引用本文： 韓琳, 陳寧, 何俐. 抗抑郁藥預防卒中后抑郁有效性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(10): 1153-1160. doi: 10.7507/1672-2531.20150192 復制
卒中后抑郁（poststroke depression，PSD）是卒中后常見的并發癥之一，其表現為情緒低沉、悲傷、無興趣、自我責備等 [1]。Hackett等 [2]納入51個研究的系統評價發現卒中后所有類型抑郁癥的患病率約33%。PSD可對認知功能、肢體功能恢復產生不利的影響，嚴重影響卒中后生活質量 [3]，甚至增加卒中患者的死亡率 [4]，因此預防PSD具有重要的臨床意義。
已有研究報道使用抗抑郁藥治療PSD可改善卒中后活動功能及促進認知功能的恢復 [5]，但對PSD的預防作用尚存在爭議。大部分研究提示抗抑郁藥可以預防PSD的發生，但有研究 [6]提示抗抑郁藥物對PSD無預防作用。雖然已有2個系統評價 [2, 7]提示預防性使用抗抑郁藥物會減少PSD的發生，但由于先前的研究納入的樣本量較小，年代較久，而近年來，有新的研究發表，需要進行更新。因此本研究采用系統評價和Meta分析的方法，對使用抗抑郁藥預防卒中后抑郁的療效進行綜合評價，以期為臨床決策提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
腦卒中診斷標準為通過CT或MRI和臨床診斷的出血或缺血性卒中 [8]，卒中后抑郁診斷標準為通過精神障礙診斷和統計手冊 [9, 10]（DSM-IV、DSM-III-R）、國際疾病分類 [11]（ICD-10）、中國精神疾病分類方案與診斷標準 [12, 13]（CCMD- II-R、CCMD-3-R）或漢密爾頓抑郁量表 [14]（HAMD/HDRS）、醫院焦慮抑郁量表 [15]（HADS）、蒙哥馬利艾森貝格抑郁量表 [16]（MADRS）診斷的卒中后抑郁患者。患者無國家、人種、性別、年齡、地區、危險因素、抗抑郁藥種類限制。
1.1.3 干預措施
試驗組為使用不同類型的抗抑郁藥，對照組為安慰劑或空白對照，藥物的劑量為常用劑量，不超過最大推薦劑量。試驗組與對照組除預防藥物不同外，均給予腦卒中的一般治療。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：新發PSD的發生率；次要結局指標：抗抑郁藥的不良反應（如胃腸道反應、頭暈、疲倦、性功能障礙、心律失常、死亡等），生活質量影響（如日常生活活動量表ADL/Barthel指數、運動功能測評量表FMS、功能獨立性測評量表FIM、簡化神經功能量表MRS/Rankin、中國神經功能缺損程度評分標準SSS）。
1.1.5 排除標準
① 中藥或中成藥；② 兩種以上干預措施；③ 非藥物治療；④ 自身交叉試驗；⑤ 意識障礙、癡呆、顯著失語或本身有抑郁等精神障礙疾病癥狀者；⑥ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索The Cochrane Library（2015年第2期）、PubMed、MEDLINE、EMbase、CNKI和VIP數據庫，搜集抗抑郁藥預防卒中后抑郁的相關RCT，檢索時限均為從建庫至2015年4月。此外，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。中文檢索詞包括抑郁、抗抑郁劑、抗抑郁藥、卒中、卒中后抑郁、預防；英文檢索詞包括stroke、depression、post stroke depression、prevention、prophylactic、antidepressants、cerebrovascular accident。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 poststroke depression #2 stroke #3 depression #4 cerebrovascular accident #5 #1 OR #2 OR #3 OR #4 #6 antidepressants #7 prevention #8 #6 OR #7 #9 randomized controlled trial #10 controlled clinical trial #11 #5 AND #8 AND #9 AND #10
