引用本文： 李艷君, 李樂, 唐艷紅. 厄貝沙坦聯合胺碘酮與單用胺碘酮比較治療陣發性房顫的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(9): 1078-1083. doi: 10.7507/1672-2531.20150178 復制
陣發性房顫是臨床上最常見的心律失常之一，隨著我國老齡化人口的不斷增加，其發病率也在不斷提高，目前，總發病率已達0.4%～0.9% [1]。據統計，房顫在50歲左右人群中的發病率約為0.5%，在80～90歲的人群中發病率高達10.0% [2]。房顫發病可能與內分泌、血流動力學、代謝異常等因素有關，且具有較高的致殘率和致死率。房顫治療方法有很多，包括藥物、外科手術、射頻消融等。雖然目前射頻消融術和微創等治療技術取得顯著進展，但藥物治療仍然是房顫治療的主要手段之一。其中胺碘酮是臨床使用最廣泛的藥物，最常用于復律和維持竇律，其有效率為40%～60% [3]。近年來有文獻報道，腎素-血管緊張素系統參與了房顫的電重構和結構重構，而血管緊張素受體拮抗劑如厄貝沙坦，可抑制這種重構而減少房顫的發生。臨床上已有較多研究報道了厄貝沙坦與胺碘酮聯用治療房顫，但目前對厄貝沙坦與胺碘酮聯用的療效和安全性尚無定論。本研究旨在采用系統評價和Meta分析方法，對厄貝沙坦與胺碘酮聯用與單用胺碘酮比較治療房顫的療效進行綜合評價，以期為臨床用藥提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法。
1.1.2 研究對象
納入陣發性房顫患者，其種族、國籍、病程不限。陣發性房顫的診斷根據病史、體征、癥狀、心電圖和超聲結果，包括：① 有反復房顫發作的病史，并至少經兩次心電圖證實；② 心功能≤ Ⅲ級（NYHA）；③ 房顫發作時有心悸、胸悶、頭昏、出汗等癥；④ 有厄貝沙坦和胺碘酮治療適應癥。排除：① 有胺碘酮和厄貝沙坦治療禁忌證者；② 電解質紊亂和甲亢所致的房顫；③ 低血壓、肝腎功能不全以及患有嚴重心力衰竭患者；④ 經超聲檢查測量，左心房內徑（LAD）＞54 mm。
1.1.3 干預措施
試驗組采用厄貝沙坦與胺碘酮治療，胺碘酮的劑量為第1周600 mg/d，第2周減至400 mg/d，第3周為200 mg/d，厄貝沙坦的劑量根據產品規格和實際情況服用75～150 mg/d，并一直給予同量維持。對照組患者僅口服胺碘酮或加用安慰劑，胺碘酮的劑量為第1周600 mg/d，第2周減至400 mg/d，第3周為200 mg/d，并一直給予同量維持，療程為12個月或以上。
1.1.4 結局指標
① 竇性心律的維持率；② 左心房內徑的大小。
1.1.5 排除標準
① 僅有摘要而未找到全文的文獻；② 重復發表的文獻；③ 數據不全且聯系作者后也無法獲取的文獻；④ 治療時間較短，療程＜12個月；④ 試驗組除了聯用厄貝沙坦和胺碘酮，還采用了其他對照組未使用的治療方法；⑤ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、CENTRAL、EMbase、VIP、CNKI和WanFang Data數據庫，搜集厄貝沙坦聯合胺碘酮與單用胺碘酮比較治療陣發性房顫的相關RCT，檢索時限為2000年到2014年。此外，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。英文檢索詞包括：amiodarone、irbesartan、atrial fibrillation、paroxysmal；中文檢索詞包括：胺碘酮、厄貝沙坦、心房顫動、陣發性。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 irbesartan OR avapro OR ARB #2 amiodarone OR amiobeta OR cordarex OR cordarone OR kordaron OR trangorex #3 atrial fibrillation OR AF OR auricular fibrillation #4 #1 AND #2 AND #3
1.3 文獻篩選、資料提取和納入研究的偏倚風險評價
