引用本文： 吳麗華, 蔣紅麗, 閔捷, 樊濤, 李官紅, 劉瑋, 董守金, 蔡林俐, 瞿波, 毛兵. 中藥治療咳嗽變異性哮喘的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(9): 1084-1089. doi: 10.7507/1672-2531.20150179 復制
咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是一種以慢性、頑固性咳嗽為特征或唯一表現的特殊類型的哮喘，臨床以刺激性干咳、咳嗽劇烈、清晨或夜間咳嗽為其主要特點，無明顯喘息、氣促、呼吸困難等癥狀，但有氣道高反應性，感冒、冷空氣、灰塵、油煙等容易誘發或加重咳嗽 [1]。
由于目前CVA發病機制尚不完全清楚，治療仍較為棘手。目前西醫治療以支氣管擴張劑和吸入激素治療為主，但患者接受程度及依從性較差，多不能堅持長期治療，病情容易反復 [2]。CVA在中醫無完全對應的病名，但根據其發生、發展及所表現出的臨床證候特點可分屬于“咳嗽”、“哮喘”、“肺痹”、“痙咳”、“百日咳”等范疇。中醫認為病變臟腑在肺、肝、脾、腎，病機關鍵在風、痰、瘀、郁、虛，其相互影響，導致本病病程長，病情纏綿難愈 [3]。近年有研究顯示，中醫藥采用辨證論治、內外同治的方法治療CVA已取得不錯的臨床療效，但其與西藥治療的療效差異目前尚無統一結論。本研究旨在運用系統評價的方法，對近年來中藥治療CVA的臨床療效和安全性進行綜合評價，以期為中醫藥治療CVA提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法。
1.1.2 研究對象
咳嗽變異性哮喘患者，其診斷標準符合中華醫學會等制定的診斷標準，年齡18～70歲，性別不限。
1.1.3 干預措施
① 治療組為單純中藥治療，對照組為單純西醫治療；② 治療組為中藥和西藥相結合的治療，對照組為單純西藥治療。中藥或西藥的治療方案不限。
1.1.4 評價指標
主要結局指標：① 咳嗽癥狀積分：咳嗽是咳嗽變異性哮喘唯一或主要的臨床表現，《慢性咳嗽診斷與治療指南》推薦運用咳嗽癥狀積分對患者的咳嗽嚴重程度進行評價，該指標能客觀地評價患者的病情程度，咳嗽癥狀積分表包括日間積分和夜間積分兩部分，按照不同的輕重水平劃分為0～3分4個等級；② 氣道高反應指標：PD20-FEV1、Dmin值、支氣管激發試驗轉陰率、PEF變異率等。次要結局指標：① 總有效率。根據《中藥新藥臨床研究指導原則》制定的疾病療效標準：療效指數（n）=（療前積分-療后積分）/療前積分×100%，臨床控制為n≥ 90%，顯效為60%≤ n＜90%，有效為30%≤ n＜60%，無效為n＜30%。將臨床控制、顯效、有效均視為有效，其所占受試總比率即為總有效率。② 不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
① 針灸、敷貼治療者；② 重復發表的文獻；③ 無法提取數據的文獻等。
1.2 資料檢索
計算機檢索MEDLINE（Ovid）、PubMed、EMbase、The Cochrane Library、VIP、WanFang Data、CNKI和CBM數據庫，搜集中藥治療CVA的相關RCT，檢索時限截至2014年5月。中文檢索詞包括：咳嗽變異性哮喘、咳嗽變異型哮喘、哮喘性咳嗽、中草藥、中醫藥療法、中醫療法、中藥療法、中西醫結合療法；英文檢索詞包括：cough variant asthma (CVA)、cough type asthma、Chinese plant drugs、Chinese herbal drugs、traditional Chinese medicine （TCM）。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 cough variant asthma OR cough type asthma #2 Chinese plant drugs OR Chinese herbal drugs OR traditional Chinese medicine #3 #1 AND #2
1.3 文獻篩選及資料提取