1.3 文獻篩選及資料提取
由2名評價員獨立篩選文獻和提取資料，并交叉核對，如遇分歧，則交由第三位研究者裁決，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究對象的基本特征，包括各組的樣本量、抗抑郁藥的種類、具體治療方法、持續時間、干預措施的具體細節等；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 研究所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評估工具 [17]評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）或比值比（OR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻1 827篇，經逐層篩選后，最終納入26個RCT [6, 18-42]，共2 190例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價
納入研究的基本特征見表 1。抑郁癥診斷無明確的診斷標準，對于PSD目前無統一的診斷標準，國內外學者基本采用抑郁癥的診斷標準或抑郁量表來評定，主要有DSM-IV、ICD-10、CCMD-3和HAMD/HDRS、HADS、MADRS量表。盡管在診斷概念和標準上存在差異，由于在臨床上廣泛使用，已被眾多專業人員接受 [43]。偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 主要結局指標
2.3.1.1 PSD發生率
18個RCT [6, 18-42]報告了PSD發生率，隨機效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的PSD發生率明顯低于對照組，其差異有統計學意義[OR=0.24，95%CI（0.17，0.36），P＜0.000 01]（圖 2）。
圖2
預防性使用抗抑郁藥組與對照組PSD發生率比較的Meta分析
由于各納入研究所用抗抑郁藥物和給藥時間存在差異，因此我們按所用抗抑郁藥物的不同種類和不同的給藥時間進行了亞組分析。
在按藥物種類不同進行的亞組分析中，對于研究數≤ 2個的藥物，我們僅行描述性分析。2個RCT [6, 20]使用了四環類抗抑郁藥（TeCA），其結果均顯示試驗組和對照組的PSD發病率差異無統計學意義；2個RCT [24, 28]使用了三環類抗抑郁藥（TCA），1個RCT [25]使用了去甲腎上腺素能和5-羥色胺能（NaSSA）抗抑郁藥，1個RCT [31]使用了選擇性5-HT-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）類抗抑郁藥，其結果均顯示試驗組和對照組的PSD發病率差異無統計學意義。14個RCT [18-42]使用了選擇性5-羥色胺（HT）再攝取抑制劑（SSRI）類抗抑郁藥物，Meta分析結果顯示，SSRI類抗抑郁藥組預防PSD有效，同時在按不同給藥時間進行的亞組分析中，根據美國醫師協會指南推薦 [2]，我們分別對短期、中期和長期給藥的療效進行了分析，Meta分析結果顯示，不同給藥時間均可以降低PSD的發生率。見表 3。
表3
亞組Meta分析結果
2.3.2 次要結局指標
2.3.2.1 不良反應發生率
18個RCT [6, 18-42]報告了服用抗抑郁藥后的不良反應，8個RCT [21, 22, 31-33, 35, 37, 40]未報告相關不良反應。由于不同研究報告的不良反應不同，因此我們僅對各研究報告的不良反應進行了分類匯總。15個RCT [6, 18-20, 23, 24, 26, 27, 29, 30, 34, 37, 39, 41]報告有胃腸道不良反應發生，最常見的不良反應為惡心、嘔吐、腹瀉、腹脹、便秘、消化不良等，所有研究均顯示組間不良反應發生率差異無統計學意義。5個RCT [6, 18, 24, 27, 42]報告了頭暈、頭痛的發生，部分患者在后期頭暈、頭痛自行緩解，各研究均顯示組間不良反應發生率差異無統計學意義。5個RCT [18-20, 24, 27]報告了失眠，2個RCT [6, 27]報告了疲倦、乏力的情況，未做相關處理，各研究均顯示組間不良反應發生率差異無統計學意義。2個RCT [23, 25]報告了較重的不良反應如胸痛、心律失常，無死亡病例發生，但均顯示不良反應的發生與抗抑郁藥的使用無關。