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對，如遇到分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選首先閱讀文題和摘要進行初篩，排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文進行復篩，以決定最終是否納入。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括：納入研究的基本信息；研究對象的基線特征；干預措施的具體細節；偏倚風險評價的關鍵要素；所關注的結局指標和結果測量數據。納入研究的偏倚風險由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評估工具進行評價。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻614篇，經逐層篩選后，最終納入9個RCT [4-12]，共998例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價
納入研究的基本特征見表 1。由表 1可見各研究均通過超聲心動圖檢測左心房內徑，動態心電圖來檢測竇性心律維持率，兩組患者的年齡、身高、體重、病程和左心房內徑等指標無顯著差異，且具有可比性。納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 左心房內徑
9個研究均報告了該指標。隨機效應模型Meta分析結果顯示：治療12個月后，厄貝沙坦聯合胺碘酮組的左心房內徑明顯小于單用胺碘酮組，且差異有統計學意義[MD= -1.49，95%CI（-1.82，-1.15），P＜0.000 01]（圖 2）。
圖2
兩組對陣發性房顫患者左心房內徑影響的Meta分析
2.3.2 竇性心律維持率
9個研究均報告了該指標。固定效應模型的Meta分析結果顯示：厄貝沙坦聯合胺碘酮組的竇性心律維持率明顯高于與單用胺碘酮組，且差異有統計學意義[OR=3.02，95%CI（2.21，4.11），P＜0.000 01]（圖 3）。
圖3
兩組對陣發性房顫患者竇性心律維持率影響的Meta分析
2.3.3 發表偏倚
基于竇性心律維持率漏斗圖的分析結果顯示，圖形對稱性欠佳，提示存在發表偏倚的可能（圖 4）。
圖4
基于竇性心律維持率的漏斗圖
3 討論
在心血管系統疾病中，心律失常是最為嚴重的病癥之一，而房顫是最常見的慢性持續性心律失常，嚴重威脅著人類的生存與健康，其患者的中風風險及癡呆危險性都大幅度高于普通人 [13]。頑固性房顫一直以來都是臨床治療的難點和熱點，對于其發生機制存在不同的假說，如折返學說、多重微波假說等，但基于這些假說所研制的藥物尚不能積極有效的預防房顫，給臨床治療帶來諸多障礙。雖然射頻消融用于房顫治療取得較好療效，但由于技術和基礎設施要求較高，仍未能在基層組織中普及，當前藥物治療仍然是控制心房顫動的主要手段。
目前較多的學者認為房顫的病理生理機制主要集中在以下幾個方面：電重構、結構重構、自主神經系統功能改變和Ca2+調控異常四個方面。有研究表明氧化應激、鈣超負荷、心房擴大、微小RNA、炎癥、肌成纖維細胞激活都可影響心房重構 [14]。電重構指各種心臟疾病引起的心房肌細胞離子通道、離子泵、離子交換體、縫隙連接等功能、表達或分布異常，可導致心房肌異位激動和折返形成，誘發房顫 [15]。其研究主要集中在離子機制、分子機制等，重要的離子通道有 [16]：① L型Ca2+通道電流；② 短暫性外向鉀電流；③ 快鈉通道鈉離子流。腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）在房顫的發生中具有重要作用。房顫時，RAAS系統被激活，局部血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）增加，Na-Ca2+交換增加，Ca2+內流增加，造成細胞內鈣超載，導致心房顫動的電重構 [17]；ARB對心房電重構的抑制也可能與其預防心鈣超負荷作用有關。
心房重構主要包括心房腔擴大和心房肌纖維化，心房大小是維持房顫折返持久性的重要決定因素，纖維化可機械性地打亂心房肌細胞縱向連接，并增加成纖維細胞-心肌細胞間的接觸，從而干擾興奮傳導，增加心房自發異位興奮 [18]。其詳細機制還不是很清楚，目前認為腎素-血管緊張素-醛固酮系統、TGF-β以及氧化應激和微小RNA等信號通路參與了纖維化，AngⅡ刺激成纖維細胞的增生，降低膠原酶活性，可能與心房顫動的結構重構有關。人體中血管緊張素Ⅱ的1型受體（AT1）被激活后可引起心房肥厚和纖維化，而血管緊張素Ⅱ的2型受體（AT2）被激活后則產生與AT1相拮抗的作用。