由兩位研究者獨立篩選文獻和提取資料，并交叉核對，若遇分歧，則討論解決。資料提取主要包括：作者、年份、年齡、中醫證型、干預措施等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
采用Cochrane手冊5.2.9 [4]針對RCT的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（MD）為效益指標，計數資料采用相對危險度（RR）為效應指標，各效應量均給出其點估計值及其95%CI。由于納入各研究干預措施不同，存在臨床異質性，因此未進行合并分析，我們只是提取相關數據，采用RevMan軟件重新進行了統計分析，檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻991篇，經過逐層篩選，最終納入17篇文獻 [1, 2, 5-19]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價
結果見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.4 療效分析
2.4.1 咳嗽癥狀積分
4個RCT [2, 5-7]報告了咳嗽癥狀積分（表 3），其中3個 [2, 5, 6]結果顯示中藥組較西藥組治療咳嗽變異性哮喘在改善咳嗽癥狀方面療效更優，1個 [7]結果顯示兩組差異無統計學意義。
表3
中藥治療咳嗽變異性哮喘納入研究的結果
2.4.2 氣道高反應指標
15個RCT [1, 5, 6, 8-19]報告了氣道反應性相關指標（表 3）。5個RCT [11, 12, 16, 18, 19]報告了治療前后PD20FEV1差值，其中3個RCT[11, 12, 16]顯示試驗組較對照組能明顯改善PD20FEV1水平，且差異有統計學意義。3個RCT [8, 10, 14]報告了治療后改善PD20FEV1有效率，1個RCT [10]顯示試驗組較對照組能明顯改善PD20FEV1水平，且差異有統計學意義。4個RCT [1, 5, 6, 15]報告了治療前后Dmin差值，2個RCT [1, 15]顯示試驗組較對照組能明顯降低治療前后Dmin水平，且差異有統計學意義。1個RCT [9]報告了治療前后FEV1%差值，結果顯示試驗組較對照組能明顯改善FEV1%水平，且差異有統計學意義。1個RCT [17]報告了治療前后PEF差值，結果顯示兩組差異無統計學意義。1個RCT [13]報告了治療后支氣管激發試驗轉陰率，兩組差異無統計學意義。
2.4.3 疾病療效
16個RCT [1, 2, 5-19]報告了療效結果（表 3），其中試驗組561例，對照組413例。由于各研究依據不同的療效評定標準，因此在計算治療結束時的顯效率時，我們將原研究中治療后CVA評估為治愈、顯效者均視為顯效，無效者視為無效，從而轉化為二分類變量，計算顯效率的合并效應RR及其95%CI。由于各研究的受試者、療程、治療措施不盡相同，臨床異質性過大，僅進行描述性分析。12個RCT [2, 5-14, 17, 18, 19]顯示兩組顯效率差異無統計學意義；4個RCT [1, 11, 15, 16]顯示試驗組顯效率優于對照組，差異有統計學意義。
2.5 不良反應
8個RCT [2, 6, 7, 10-14]報告了藥物不良反應信息，其中1個RCT [12]報告在用藥過程中對照組出現1例口腔潰瘍，試驗組無不良反應；1個RCT [2]報告試驗組在用藥過程中出現2例輕度腹瀉，對照組無不良反應。6個RCT [6, 7, 10-12, 14]報告兩組均未出現不良反應。所有研究未報告與中藥相關的嚴重不良反應。
3 討論
自1991年O’Connell等提出“咳嗽型哮喘”這一名稱已有40余年，隨著對于本病研究的逐漸深入，CVA越來越引起人們的重視 [20]。本研究納入17個中醫藥治療CVA的RCT，干預措施為單純中藥治療或中西醫結合治療。描述性研究結果顯示：在改善咳嗽癥狀方面，4個RCT中有3個RCT顯示中藥療效優于單純西藥治療；而對于改善氣道高反應性及總體療效方面，中藥與單純西藥比較療效尚無法判定。中藥的不良反應少，安全性好。但以上結果仍值得深入探討。