2.3.2.2 生活質量
6個RCT [20, 22, 26, 32, 37, 40]評價了兩組患者的日常生活能力情況（ADL量表/Barthel指數），隨機效應模型Meta分析結果顯示，與對照組相比，預防性使用抗抑郁藥組患者的日常生活能力明顯優于對照組，其差異有統計學意義[MD=5.77，95%CI（1.39，10.15），P=0.01]（圖 3）。3個RCT [19, 21, 35]報告了運動動能評定量表（FMS量表）評分結果，其均顯示兩組量表得分差異無統計學意義。4個RCT [21, 23, 28, 29]報告了功能獨立性評測（FIM量表）評分結果，其均顯示兩組量表得分差異無統計學意義。4個RCT [6, 18, 19, 25]報告了卒中后神經功能量表（MRS/Rankin量表）評分結果，包括患者卒中后殘疾情況，所有研究均顯示兩組量表得分差異無統計學意義。4個來自中國的RCT [33, 37, 38, 39]采用了中國神經功能缺損程度評分標準（SSS標準）評價卒中后患者神經動能情況，結果顯示兩組量表得分差異無統計學意義。4個RCT [24, 30, 34, 36]未進行相關的生活質量評價。
圖3
預防性使用抗抑郁藥組與對照組ADL/Barthel量表評分比較的Meta分析
3 討論
本系統評價納入的26個RCT [6, 18-42]中，24個RCT [6, 18-42]報告采用了雙盲法，1個RCT [32]采用了單盲法，1個RCT [25]采用的盲法情況不清楚。7個RCT [21, 23, 29, 30, 31, 35]采用了明確的分配隱藏，所有研究均有失訪和退出情況記錄，均未提及是否選擇性報告研究結果及其他偏倚來源。由于各納入研究的指標不一致，本研究僅對能進行合并分析的指標進行了合并分析。
SSRI類抗抑郁藥的原理可能是增加神經營養因子，促進神經表達和神經膠質細胞前體細胞增殖，觸突發芽和突觸的形成 [44]。因其良好的治療效果和較少的不良反應，目前已成為抗抑郁藥的一線用藥。在最佳時機使用最佳劑量，優選SSRI是確定的，但本研究還發現其他NaSSA、SNRI類抗抑郁藥有預防PSD的作用，而TeCA類無預防PSD的作用。因關注此類藥物的研究較少，其是否具有預防卒中后抑郁的作用還需要進一步開展更多RCT進行驗證。
抑郁癥的發病率是否與抗抑郁藥使用時間有關，目前尚不清楚 [45]。本次Meta分析結果顯示，盡管各研究觀察時間不一致，從4周到54周不等，以12周和54周最多見，但均提示預防PSD有效。抗抑郁藥相對其他藥物不良反應較多，以SSRI類為代表，常見的有疲倦乏力、口干頭暈、胃腸道癥狀、性功能障礙、心動過速等 [29]，很多患者因無法忍受這些不良反應及承受高昂的費用，無法堅持服用而自行停藥，這可能是服藥時間短的原因之一。有研究 [29]采用長時間給藥方案證實預防PSD有效，同時美國醫師協會指南推薦抗抑郁藥應持續4個月 [2]，加之部分研究 [6, 24]證實短時間抗抑郁治療可出現停藥后抑郁現象，因此近年來的試驗均采用長時間給藥方案。但到目前為止，抗抑郁藥物的時間多久合適，尚無統一的方案，仍需要進一步開展相關研究來確定最佳的治療持續時間。
本次系統評價納入各研究關于神經功能、生活質量等評分組間均無明顯差異，少數出現胃腸道癥狀、惡心嘔吐、頭暈乏力等癥狀對腦卒中患者是安全的，未見明顯不利影響。Robinson等 [29]、Mikami等 [23]的研究盡管出現了嚴重的心臟事件（胸痛、心律失常），但沒有證據表明出現此嚴重不良事件與服用抗抑郁藥有關。因此抗抑郁藥物的不良反應未有確定的證據，對生活質量可能無影響，但需要進一步研究證實。
本研究的局限性：① 根據納入與排除標準，部分患者未納入，如顯著失語者。② 只檢索了中英文數據庫，可能漏掉其他語種的文獻。③ 部分研究未報告具體的隨機方法和分配隱藏方案，可能造成選擇性偏倚。
