引用本文： 劉瑛, 趙豫梅, 張旭祥, 宋滇平. 利格列汀治療2型糖尿病有效性和安全性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(9): 1068-1077. doi: 10.7507/1672-2531.20150177 復制
糖尿病是一組由多病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病。近年來，全球糖尿病患病率急劇上升。據國際糖尿病聯盟統計[1]，2011年全世界糖尿病患者已達3.66億，較2010年的2.85億增長近30%。而我國隨著經濟發展和生活水平的提高，糖尿病患病率也呈現快速增長趨勢。目前我國糖尿病患病人數高達9 200萬以上[2]，其中近90%為2型糖尿病。2型糖尿病的治療多以口服經典四大類降糖藥和注射胰島素為主，但患者胰島B細胞功能進行性衰退使血糖難以長期維持穩定。利格列汀是一種新型二肽基肽酶-4（DPP4）抑制劑，2011年5月獲美國食品和藥物管理局（FDA）批準上市，它通過抑制DPP-4的活性，減少體內胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）的降解，抑制胰高血糖素分泌，增加胰島B細胞數量等作用，從而保護胰島功能，有效控制血糖。利格列汀可單藥或與其他降糖藥聯合治療T2DM，但其與其他藥物對比的效果如何，仍待于進一步研究。因此，本研究采用Meta分析方法，對利格列汀治療2型糖尿病有效性和安全性進行綜合評價，以期其臨床應用提供更可靠的參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
年齡＞18歲，符合1999年世界衛生組織（WHO）2型糖尿病的診斷標準。研究對象不受性別、種族、病程及血糖控制情況的限制。排除有嚴重心、肝、腎功能不全以及妊娠及哺乳期患者。
1.1.3 干預措施
① 單藥治療：試驗組采用利格列汀單藥治療，對照組采用安慰劑治療；② 聯合治療：試驗組采用利格列汀聯用其他降糖藥治療；對照組采用安慰劑聯用其他降糖藥治療（兩組其他干預措施一致）。療程＞12周。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：糖化血紅蛋白（HbA1c）水平；次要結局指標：空腹血糖（FPG）水平、不良反應發生率、低血糖發生率。
1.1.5 排除標準
非中、英文文獻；重復發表的文獻；僅有摘要，而未找到全文的文獻；無法提取數據進行Meta分析的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索The Cochrane Library、EMbase、PubMed、CNKI、CBM、VIP和WanFang Data數據庫，收集利格列汀治療2型糖尿病的相關RCT，檢索時限均為建庫至2015年3月。中文檢索詞包括：利格列汀、安慰劑、隨機對照試驗等。英文檢索詞包括：linagliptin、tradjenta、BI 1356、placebo、randomized controlled trials等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 linagliptin #2 tradjenta #3 BI 1356 #4 BI1356 #5 BI-1356 #6 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 #7 randomized controlled trials #8 placebo #9 clinical trial #10 #7 OR #8 OR #9 #11 #6 AND #10
1.3 文獻篩選、資料提取和納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立進行文獻篩選和資料提取，若遇分歧，則討論解決。資料提取內容包括：① 納入研究的基本特征：作者、發表年份、發表雜志等；② 納入研究對象的基本特征：例數、年齡、BMI等；③ 偏倚風險評價的關鍵要素：隨機方法、分配隱藏方法、盲法、失訪、選擇性報告結果、其他偏倚等；④ 干預措施和結局指標：試驗組和對照組的干預措施、干預時間、HbA1c水平、FPG水平、不良反應發生率、低血糖發生率等。納入研究的偏倚風險采用Cochrane系統評價員手冊[3]針對RCT的偏倚風險評估工具進行評價。
1.4 統計學分析
