和月經重建，哺乳期體內雌激素水平相對較低，不易發生乳腺上皮癌變 [20]。
2013年，我國通過的《中共中央關于全面深化改革若干重大問題的決定》提到“堅持計劃生育的基本國策，啟動實施一方是獨生子女的夫婦可生育兩個孩子的政策”，這標志著“單獨二孩”政策將正式實施 [21]。“二胎政策”的實施，在改善我國人口發展、結構的同時，對符合政策的育齡婦女可能會帶來至少兩次的足月妊娠以及哺乳。按照本研究結果，這可能會對中國女性乳腺癌發病風險產生重要影響，可預測“單獨二孩”政策能夠大大降低部分中國女性罹患乳腺癌的風險，提高其健康水平。
由于我國固有的生育觀念是為“多子多福”，未生育組的例數與生育組例數相比差距較大。因此，生育次數與我國女性乳腺癌相關性的研究需要納入更多研究予以驗證。
總之，當前證據顯示，足月生育是中國女性罹患乳腺癌的保護因素，多次足月生育可降低罹患乳腺癌發病風險。