綜上所述，當前證據顯示抗抑郁藥，特別SSRI類藥物，可以降低PSD的發生率，但用藥時間、不良反應尚無確定證據，對生活質量可能無影響。受納入研究數量和質量的影響，上述結論尚需開展更多高質量研究予以證實。
卒中后抑郁（poststroke depression，PSD）是卒中后常見的并發癥之一，其表現為情緒低沉、悲傷、無興趣、自我責備等 [1]。Hackett等 [2]納入51個研究的系統評價發現卒中后所有類型抑郁癥的患病率約33%。PSD可對認知功能、肢體功能恢復產生不利的影響，嚴重影響卒中后生活質量 [3]，甚至增加卒中患者的死亡率 [4]，因此預防PSD具有重要的臨床意義。
已有研究報道使用抗抑郁藥治療PSD可改善卒中后活動功能及促進認知功能的恢復 [5]，但對PSD的預防作用尚存在爭議。大部分研究提示抗抑郁藥可以預防PSD的發生，但有研究 [6]提示抗抑郁藥物對PSD無預防作用。雖然已有2個系統評價 [2, 7]提示預防性使用抗抑郁藥物會減少PSD的發生，但由于先前的研究納入的樣本量較小，年代較久，而近年來，有新的研究發表，需要進行更新。因此本研究采用系統評價和Meta分析的方法，對使用抗抑郁藥預防卒中后抑郁的療效進行綜合評價，以期為臨床決策提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
腦卒中診斷標準為通過CT或MRI和臨床診斷的出血或缺血性卒中 [8]，卒中后抑郁診斷標準為通過精神障礙診斷和統計手冊 [9, 10]（DSM-IV、DSM-III-R）、國際疾病分類 [11]（ICD-10）、中國精神疾病分類方案與診斷標準 [12, 13]（CCMD- II-R、CCMD-3-R）或漢密爾頓抑郁量表 [14]（HAMD/HDRS）、醫院焦慮抑郁量表 [15]（HADS）、蒙哥馬利艾森貝格抑郁量表 [16]（MADRS）診斷的卒中后抑郁患者。患者無國家、人種、性別、年齡、地區、危險因素、抗抑郁藥種類限制。
1.1.3 干預措施
試驗組為使用不同類型的抗抑郁藥，對照組為安慰劑或空白對照，藥物的劑量為常用劑量，不超過最大推薦劑量。試驗組與對照組除預防藥物不同外，均給予腦卒中的一般治療。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：新發PSD的發生率；次要結局指標：抗抑郁藥的不良反應（如胃腸道反應、頭暈、疲倦、性功能障礙、心律失常、死亡等），生活質量影響（如日常生活活動量表ADL/Barthel指數、運動功能測評量表FMS、功能獨立性測評量表FIM、簡化神經功能量表MRS/Rankin、中國神經功能缺損程度評分標準SSS）。
1.1.5 排除標準
① 中藥或中成藥；② 兩種以上干預措施；③ 非藥物治療；④ 自身交叉試驗；⑤ 意識障礙、癡呆、顯著失語或本身有抑郁等精神障礙疾病癥狀者；⑥ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索The Cochrane Library（2015年第2期）、PubMed、MEDLINE、EMbase、CNKI和VIP數據庫，搜集抗抑郁藥預防卒中后抑郁的相關RCT，檢索時限均為從建庫至2015年4月。此外，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。中文檢索詞包括抑郁、抗抑郁劑、抗抑郁藥、卒中、卒中后抑郁、預防；英文檢索詞包括stroke、depression、post stroke depression、prevention、prophylactic、antidepressants、cerebrovascular accident。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 poststroke depression #2 stroke #3 depression #4 cerebrovascular accident #5 #1 OR #2 OR #3 OR #4 #6 antidepressants #7 prevention #8 #6 OR #7 #9 randomized controlled trial #10 controlled clinical trial #11 #5 AND #8 AND #9 AND #10
