引用本文： 李思, 徐鵬, 沈朋飛, 王佳. 同期行經尿道膀胱癌電切術與經尿道前列腺電切術治療膀胱癌合并良性前列腺增生癥療效和安全性的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(8): 922-929. doi: 10.7507/1672-2531.20150155 復制
膀胱癌是常見的泌尿系統惡性腫瘤，其中70%～85%的患者首次診斷為非肌層浸潤性膀胱癌（non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC），經尿道膀胱癌電切術（transurethral resection of the bladder tumor，TURBT）是手術治療的“金標準”[1, 2]。良性前列腺增生癥（benign prostate hyperplasia，BPH）是引起中老年男性排尿障礙的主要疾病，選擇手術治療時，經尿道手術同樣為其標準手術方式，臨床中最常選擇的術式為經尿道前列腺電切術（transurethral resection of prostate，TURP）[3]。在臨床工作中對于膀胱癌合并BPH的患者是否同期行TURBT聯合TURP的安全性和必要性存在爭議[4, 5]。本研究旨在對同期行TURBT聯合TURP手術治療膀胱癌和BPH的有效性和安全性進行系統評價和Meta分析，以期為臨床決策提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）和隊列研究。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
① 經實驗室檢查、病理活檢已明確診斷為BPH合并膀胱癌者，術前未行其他抗腫瘤治療；② 膀胱癌為原發腫瘤，不浸及尿道及前列腺部，且未合并其他泌尿系統腫瘤；③ 總病例數≥40例。
1.1.3 干預措施
試驗組（同期組）：同期行TURBT聯合TURP；對照組：僅行TURBT或分期行TURBT和TURP。
1.1.4 結局指標
主要指標：① 腫瘤復發率；② 尿道及前列腺窩部腫瘤復發率。次要指標：① 腫瘤進展率；② 圍手術期并發癥發生情況。
1.1.5 排除標準
① 數據不全，無法進行分析的文獻；② 重復發表的文獻；③ 針對同一組患者的系列研究，僅納入資料最全、隨訪時間最長者；④ 未報告腫瘤復發率的研究。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、CBM、WanFang Data和CNKI數據庫，搜集同期行TURBT聯合TURP與僅行TURBT或分期行TURBT和TURP比較治療膀胱癌合并BPH的相關RCT和隊列研究，檢索時限截至2015年1月1日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：prostatic hyperplasia、benign prostate hyperplasia、bladder tumour、bladder cancer、bladder neoplasm、bladder carcinoma、transurethral resection、TURBT、TURP、TUR、simultaneously、synchronous、coinstantaneous、simultaneous；中文檢索詞包括：前列腺增生癥、膀胱癌、膀胱腫瘤、經尿道膀胱腫瘤電切術、經尿道前列腺電切術。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 “prostatic hyperplasia”[Title/Abstract] OR “benign prostate hyperplasia”[Title/Abstract] #2 benign prostate hyperplasia[MeSH Terms] #3 #1 OR #2 #4 “bladder tumour” [Title/Abstract] OR “bladder cancer” [Title/Abstract] OR “bladder neoplasm”[Title/Abstract] OR “bladder carcinoma”[Title/Abstract] #5 “bladder cancer” [MeSH Terms] OR “bladder neoplasm”[MeSH Terms] #6 #4 OR #5 #7 “transurethral resection” [Title/Abstract] OR “TUR” [Title/Abstract] OR “TURP” [Title/Abstract] #8 “simultaneously” [Title/Abstract] OR “synchronous” [Title/Abstract] OR “coinstantaneous” [Title/Abstract] #9 #3 AND #6 AND #7 AND #8
1.3 文獻篩選、資料提取和偏倚風險評價
由2位評價員獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對，如遇分歧，則討論解決。文獻篩選時，首先閱讀文題和摘要進行初篩，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文進行復篩，以確定最終是否納入。資料提取的主要內容包括：① 納入研究的基本信息，包括題目、第一作者、發表雜志、發表年份等；② 研究對象的基本特征、樣本量；③ 干預措施的具體細節。④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 術后隨訪時間、所評價的結局指標和結果測量數據等。納入RCT的偏倚風險，采用Cochrane手冊5.1.0針對RCT的偏倚風險評價工具[6]進行評價；納入隊列研究的偏倚風險，采用Newcastle-Ottawa量表（NOS）進行評價。
1.4 統計分析