目前CVA在中醫研究仍存在諸多問題：首先，中醫病名尚無統一認識，雖多數醫家將其隸屬為中醫“咳嗽”范疇，但有慢性咳嗽、頑咳、哮咳、風咳、痙咳、咳喘等不同，且有醫家認為應歸屬“肺痹”、“哮病”的觀點；其次，病因病機、辨證分型的觀點分散，各家學說，難以歸納統一；第三，治療方面雖有一些療效較好的藥物和方法，但大多樣本量偏小或僅限于臨床個案報道，尚缺乏臨床大樣本及作用機制的實驗研究 [21]。本系統評價納入的17個研究由于研究者對該病中醫病因病機認識角度不同，造成了辨證施藥的差異，納入研究中癥候分型包括風邪犯肺證、邪郁少陽證、肺熱陰傷證、濕熱閉肺證等，而其中藥治法各不相同，包括宣肺止咳、和解少陽、養陰清熱、清熱化濕等多種治法，且在治法指導下的方藥多為研究者的經驗方或院內制劑，缺少目前公認的行之有效的方藥，并且劑型、劑量及療程不一，難以形成相對統一的中醫辨證分型和規范化的治療方案。
本系統評價納入研究大多樣本量偏小，尚缺乏大樣本、多中心的中醫臨床研究。隨機和盲法是減少偏倚的兩個基本方法 [22]。雖然有7個研究 [2, 5-7, 10, 12, 17]提及采用隨機數字表進行分組，但大多數研究并未描述具體采用的隨機方法，僅有1個研究提及分配隱藏。此外，大部分研究也未提及盲法。6個研究 [2, 5, 6, 10, 12, 17]報告了退出/失訪例數，但僅1個研究進行了意向治療分析 [5]。此外，所有研究均未涉及樣本量估算。在評價氣道高反應方面，16個研究選擇的指標不一 [1, 5-19]，缺乏統一性，存在較大偏倚。
中藥安全性問題是目前醫學界關注的熱點。中藥并非絕對安全，中藥也會產生副反應，藥物之間的相互作用可能也會導致嚴重后果。目前，大部分中藥的不良反應和藥物間作用都不清楚，因此對這些治療安全性還須進一步研究。
綜上所述，現有證據顯示，在改善CVA患者咳嗽癥狀方面，中藥治療較單純西藥治療有一定優勢，但受納入研究質量和數量限制，上述結論尚需今后開展更多高質量、大樣本、設計嚴格的隨機對照試驗進一步確認。基于本研究結果，我們對未來此方面研究提出以下建議：① 提高研究方法學質量。詳細報告隨機分配序列的產生方法和隨機方案的隱藏，盡可能采用盲法，并需詳細報告失訪例數及原因。② 進行試驗前的樣本量估算，使研究結果在下結論時有足夠的把握度。③ 開展大樣本、多中心的中藥臨床試驗。④ 對中藥不良反應進行監測及客觀報告。
咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是一種以慢性、頑固性咳嗽為特征或唯一表現的特殊類型的哮喘，臨床以刺激性干咳、咳嗽劇烈、清晨或夜間咳嗽為其主要特點，無明顯喘息、氣促、呼吸困難等癥狀，但有氣道高反應性，感冒、冷空氣、灰塵、油煙等容易誘發或加重咳嗽 [1]。
由于目前CVA發病機制尚不完全清楚，治療仍較為棘手。目前西醫治療以支氣管擴張劑和吸入激素治療為主，但患者接受程度及依從性較差，多不能堅持長期治療，病情容易反復 [2]。CVA在中醫無完全對應的病名，但根據其發生、發展及所表現出的臨床證候特點可分屬于“咳嗽”、“哮喘”、“肺痹”、“痙咳”、“百日咳”等范疇。中醫認為病變臟腑在肺、肝、脾、腎，病機關鍵在風、痰、瘀、郁、虛，其相互影響，導致本病病程長，病情纏綿難愈 [3]。近年有研究顯示，中醫藥采用辨證論治、內外同治的方法治療CVA已取得不錯的臨床療效，但其與西藥治療的療效差異目前尚無統一結論。本研究旨在運用系統評價的方法，對近年來中藥治療CVA的臨床療效和安全性進行綜合評價，以期為中醫藥治療CVA提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法。
1.1.2 研究對象
咳嗽變異性哮喘患者，其診斷標準符合中華醫學會等制定的診斷標準，年齡18～70歲，性別不限。
1.1.3 干預措施
① 治療組為單純中藥治療，對照組為單純西醫治療；② 治療組為中藥和西藥相結合的治療，對照組為單純西藥治療。中藥或西藥的治療方案不限。
1.1.4 評價指標