采用RevMan 5.3軟件進行統計分析。二分類資料采用比值比（OR）為效應指標，連續性變量采用均數差（MD）為效應指標，各效應指標均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準設為α=0.1），并結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。我們按利格列汀不同劑量進行了亞組分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻212篇，經過逐層篩選最終獲得16個研究[4-19]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價
結果見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.4 Meta分析結果
2.4.1 HbA1c水平
納入的16個研究[4-19]均報告了治療前后HbA1c水平的變化情況，其中5個研究[5, 7, 10, 11, 17]報告了利格列汀單藥治療與安慰劑相比的HbA1c水平變化情況，而11個研究[4, 6, 8, 9, 12-16, 18, 19]報告了利格列汀聯合其他藥物治療與安慰劑聯合其他藥物治療的HbA1c水平變化情況。1個研究[19]因數據不全無法納入Meta分析，但其結果顯示利格列汀組降低HbA1c水平的程度明顯優于對照組。對其余研究的Meta分析結果顯示：在單藥治療時，利格列汀組HbA1c水平降低程度明顯優于對照組，且差異有統計學意義[MD= -0.76，95%CI（-0.85，-0.66）]；進一步按不同劑量進行的亞組分析結果顯示，利格列汀5 mg亞組[MD= -0.72，95%CI（-0.83，-0.61）]和10 mg亞組[MD= -0.88，95%CI（-1.08，-0.68）]HbA1c水平降低程度均優于對照組，且差異均有統計學意義（圖 2）。在與其他降糖藥聯合使用時，利格列汀組HbA1c水平降低程度明顯優于安慰劑對照組，且差異有統計學意義[MD= -0.61，95%CI（-0.67，-0.56）]；進一步按不同劑量進行的亞組分析結果顯示，利格列汀5 mg亞組[MD= -0.61，95%CI（-0.67，-0.55）]和10 mg亞組[MD= -0.66，95%CI（-0.93，-0.39）]HbA1c水平降低程度均明顯優于安慰劑對照組，且差異均有統計學意義（圖 3）。
圖2
利格列汀單藥治療與安慰劑治療對HbA1c水平影響的Meta分析
圖3
利格列汀聯合治療與安慰劑聯合治療對HbA1c水平影響的Meta分析
2.4.2 FPG水平
納入的16個研究[4-19]均報告了治療前后FPG水平的變化。4個研究[8,13,15,19]因數據不全未納入Meta分析，但其結果均顯示在降低2型糖尿病患者FPG水平方面，利格列汀組優于對照組。對其余研究的Meta分析結果顯示：在單藥治療時，利格列汀組FPG水平降低程度明顯優于安慰劑對照組，且差異有統計學意義[MD= -1.12，95%CI（-1.28，-0.95）]；進一步按不同劑量進行的亞組分析結果顯示，利格列汀5 mg亞組[MD= -1.13，95%CI（-1.34，-0.92）]和10 mg亞組[MD= -1.10，95%CI（-1.38，-0.82）]FPG水平降低程度均明顯優于安慰劑對照組，且差異均有統計學意義[MD= -1.13，95%CI（-1.34，-0.92）；MD= -1.10，95%CI（-1.38，-0.82）]（圖 4）。在與其他降糖藥聯合使用時，利格列汀組FPG水平降低程度也明顯優于安慰劑對照組，且差異有統計學意義[MD= -0.79，95%CI（-0.96，-0.63）]（圖 5）。
圖4
利格列汀單藥治療與安慰劑治療對FPG水平影響的Meta分析
圖5
利格列汀聯合治療與安慰劑聯合治療對FPG水平影響的Meta分析
2.4.3 不良反應發生率
納入的16個研究[4-19]均報告了治療過程中不良反應的發生情況。Meta分析結果顯示：無論是單藥治療，還是與其他降糖藥聯合使用，利格列汀組與安慰劑對照組的不良反應發生率差異均無統計學意義[單藥：OR=0.86，95%CI（0.70，1.06）；聯合用藥：OR=1.07，95%CI（0.92，1.24）]（圖 6、7）。
圖6
利格列汀單藥治療組與安慰劑組不良反應發生率比較的Meta分析
圖7
利格列汀聯合治療組與安慰劑聯合治療組不良反應發生率比較的Meta分析
2.4.4 低血糖發生率
納入的16個研究[4-19]均報告了治療過程中的低血糖發生率。Meta分析結果顯示：在單藥治療時，利格列汀組與安慰劑對照組的低血糖發生率差異無統計學意義[OR= 1.19，95%CI（0.36，4.01）]（圖 8）；但在與其他降糖藥聯合使用時，利格列汀組的低血糖發生率明顯高于安慰劑對照組，且差異有統計學意義[OR=1.55，95%CI（1.19，2.02）]（圖 9）。