胺碘酮屬于Ⅲ類抗心律失常藥物，同時兼有Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ類抗心律失常藥的電生理效應，可明顯抑制心房及心肌傳導纖維的快鈉離子內流，減慢傳導速度，延長心肌動作電位時程和有效不應期，消除折返，擴張冠脈及周圍血管，增加冠狀動脈血供，降低收縮壓和后負荷，負性肌力作用輕微 [19]。在房顫治療中有較大優勢，能較好地轉服及維持竇性心律，是目前臨床運用最廣泛的抗心律失常藥物。
ARB制劑厄貝沙坦治療心房顫動的機理 [20]主要為以下幾點：① 厄貝沙坦是一種較新的強效 ARB，對AngⅡ受體具有極高的親和力，通過阻斷AngⅡ受體，進而阻斷RAAS系統；② 通過阻斷由AngⅡ介導的心房肌細胞內的鈣超載，保持了正常的不應期頻率適應機制；③ 可顯著降低心房結構重塑，尤以對心房間質纖維化的抑制最為重要；④ 降低交感系統活性，改善鈣和鈉離子通道的活性；⑤ 阻斷 AT1 受體而使AT2發揮作用，且不影響心房的有效不應期；⑥ 有效降低心房壓，抑制心房纖維細胞生長，延緩心肌細胞凋亡；⑦ 不抑制血管緊張素轉換酶（ACE），不產生由緩激肽誘發的干咳等副作用。有研究 [21]發現，85例行風濕性瓣膜病外科手術的患者隨機分入胺碘酮聯合厄貝沙坦組和單用胺碘酮組，結果顯示，聯合組術后1年內無心房顫動的生存時間明顯長于單獨口服胺碘酮組。故目前認為，厄貝沙坦能有效用于房顫治療，抑制心房電重構和結構重構，胺碘酮是公認的治療房顫的有效藥物，兩者合用，相互補充，能更好的用于房顫治療，且低血壓、竇性心動過緩、QT間期延長等不良反應明顯少于對照組。
本研究結果顯示，與單獨用胺碘酮治療相比，厄貝沙坦聯合胺碘酮治療能明顯減小左心房內徑，同時保持較高的竇性心律維持率，這說明厄貝沙坦聯合胺碘酮能有效延緩房顫的發生發展，但其是否能發揮長效作用，影響患者的終點指標如生活質量、死亡率等，則仍需進行更多研究加以驗證。同時，因為本次研究納入的9個研究雖然名為“隨機對照試驗”，但均未提及具體的隨機分組方法，也未提及是否采用分配隱藏和盲法，因此可能存在較大偏倚風險，且部分研究沒有詳細介紹受試者的詳細資料，樣本量小，故臨床上使用本研究結果時仍需謹慎，需結合患者病情進行綜合考慮，并開展更多高質量研究予以驗證。
陣發性房顫是臨床上最常見的心律失常之一，隨著我國老齡化人口的不斷增加，其發病率也在不斷提高，目前，總發病率已達0.4%～0.9% [1]。據統計，房顫在50歲左右人群中的發病率約為0.5%，在80～90歲的人群中發病率高達10.0% [2]。房顫發病可能與內分泌、血流動力學、代謝異常等因素有關，且具有較高的致殘率和致死率。房顫治療方法有很多，包括藥物、外科手術、射頻消融等。雖然目前射頻消融術和微創等治療技術取得顯著進展，但藥物治療仍然是房顫治療的主要手段之一。其中胺碘酮是臨床使用最廣泛的藥物，最常用于復律和維持竇律，其有效率為40%～60% [3]。近年來有文獻報道，腎素-血管緊張素系統參與了房顫的電重構和結構重構，而血管緊張素受體拮抗劑如厄貝沙坦，可抑制這種重構而減少房顫的發生。臨床上已有較多研究報道了厄貝沙坦與胺碘酮聯用治療房顫，但目前對厄貝沙坦與胺碘酮聯用的療效和安全性尚無定論。本研究旨在采用系統評價和Meta分析方法，對厄貝沙坦與胺碘酮聯用與單用胺碘酮比較治療房顫的療效進行綜合評價，以期為臨床用藥提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法。
1.1.2 研究對象
納入陣發性房顫患者，其種族、國籍、病程不限。陣發性房顫的診斷根據病史、體征、癥狀、心電圖和超聲結果，包括：① 有反復房顫發作的病史，并至少經兩次心電圖證實；② 心功能≤ Ⅲ級（NYHA）；③ 房顫發作時有心悸、胸悶、頭昏、出汗等癥；④ 有厄貝沙坦和胺碘酮治療適應癥。排除：① 有胺碘酮和厄貝沙坦治療禁忌證者；② 電解質紊亂和甲亢所致的房顫；③ 低血壓、肝腎功能不全以及患有嚴重心力衰竭患者；④ 經超聲檢查測量，左心房內徑（LAD）＞54 mm。
1.1.3 干預措施
試驗組采用厄貝沙坦與胺碘酮治療，胺碘酮的劑量為第1周600 mg/d，第2周減至400 mg/d，第3周為200 mg/d，厄貝沙坦的劑量根據產品規格和實際情況服用75～150 mg/d，并一直給予同量維持。對照組患者僅口服胺碘酮或加用安慰劑，胺碘酮的劑量為第1周600 mg/d，第2周減至400 mg/d，第3周為200 mg/d，并一直給予同量維持，療程為12個月或以上。