1.3 文獻篩選及資料提取
由2名評價員獨立篩選文獻和提取資料，并交叉核對，如遇分歧，則交由第三位研究者裁決，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究對象的基本特征，包括各組的樣本量、抗抑郁藥的種類、具體治療方法、持續時間、干預措施的具體細節等；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 研究所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評估工具 [17]評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）或比值比（OR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻1 827篇，經逐層篩選后，最終納入26個RCT [6, 18-42]，共2 190例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價
納入研究的基本特征見表 1。抑郁癥診斷無明確的診斷標準，對于PSD目前無統一的診斷標準，國內外學者基本采用抑郁癥的診斷標準或抑郁量表來評定，主要有DSM-IV、ICD-10、CCMD-3和HAMD/HDRS、HADS、MADRS量表。盡管在診斷概念和標準上存在差異，由于在臨床上廣泛使用，已被眾多專業人員接受 [43]。偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 主要結局指標
2.3.1.1 PSD發生率
18個RCT [6, 18-42]報告了PSD發生率，隨機效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的PSD發生率明顯低于對照組，其差異有統計學意義[OR=0.24，95%CI（0.17，0.36），P＜0.000 01]（圖 2）。
圖2
預防性使用抗抑郁藥組與對照組PSD發生率比較的Meta分析
由于各納入研究所用抗抑郁藥物和給藥時間存在差異，因此我們按所用抗抑郁藥物的不同種類和不同的給藥時間進行了亞組分析。
在按藥物種類不同進行的亞組分析中，對于研究數≤ 2個的藥物，我們僅行描述性分析。2個RCT [6, 20]使用了四環類抗抑郁藥（TeCA），其結果均顯示試驗組和對照組的PSD發病率差異無統計學意義；2個RCT [24, 28]使用了三環類抗抑郁藥（TCA），1個RCT [25]使用了去甲腎上腺素能和5-羥色胺能（NaSSA）抗抑郁藥，1個RCT [31]使用了選擇性5-HT-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）類抗抑郁藥，其結果均顯示試驗組和對照組的PSD發病率差異無統計學意義。14個RCT [18-42]使用了選擇性5-羥色胺（HT）再攝取抑制劑（SSRI）類抗抑郁藥物，Meta分析結果顯示，SSRI類抗抑郁藥組預防PSD有效，同時在按不同給藥時間進行的亞組分析中，根據美國醫師協會指南推薦 [2]，我們分別對短期、中期和長期給藥的療效進行了分析，Meta分析結果顯示，不同給藥時間均可以降低PSD的發生率。見表 3。
表3
亞組Meta分析結果
2.3.2 次要結局指標
2.3.2.1 不良反應發生率
18個RCT [6, 18-42]報告了服用抗抑郁藥后的不良反應，8個RCT [21, 22, 31-33, 35, 37, 40]未報告相關不良反應。由于不同研究報告的不良反應不同，因此我們僅對各研究報告的不良反應進行了分類匯總。15個RCT [6, 18-20, 23, 24, 26, 27, 29, 30, 34, 37, 39, 41]報告有胃腸道不良反應發生，最常見的不良反應為惡心、嘔吐、腹瀉、腹脹、便秘、消化不良等，所有研究均顯示組間不良反應發生率差異無統計學意義。5個RCT [6, 18, 24, 27, 42]報告了頭暈、頭痛的發生，部分患者在后期頭暈、頭痛自行緩解，各研究均顯示組間不良反應發生率差異無統計學意義。5個RCT [18-20, 24, 27]報告了失眠，2個RCT [6, 27]報告了疲倦、乏力的情況，未做相關處理，各研究均顯示組間不良反應發生率差異無統計學意義。2個RCT [23, 25]報告了較重的不良反應如胸痛、心律失常，無死亡病例發生，但均顯示不良反應的發生與抗抑郁藥的使用無關。