圖8
利格列汀單藥治療組與安慰劑組低血糖發生率比較的Meta分析
圖9
利格列汀聯合治療組與安慰劑聯合治療組低血糖發生率比較的Meta分析
3 討論
2011年5月，利格列汀經美國FDA批準上市，它是一種高效、高選擇性的DPP-4抑制劑，可特異性抑制DPP-4酶的活性，增加GLP-1的半衰期，延長內源性GLP-1和GIP的作用時間，從而有效控制血糖[20]。利格列汀與其他DPP-4抑制劑具有大致相似的作用，但其主要優勢在于經糞便排泄。口服給藥后，經尿液排泄的量僅為用藥量的約5%，即使靜脈給藥，也只有30.8%經尿液排出，故腎功能不全的患者，無需根據腎小球濾過率調整藥物劑量[21, 22]。雖然利格列汀主要通過肝臟代謝，但主要的代謝產物CD1790無藥理活性，故肝功能不全的患者也可以固定劑量使用。
本系統評價結果顯示：利格列汀無論是單藥治療，還是與其他口服降糖藥聯合治療，降低HbA1c水平及降低FPG水平的效果均優于對照組。治療過程中最常見的不良反應有鼻咽炎、上呼吸道感染、頭痛、泌尿系感染等，患者均可耐受，且利格列汀單藥治療或聯合治療不良反應發生率均與安慰劑相似；低血糖發生率方面，利格列汀單藥治療時與安慰劑相似，而聯合治療時高于安慰劑。但由于有5個研究[6, 12-14, 19]聯合用藥均含磺脲類促泌劑，將這幾個研究剔除后進行統計發現，利格列汀聯合二甲雙胍或吡格列酮低血糖發生率低，與安慰劑相似，差異無統計學意義。因此，利格列汀聯合磺脲類促泌劑可能會增加低血糖的發生，但仍需更多研究進行驗證。
本系統評價的局限性：首先，本系統評價只納入利格列汀與安慰劑比較的RCT，缺乏與其他陽性藥物比較的數據，因此，無法判定其療效是否優于同類DPP-4抑制劑如西格列汀、沙格列汀等，或是否優于其他類型口服降糖藥。其次，本系統評價納入的研究隨訪時間均較短，且缺乏與患者生存質量密切相關的終點指標的報告。一項關于沙格列汀的臨床Ⅳ期研究[23]顯示，沙格列汀增加2型糖尿病患者27%的心衰住院率，但總死亡率并不增加。因此，還需開展更多設計嚴格、長期隨訪的大樣本RCT來評估同為DPP-4抑制劑的利格列汀的心血管安全性。
綜上所述，當前證據顯示，利格列汀能有效控制2型糖尿病患者的血糖，且安全性良好。然而，該藥上市時間不長，其遠期有效性和安全性還需開展更多大樣本、長期隨訪的高質量RCT加以驗證。
糖尿病是一組由多病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病。近年來，全球糖尿病患病率急劇上升。據國際糖尿病聯盟統計[1]，2011年全世界糖尿病患者已達3.66億，較2010年的2.85億增長近30%。而我國隨著經濟發展和生活水平的提高，糖尿病患病率也呈現快速增長趨勢。目前我國糖尿病患病人數高達9 200萬以上[2]，其中近90%為2型糖尿病。2型糖尿病的治療多以口服經典四大類降糖藥和注射胰島素為主，但患者胰島B細胞功能進行性衰退使血糖難以長期維持穩定。利格列汀是一種新型二肽基肽酶-4（DPP4）抑制劑，2011年5月獲美國食品和藥物管理局（FDA）批準上市，它通過抑制DPP-4的活性，減少體內胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）的降解，抑制胰高血糖素分泌，增加胰島B細胞數量等作用，從而保護胰島功能，有效控制血糖。利格列汀可單藥或與其他降糖藥聯合治療T2DM，但其與其他藥物對比的效果如何，仍待于進一步研究。因此，本研究采用Meta分析方法，對利格列汀治療2型糖尿病有效性和安全性進行綜合評價，以期其臨床應用提供更可靠的參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
年齡＞18歲，符合1999年世界衛生組織（WHO）2型糖尿病的診斷標準。研究對象不受性別、種族、病程及血糖控制情況的限制。排除有嚴重心、肝、腎功能不全以及妊娠及哺乳期患者。
1.1.3 干預措施
① 單藥治療：試驗組采用利格列汀單藥治療，對照組采用安慰劑治療；② 聯合治療：試驗組采用利格列汀聯用其他降糖藥治療；對照組采用安慰劑聯用其他降糖藥治療（兩組其他干預措施一致）。療程＞12周。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：糖化血紅蛋白（HbA1c）水平；次要結局指標：空腹血糖（FPG）水平、不良反應發生率、低血糖發生率。
1.1.5 排除標準