1.1.4 結局指標
① 竇性心律的維持率；② 左心房內徑的大小。
1.1.5 排除標準
① 僅有摘要而未找到全文的文獻；② 重復發表的文獻；③ 數據不全且聯系作者后也無法獲取的文獻；④ 治療時間較短，療程＜12個月；④ 試驗組除了聯用厄貝沙坦和胺碘酮，還采用了其他對照組未使用的治療方法；⑤ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、CENTRAL、EMbase、VIP、CNKI和WanFang Data數據庫，搜集厄貝沙坦聯合胺碘酮與單用胺碘酮比較治療陣發性房顫的相關RCT，檢索時限為2000年到2014年。此外，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。英文檢索詞包括：amiodarone、irbesartan、atrial fibrillation、paroxysmal；中文檢索詞包括：胺碘酮、厄貝沙坦、心房顫動、陣發性。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 irbesartan OR avapro OR ARB #2 amiodarone OR amiobeta OR cordarex OR cordarone OR kordaron OR trangorex #3 atrial fibrillation OR AF OR auricular fibrillation #4 #1 AND #2 AND #3
1.3 文獻篩選、資料提取和納入研究的偏倚風險評價
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對，如遇到分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選首先閱讀文題和摘要進行初篩，排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文進行復篩，以決定最終是否納入。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括：納入研究的基本信息；研究對象的基線特征；干預措施的具體細節；偏倚風險評價的關鍵要素；所關注的結局指標和結果測量數據。納入研究的偏倚風險由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評估工具進行評價。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻614篇，經逐層篩選后，最終納入9個RCT [4-12]，共998例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價
納入研究的基本特征見表 1。由表 1可見各研究均通過超聲心動圖檢測左心房內徑，動態心電圖來檢測竇性心律維持率，兩組患者的年齡、身高、體重、病程和左心房內徑等指標無顯著差異，且具有可比性。納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 左心房內徑
9個研究均報告了該指標。隨機效應模型Meta分析結果顯示：治療12個月后，厄貝沙坦聯合胺碘酮組的左心房內徑明顯小于單用胺碘酮組，且差異有統計學意義[MD= -1.49，95%CI（-1.82，-1.15），P＜0.000 01]（圖 2）。
圖2
兩組對陣發性房顫患者左心房內徑影響的Meta分析
2.3.2 竇性心律維持率
9個研究均報告了該指標。固定效應模型的Meta分析結果顯示：厄貝沙坦聯合胺碘酮組的竇性心律維持率明顯高于與單用胺碘酮組，且差異有統計學意義[OR=3.02，95%CI（2.21，4.11），P＜0.000 01]（圖 3）。
圖3
兩組對陣發性房顫患者竇性心律維持率影響的Meta分析
2.3.3 發表偏倚
基于竇性心律維持率漏斗圖的分析結果顯示，圖形對稱性欠佳，提示存在發表偏倚的可能（圖 4）。
圖4
基于竇性心律維持率的漏斗圖
3 討論