主要結局指標：① 咳嗽癥狀積分：咳嗽是咳嗽變異性哮喘唯一或主要的臨床表現，《慢性咳嗽診斷與治療指南》推薦運用咳嗽癥狀積分對患者的咳嗽嚴重程度進行評價，該指標能客觀地評價患者的病情程度，咳嗽癥狀積分表包括日間積分和夜間積分兩部分，按照不同的輕重水平劃分為0～3分4個等級；② 氣道高反應指標：PD20-FEV1、Dmin值、支氣管激發試驗轉陰率、PEF變異率等。次要結局指標：① 總有效率。根據《中藥新藥臨床研究指導原則》制定的疾病療效標準：療效指數（n）=（療前積分-療后積分）/療前積分×100%，臨床控制為n≥ 90%，顯效為60%≤ n＜90%，有效為30%≤ n＜60%，無效為n＜30%。將臨床控制、顯效、有效均視為有效，其所占受試總比率即為總有效率。② 不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
① 針灸、敷貼治療者；② 重復發表的文獻；③ 無法提取數據的文獻等。
1.2 資料檢索
計算機檢索MEDLINE（Ovid）、PubMed、EMbase、The Cochrane Library、VIP、WanFang Data、CNKI和CBM數據庫，搜集中藥治療CVA的相關RCT，檢索時限截至2014年5月。中文檢索詞包括：咳嗽變異性哮喘、咳嗽變異型哮喘、哮喘性咳嗽、中草藥、中醫藥療法、中醫療法、中藥療法、中西醫結合療法；英文檢索詞包括：cough variant asthma (CVA)、cough type asthma、Chinese plant drugs、Chinese herbal drugs、traditional Chinese medicine （TCM）。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 cough variant asthma OR cough type asthma #2 Chinese plant drugs OR Chinese herbal drugs OR traditional Chinese medicine #3 #1 AND #2
1.3 文獻篩選及資料提取
由兩位研究者獨立篩選文獻和提取資料，并交叉核對，若遇分歧，則討論解決。資料提取主要包括：作者、年份、年齡、中醫證型、干預措施等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
采用Cochrane手冊5.2.9 [4]針對RCT的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（MD）為效益指標，計數資料采用相對危險度（RR）為效應指標，各效應量均給出其點估計值及其95%CI。由于納入各研究干預措施不同，存在臨床異質性，因此未進行合并分析，我們只是提取相關數據，采用RevMan軟件重新進行了統計分析，檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻991篇，經過逐層篩選，最終納入17篇文獻 [1, 2, 5-19]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價
結果見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.4 療效分析
2.4.1 咳嗽癥狀積分
4個RCT [2, 5-7]報告了咳嗽癥狀積分（表 3），其中3個 [2, 5, 6]結果顯示中藥組較西藥組治療咳嗽變異性哮喘在改善咳嗽癥狀方面療效更優，1個 [7]結果顯示兩組差異無統計學意義。
表3
中藥治療咳嗽變異性哮喘納入研究的結果
2.4.2 氣道高反應指標
15個RCT [1, 5, 6, 8-19]報告了氣道反應性相關指標（表 3）。5個RCT [11, 12, 16, 18, 19]報告了治療前后PD20FEV1差值，其中3個RCT[11, 12, 16]顯示試驗組較對照組能明顯改善PD20FEV1水平，且差異有統計學意義。3個RCT [8, 10, 14]報告了治療后改善PD20FEV1有效率，1個RCT [10]顯示試驗組較對照組能明顯改善PD20FEV1水平，且差異有統計學意義。4個RCT [1, 5, 6, 15]報告了治療前后Dmin差值，2個RCT [1, 15]顯示試驗組較對照組能明顯降低治療前后Dmin水平，且差異有統計學意義。1個RCT [9]報告了治療前后FEV1%差值，結果顯示試驗組較對照組能明顯改善FEV1%水平，且差異有統計學意義。1個RCT [17]報告了治療前后PEF差值，結果顯示兩組差異無統計學意義。1個RCT [13]報告了治療后支氣管激發試驗轉陰率，兩組差異無統計學意義。