非中、英文文獻；重復發表的文獻；僅有摘要，而未找到全文的文獻；無法提取數據進行Meta分析的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索The Cochrane Library、EMbase、PubMed、CNKI、CBM、VIP和WanFang Data數據庫，收集利格列汀治療2型糖尿病的相關RCT，檢索時限均為建庫至2015年3月。中文檢索詞包括：利格列汀、安慰劑、隨機對照試驗等。英文檢索詞包括：linagliptin、tradjenta、BI 1356、placebo、randomized controlled trials等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 linagliptin #2 tradjenta #3 BI 1356 #4 BI1356 #5 BI-1356 #6 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 #7 randomized controlled trials #8 placebo #9 clinical trial #10 #7 OR #8 OR #9 #11 #6 AND #10
1.3 文獻篩選、資料提取和納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立進行文獻篩選和資料提取，若遇分歧，則討論解決。資料提取內容包括：① 納入研究的基本特征：作者、發表年份、發表雜志等；② 納入研究對象的基本特征：例數、年齡、BMI等；③ 偏倚風險評價的關鍵要素：隨機方法、分配隱藏方法、盲法、失訪、選擇性報告結果、其他偏倚等；④ 干預措施和結局指標：試驗組和對照組的干預措施、干預時間、HbA1c水平、FPG水平、不良反應發生率、低血糖發生率等。納入研究的偏倚風險采用Cochrane系統評價員手冊[3]針對RCT的偏倚風險評估工具進行評價。
1.4 統計學分析
采用RevMan 5.3軟件進行統計分析。二分類資料采用比值比（OR）為效應指標，連續性變量采用均數差（MD）為效應指標，各效應指標均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準設為α=0.1），并結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。我們按利格列汀不同劑量進行了亞組分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻212篇，經過逐層篩選最終獲得16個研究[4-19]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價
結果見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.4 Meta分析結果
2.4.1 HbA1c水平
納入的16個研究[4-19]均報告了治療前后HbA1c水平的變化情況，其中5個研究[5, 7, 10, 11, 17]報告了利格列汀單藥治療與安慰劑相比的HbA1c水平變化情況，而11個研究[4, 6, 8, 9, 12-16, 18, 19]報告了利格列汀聯合其他藥物治療與安慰劑聯合其他藥物治療的HbA1c水平變化情況。1個研究[19]因數據不全無法納入Meta分析，但其結果顯示利格列汀組降低HbA1c水平的程度明顯優于對照組。對其余研究的Meta分析結果顯示：在單藥治療時，利格列汀組HbA1c水平降低程度明顯優于對照組，且差異有統計學意義[MD= -0.76，95%CI（-0.85，-0.66）]；進一步按不同劑量進行的亞組分析結果顯示，利格列汀5 mg亞組[MD= -0.72，95%CI（-0.83，-0.61）]和10 mg亞組[MD= -0.88，95%CI（-1.08，-0.68）]HbA1c水平降低程度均優于對照組，且差異均有統計學意義（圖 2）。在與其他降糖藥聯合使用時，利格列汀組HbA1c水平降低程度明顯優于安慰劑對照組，且差異有統計學意義[MD= -0.61，95%CI（-0.67，-0.56）]；進一步按不同劑量進行的亞組分析結果顯示，利格列汀5 mg亞組[MD= -0.61，95%CI（-0.67，-0.55）]和10 mg亞組[MD= -0.66，95%CI（-0.93，-0.39）]HbA1c水平降低程度均明顯優于安慰劑對照組，且差異均有統計學意義（圖 3）。
圖2
利格列汀單藥治療與安慰劑治療對HbA1c水平影響的Meta分析
圖3
利格列汀聯合治療與安慰劑聯合治療對HbA1c水平影響的Meta分析