2.3.2.2 生活質量
6個RCT [20, 22, 26, 32, 37, 40]評價了兩組患者的日常生活能力情況（ADL量表/Barthel指數），隨機效應模型Meta分析結果顯示，與對照組相比，預防性使用抗抑郁藥組患者的日常生活能力明顯優于對照組，其差異有統計學意義[MD=5.77，95%CI（1.39，10.15），P=0.01]（圖 3）。3個RCT [19, 21, 35]報告了運動動能評定量表（FMS量表）評分結果，其均顯示兩組量表得分差異無統計學意義。4個RCT [21, 23, 28, 29]報告了功能獨立性評測（FIM量表）評分結果，其均顯示兩組量表得分差異無統計學意義。4個RCT [6, 18, 19, 25]報告了卒中后神經功能量表（MRS/Rankin量表）評分結果，包括患者卒中后殘疾情況，所有研究均顯示兩組量表得分差異無統計學意義。4個來自中國的RCT [33, 37, 38, 39]采用了中國神經功能缺損程度評分標準（SSS標準）評價卒中后患者神經動能情況，結果顯示兩組量表得分差異無統計學意義。4個RCT [24, 30, 34, 36]未進行相關的生活質量評價。
圖3
預防性使用抗抑郁藥組與對照組ADL/Barthel量表評分比較的Meta分析
3 討論
本系統評價納入的26個RCT [6, 18-42]中，24個RCT [6, 18-42]報告采用了雙盲法，1個RCT [32]采用了單盲法，1個RCT [25]采用的盲法情況不清楚。7個RCT [21, 23, 29, 30, 31, 35]采用了明確的分配隱藏，所有研究均有失訪和退出情況記錄，均未提及是否選擇性報告研究結果及其他偏倚來源。由于各納入研究的指標不一致，本研究僅對能進行合并分析的指標進行了合并分析。
SSRI類抗抑郁藥的原理可能是增加神經營養因子，促進神經表達和神經膠質細胞前體細胞增殖，觸突發芽和突觸的形成 [44]。因其良好的治療效果和較少的不良反應，目前已成為抗抑郁藥的一線用藥。在最佳時機使用最佳劑量，優選SSRI是確定的，但本研究還發現其他NaSSA、SNRI類抗抑郁藥有預防PSD的作用，而TeCA類無預防PSD的作用。因關注此類藥物的研究較少，其是否具有預防卒中后抑郁的作用還需要進一步開展更多RCT進行驗證。
抑郁癥的發病率是否與抗抑郁藥使用時間有關，目前尚不清楚 [45]。本次Meta分析結果顯示，盡管各研究觀察時間不一致，從4周到54周不等，以12周和54周最多見，但均提示預防PSD有效。抗抑郁藥相對其他藥物不良反應較多，以SSRI類為代表，常見的有疲倦乏力、口干頭暈、胃腸道癥狀、性功能障礙、心動過速等 [29]，很多患者因無法忍受這些不良反應及承受高昂的費用，無法堅持服用而自行停藥，這可能是服藥時間短的原因之一。有研究 [29]采用長時間給藥方案證實預防PSD有效，同時美國醫師協會指南推薦抗抑郁藥應持續4個月 [2]，加之部分研究 [6, 24]證實短時間抗抑郁治療可出現停藥后抑郁現象，因此近年來的試驗均采用長時間給藥方案。但到目前為止，抗抑郁藥物的時間多久合適，尚無統一的方案，仍需要進一步開展相關研究來確定最佳的治療持續時間。
本次系統評價納入各研究關于神經功能、生活質量等評分組間均無明顯差異，少數出現胃腸道癥狀、惡心嘔吐、頭暈乏力等癥狀對腦卒中患者是安全的，未見明顯不利影響。Robinson等 [29]、Mikami等 [23]的研究盡管出現了嚴重的心臟事件（胸痛、心律失常），但沒有證據表明出現此嚴重不良事件與服用抗抑郁藥有關。因此抗抑郁藥物的不良反應未有確定的證據，對生活質量可能無影響，但需要進一步研究證實。
本研究的局限性：① 根據納入與排除標準，部分患者未納入，如顯著失語者。② 只檢索了中英文數據庫，可能漏掉其他語種的文獻。③ 部分研究未報告具體的隨機方法和分配隱藏方案，可能造成選擇性偏倚。
綜上所述，當前證據顯示抗抑郁藥，特別SSRI類藥物，可以降低PSD的發生率，但用藥時間、不良反應尚無確定證據，對生活質量可能無影響。受納入研究數量和質量的影響，上述結論尚需開展更多高質量研究予以證實。