2.4.3 疾病療效
16個RCT [1, 2, 5-19]報告了療效結果（表 3），其中試驗組561例，對照組413例。由于各研究依據不同的療效評定標準，因此在計算治療結束時的顯效率時，我們將原研究中治療后CVA評估為治愈、顯效者均視為顯效，無效者視為無效，從而轉化為二分類變量，計算顯效率的合并效應RR及其95%CI。由于各研究的受試者、療程、治療措施不盡相同，臨床異質性過大，僅進行描述性分析。12個RCT [2, 5-14, 17, 18, 19]顯示兩組顯效率差異無統計學意義；4個RCT [1, 11, 15, 16]顯示試驗組顯效率優于對照組，差異有統計學意義。
2.5 不良反應
8個RCT [2, 6, 7, 10-14]報告了藥物不良反應信息，其中1個RCT [12]報告在用藥過程中對照組出現1例口腔潰瘍，試驗組無不良反應；1個RCT [2]報告試驗組在用藥過程中出現2例輕度腹瀉，對照組無不良反應。6個RCT [6, 7, 10-12, 14]報告兩組均未出現不良反應。所有研究未報告與中藥相關的嚴重不良反應。
3 討論
自1991年O’Connell等提出“咳嗽型哮喘”這一名稱已有40余年，隨著對于本病研究的逐漸深入，CVA越來越引起人們的重視 [20]。本研究納入17個中醫藥治療CVA的RCT，干預措施為單純中藥治療或中西醫結合治療。描述性研究結果顯示：在改善咳嗽癥狀方面，4個RCT中有3個RCT顯示中藥療效優于單純西藥治療；而對于改善氣道高反應性及總體療效方面，中藥與單純西藥比較療效尚無法判定。中藥的不良反應少，安全性好。但以上結果仍值得深入探討。
目前CVA在中醫研究仍存在諸多問題：首先，中醫病名尚無統一認識，雖多數醫家將其隸屬為中醫“咳嗽”范疇，但有慢性咳嗽、頑咳、哮咳、風咳、痙咳、咳喘等不同，且有醫家認為應歸屬“肺痹”、“哮病”的觀點；其次，病因病機、辨證分型的觀點分散，各家學說，難以歸納統一；第三，治療方面雖有一些療效較好的藥物和方法，但大多樣本量偏小或僅限于臨床個案報道，尚缺乏臨床大樣本及作用機制的實驗研究 [21]。本系統評價納入的17個研究由于研究者對該病中醫病因病機認識角度不同，造成了辨證施藥的差異，納入研究中癥候分型包括風邪犯肺證、邪郁少陽證、肺熱陰傷證、濕熱閉肺證等，而其中藥治法各不相同，包括宣肺止咳、和解少陽、養陰清熱、清熱化濕等多種治法，且在治法指導下的方藥多為研究者的經驗方或院內制劑，缺少目前公認的行之有效的方藥，并且劑型、劑量及療程不一，難以形成相對統一的中醫辨證分型和規范化的治療方案。
本系統評價納入研究大多樣本量偏小，尚缺乏大樣本、多中心的中醫臨床研究。隨機和盲法是減少偏倚的兩個基本方法 [22]。雖然有7個研究 [2, 5-7, 10, 12, 17]提及采用隨機數字表進行分組，但大多數研究并未描述具體采用的隨機方法，僅有1個研究提及分配隱藏。此外，大部分研究也未提及盲法。6個研究 [2, 5, 6, 10, 12, 17]報告了退出/失訪例數，但僅1個研究進行了意向治療分析 [5]。此外，所有研究均未涉及樣本量估算。在評價氣道高反應方面，16個研究選擇的指標不一 [1, 5-19]，缺乏統一性，存在較大偏倚。
中藥安全性問題是目前醫學界關注的熱點。中藥并非絕對安全，中藥也會產生副反應，藥物之間的相互作用可能也會導致嚴重后果。目前，大部分中藥的不良反應和藥物間作用都不清楚，因此對這些治療安全性還須進一步研究。
綜上所述，現有證據顯示，在改善CVA患者咳嗽癥狀方面，中藥治療較單純西藥治療有一定優勢，但受納入研究質量和數量限制，上述結論尚需今后開展更多高質量、大樣本、設計嚴格的隨機對照試驗進一步確認。基于本研究結果，我們對未來此方面研究提出以下建議：① 提高研究方法學質量。詳細報告隨機分配序列的產生方法和隨機方案的隱藏，盡可能采用盲法，并需詳細報告失訪例數及原因。② 進行試驗前的樣本量估算，使研究結果在下結論時有足夠的把握度。③ 開展大樣本、多中心的中藥臨床試驗。④ 對中藥不良反應進行監測及客觀報告。