在心血管系統疾病中，心律失常是最為嚴重的病癥之一，而房顫是最常見的慢性持續性心律失常，嚴重威脅著人類的生存與健康，其患者的中風風險及癡呆危險性都大幅度高于普通人 [13]。頑固性房顫一直以來都是臨床治療的難點和熱點，對于其發生機制存在不同的假說，如折返學說、多重微波假說等，但基于這些假說所研制的藥物尚不能積極有效的預防房顫，給臨床治療帶來諸多障礙。雖然射頻消融用于房顫治療取得較好療效，但由于技術和基礎設施要求較高，仍未能在基層組織中普及，當前藥物治療仍然是控制心房顫動的主要手段。
目前較多的學者認為房顫的病理生理機制主要集中在以下幾個方面：電重構、結構重構、自主神經系統功能改變和Ca2+調控異常四個方面。有研究表明氧化應激、鈣超負荷、心房擴大、微小RNA、炎癥、肌成纖維細胞激活都可影響心房重構 [14]。電重構指各種心臟疾病引起的心房肌細胞離子通道、離子泵、離子交換體、縫隙連接等功能、表達或分布異常，可導致心房肌異位激動和折返形成，誘發房顫 [15]。其研究主要集中在離子機制、分子機制等，重要的離子通道有 [16]：① L型Ca2+通道電流；② 短暫性外向鉀電流；③ 快鈉通道鈉離子流。腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）在房顫的發生中具有重要作用。房顫時，RAAS系統被激活，局部血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）增加，Na-Ca2+交換增加，Ca2+內流增加，造成細胞內鈣超載，導致心房顫動的電重構 [17]；ARB對心房電重構的抑制也可能與其預防心鈣超負荷作用有關。
心房重構主要包括心房腔擴大和心房肌纖維化，心房大小是維持房顫折返持久性的重要決定因素，纖維化可機械性地打亂心房肌細胞縱向連接，并增加成纖維細胞-心肌細胞間的接觸，從而干擾興奮傳導，增加心房自發異位興奮 [18]。其詳細機制還不是很清楚，目前認為腎素-血管緊張素-醛固酮系統、TGF-β以及氧化應激和微小RNA等信號通路參與了纖維化，AngⅡ刺激成纖維細胞的增生，降低膠原酶活性，可能與心房顫動的結構重構有關。人體中血管緊張素Ⅱ的1型受體（AT1）被激活后可引起心房肥厚和纖維化，而血管緊張素Ⅱ的2型受體（AT2）被激活后則產生與AT1相拮抗的作用。
胺碘酮屬于Ⅲ類抗心律失常藥物，同時兼有Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ類抗心律失常藥的電生理效應，可明顯抑制心房及心肌傳導纖維的快鈉離子內流，減慢傳導速度，延長心肌動作電位時程和有效不應期，消除折返，擴張冠脈及周圍血管，增加冠狀動脈血供，降低收縮壓和后負荷，負性肌力作用輕微 [19]。在房顫治療中有較大優勢，能較好地轉服及維持竇性心律，是目前臨床運用最廣泛的抗心律失常藥物。
ARB制劑厄貝沙坦治療心房顫動的機理 [20]主要為以下幾點：① 厄貝沙坦是一種較新的強效 ARB，對AngⅡ受體具有極高的親和力，通過阻斷AngⅡ受體，進而阻斷RAAS系統；② 通過阻斷由AngⅡ介導的心房肌細胞內的鈣超載，保持了正常的不應期頻率適應機制；③ 可顯著降低心房結構重塑，尤以對心房間質纖維化的抑制最為重要；④ 降低交感系統活性，改善鈣和鈉離子通道的活性；⑤ 阻斷 AT1 受體而使AT2發揮作用，且不影響心房的有效不應期；⑥ 有效降低心房壓，抑制心房纖維細胞生長，延緩心肌細胞凋亡；⑦ 不抑制血管緊張素轉換酶（ACE），不產生由緩激肽誘發的干咳等副作用。有研究 [21]發現，85例行風濕性瓣膜病外科手術的患者隨機分入胺碘酮聯合厄貝沙坦組和單用胺碘酮組，結果顯示，聯合組術后1年內無心房顫動的生存時間明顯長于單獨口服胺碘酮組。故目前認為，厄貝沙坦能有效用于房顫治療，抑制心房電重構和結構重構，胺碘酮是公認的治療房顫的有效藥物，兩者合用，相互補充，能更好的用于房顫治療，且低血壓、竇性心動過緩、QT間期延長等不良反應明顯少于對照組。
本研究結果顯示，與單獨用胺碘酮治療相比，厄貝沙坦聯合胺碘酮治療能明顯減小左心房內徑，同時保持較高的竇性心律維持率，這說明厄貝沙坦聯合胺碘酮能有效延緩房顫的發生發展，但其是否能發揮長效作用，影響患者的終點指標如生活質量、死亡率等，則仍需進行更多研究加以驗證。同時，因為本次研究納入的9個研究雖然名為“隨機對照試驗”，但均未提及具體的隨機分組方法，也未提及是否采用分配隱藏和盲法，因此可能存在較大偏倚風險，且部分研究沒有詳細介紹受試者的詳細資料，樣本量小，故臨床上使用本研究結果時仍需謹慎，需結合患者病情進行綜合考慮，并開展更多高質量研究予以驗證。