2.4.2 FPG水平
納入的16個研究[4-19]均報告了治療前后FPG水平的變化。4個研究[8,13,15,19]因數據不全未納入Meta分析，但其結果均顯示在降低2型糖尿病患者FPG水平方面，利格列汀組優于對照組。對其余研究的Meta分析結果顯示：在單藥治療時，利格列汀組FPG水平降低程度明顯優于安慰劑對照組，且差異有統計學意義[MD= -1.12，95%CI（-1.28，-0.95）]；進一步按不同劑量進行的亞組分析結果顯示，利格列汀5 mg亞組[MD= -1.13，95%CI（-1.34，-0.92）]和10 mg亞組[MD= -1.10，95%CI（-1.38，-0.82）]FPG水平降低程度均明顯優于安慰劑對照組，且差異均有統計學意義[MD= -1.13，95%CI（-1.34，-0.92）；MD= -1.10，95%CI（-1.38，-0.82）]（圖 4）。在與其他降糖藥聯合使用時，利格列汀組FPG水平降低程度也明顯優于安慰劑對照組，且差異有統計學意義[MD= -0.79，95%CI（-0.96，-0.63）]（圖 5）。
圖4
利格列汀單藥治療與安慰劑治療對FPG水平影響的Meta分析
圖5
利格列汀聯合治療與安慰劑聯合治療對FPG水平影響的Meta分析
2.4.3 不良反應發生率
納入的16個研究[4-19]均報告了治療過程中不良反應的發生情況。Meta分析結果顯示：無論是單藥治療，還是與其他降糖藥聯合使用，利格列汀組與安慰劑對照組的不良反應發生率差異均無統計學意義[單藥：OR=0.86，95%CI（0.70，1.06）；聯合用藥：OR=1.07，95%CI（0.92，1.24）]（圖 6、7）。
圖6
利格列汀單藥治療組與安慰劑組不良反應發生率比較的Meta分析
圖7
利格列汀聯合治療組與安慰劑聯合治療組不良反應發生率比較的Meta分析
2.4.4 低血糖發生率
納入的16個研究[4-19]均報告了治療過程中的低血糖發生率。Meta分析結果顯示：在單藥治療時，利格列汀組與安慰劑對照組的低血糖發生率差異無統計學意義[OR= 1.19，95%CI（0.36，4.01）]（圖 8）；但在與其他降糖藥聯合使用時，利格列汀組的低血糖發生率明顯高于安慰劑對照組，且差異有統計學意義[OR=1.55，95%CI（1.19，2.02）]（圖 9）。
圖8
利格列汀單藥治療組與安慰劑組低血糖發生率比較的Meta分析
圖9
利格列汀聯合治療組與安慰劑聯合治療組低血糖發生率比較的Meta分析
3 討論
2011年5月，利格列汀經美國FDA批準上市，它是一種高效、高選擇性的DPP-4抑制劑，可特異性抑制DPP-4酶的活性，增加GLP-1的半衰期，延長內源性GLP-1和GIP的作用時間，從而有效控制血糖[20]。利格列汀與其他DPP-4抑制劑具有大致相似的作用，但其主要優勢在于經糞便排泄。口服給藥后，經尿液排泄的量僅為用藥量的約5%，即使靜脈給藥，也只有30.8%經尿液排出，故腎功能不全的患者，無需根據腎小球濾過率調整藥物劑量[21, 22]。雖然利格列汀主要通過肝臟代謝，但主要的代謝產物CD1790無藥理活性，故肝功能不全的患者也可以固定劑量使用。
本系統評價結果顯示：利格列汀無論是單藥治療，還是與其他口服降糖藥聯合治療，降低HbA1c水平及降低FPG水平的效果均優于對照組。治療過程中最常見的不良反應有鼻咽炎、上呼吸道感染、頭痛、泌尿系感染等，患者均可耐受，且利格列汀單藥治療或聯合治療不良反應發生率均與安慰劑相似；低血糖發生率方面，利格列汀單藥治療時與安慰劑相似，而聯合治療時高于安慰劑。但由于有5個研究[6, 12-14, 19]聯合用藥均含磺脲類促泌劑，將這幾個研究剔除后進行統計發現，利格列汀聯合二甲雙胍或吡格列酮低血糖發生率低，與安慰劑相似，差異無統計學意義。因此，利格列汀聯合磺脲類促泌劑可能會增加低血糖的發生，但仍需更多研究進行驗證。
本系統評價的局限性：首先，本系統評價只納入利格列汀與安慰劑比較的RCT，缺乏與其他陽性藥物比較的數據，因此，無法判定其療效是否優于同類DPP-4抑制劑如西格列汀、沙格列汀等，或是否優于其他類型口服降糖藥。其次，本系統評價納入的研究隨訪時間均較短，且缺乏與患者生存質量密切相關的終點指標的報告。一項關于沙格列汀的臨床Ⅳ期研究[23]顯示，沙格列汀增加2型糖尿病患者27%的心衰住院率，但總死亡率并不增加。因此，還需開展更多設計嚴格、長期隨訪的大樣本RCT來評估同為DPP-4抑制劑的利格列汀的心血管安全性。
綜上所述，當前證據顯示，利格列汀能有效控制2型糖尿病患者的血糖，且安全性良好。然而，該藥上市時間不長，其遠期有效性和安全性還需開展更多大樣本、長期隨訪的高質量RCT加以驗證。