采用RevMan5.3軟件進行Meta分析。由于我們關注的結局指標資料類型均為二分類變量，因此采用比值比（odds ratio，OR）及其95%CI為效應分析統計量。首先采用χ2檢驗對各研究結果間的異質性進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。若各研究結果間存在明顯的臨床異質性性，則采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻538篇，經逐層篩選，最終納入13個研究[5, 7-18]，包括3個RCT（n=137）和10個回顧性隊列研究（n=998）。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價
納入研究的基本特征見表 1，偏倚風險評價結果見表 2和表 3。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入RCT的偏倚風險評價
表3
納入隊列研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 總體復發率
共納入13個研究，包括3個RCT[7-9]和10個回顧性隊列研究[5, 10-18]。固定效應模型Meta分析結果顯示，同期組與對照組的腫瘤總體復發率差異無統計學意義[RCT：OR=0.55，95% CI（0.24，1.24），P=0.15；隊列研究：OR=0.78，95% CI（0.60，1.01），P=0.06]（圖 2）。
圖2
兩組腫瘤總體復發率比較的Meta分析
2.3.2 尿道及前列腺窩部腫瘤復發率
共納入11個研究，包括2個RCT[7, 8]和9個回顧性隊列研究[5, 10-18]。固定效應模型Meta分析結果顯示，同期組與對照組的尿道及前列腺窩部腫瘤復發率差異無統計學意義[RCT：OR=1.40，95%CI（0.28，7.06），P=0.68；隊列研究：OR=1.36，95%CI（0.49，3.74），P=0.55]（圖 3）。
圖3
兩組尿道及前列腺窩部腫瘤復發率比較的Meta分析
2.3.3 腫瘤進展率
共納入8個研究，包括1個RCT[7]和7個回顧性隊列研究[5, 10-14, 17]。RCT的結果顯示，同期組與對照組的腫瘤進展率差異無統計學意義。對回顧性隊列研究的Meta分析結果顯示，兩組腫瘤進展率差異也無統計學意義[OR=0.93，95% CI（0.53，1.61），P=0.79]（圖 4）。
圖4
兩組腫瘤進展率比較的Meta分析
2.3.4 圍手術期并發癥
6個研究報道了圍手術期的并發癥發生情況，包括2個RCT[8, 9]，4個回顧性隊列研究[13, 16-18]。所有并發癥發生情況見表 4。Meta分析結果顯示，同期組和對照組中并發癥發生率差異無統計學意義[RCT：OR=0.35，95% CI（0.08，1.55），P=0.17；隊列研究：OR=1.75，95% CI（0.44，6.98），P=0.43]（圖 5）。
表4
兩組并發癥發生情況匯總（例）
圖5
兩組并發癥發生率比較的Meta分析
3 討論
目前，對于膀胱癌并發BPH的患者是否需同期手術仍存在較大爭議。膀胱癌經TURBT治療后早期復發率高達50%～70%，術后腫瘤進展率高達10%～15%[19]。有研究認為，由于膀胱癌具有的種植轉移特性，同期行TURBT聯合TURP后暴露的創面可能會加大其種植和復發的風險[20-23]。腫瘤細胞在同期經TURP將膀胱癌和前列腺組織切除的作用下可能會在受損的尿路表面、膀胱頸切緣等種植。此外，由于膀胱癌合并前列腺增生患者多為老年患者，一般情況相對較差，可能無法耐受同期手術，故不主張行TURBT的患者同期行TURP治療。但也有大量研究認為，同期手術可以改善膀胱癌合并BPH患者的預后。其理由包括：排尿障礙和下尿路梗阻為膀胱癌發生的重要原因之一[24]，下尿路梗阻可增加下尿路感染的易感性和尿路結石形成等，慢性刺激可能誘發膀胱癌并增加其復發風險[25]。在電切術后，前列腺電切后腺窩表面焦痂無血液供應，腫瘤組織不易形成種植，蒸餾水反復沖洗膀胱后予以化療藥物灌注保留可有效防止腫瘤細胞種植[26]，同期手術可明顯減少總體手術時間，減少經尿道操作次數，從而降低尿道狹窄等TURP術后常見并發癥的發生率[27, 28]，因而對患者有利。
本次Meta分析結果表明，同期行TURBT聯合TURP在解除或減輕下尿路梗阻時，不會增加腫瘤總體復發風險和尿道、前列腺窩腫瘤復發率，也不會增加并發癥發生率。此外，由于同期手術可以提高生活質量，減少經費，縮短住院時間[8, 9, 25]，其可能是治療膀胱癌合并前列腺增生的有效措施。
在圍手術期并發癥方面，本研究結果顯示，同期手術與非同期手術相比未見明顯差異。圍手術期并發癥發生的原因可能有：① 臨床醫師在腫瘤切除過程中過度操作，延長手術時間，術中膀胱高壓灌注可能增加膀胱穿孔的風險；② 對側壁腫瘤的單次反復長時間的電切操作會增加對閉孔神經的電刺激；③ 對手術創面止血不徹底[29, 30]。由于同期手術操作難度大于分期手術，對手術醫師的操作要求更高，這需要未來臨床工作中高度重視。
本研究的局限性：① 納入13個研究中僅3個RCT，且存在較大的偏倚風險，部分結局指標如腫瘤進展率僅1個研究報告，因此對RCT的Meta分析結果的可靠性較差；而納入的回顧性隊列研究，受研究設計的限制，其Meta分析結果的可靠性也較差。② 納入研究使用不同的術后膀胱灌注方案可能會對結局的評價帶來影響；③ 各研究納入患者的腫瘤狀態（腫瘤數目、發生部位、病理分級、臨床分期）存在不一致。
總之，當前證據顯示，與僅行TURBT或分期行TURBT和TURP相比，同期行TURBT和TURP治療膀胱癌合并BPH不會增加膀胱癌術后復發、尿道及前列腺窩種植以及腫瘤進展的風險，也不會增加圍手術期并發癥發生的風險。但受納入研究數量和質量所限，本研究結論尚需開展更多大樣本、高質量的RCT進行驗證。
膀胱癌是常見的泌尿系統惡性腫瘤，其中70%～85%的患者首次診斷為非肌層浸潤性膀胱癌（non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC），經尿道膀胱癌電切術（transurethral resection of the bladder tumor，TURBT）是手術治療的“金標準”[1, 2]。良性前列腺增生癥（benign prostate hyperplasia，BPH）是引起中老年男性排尿障礙的主要疾病，選擇手術治療時，經尿道手術同樣為其標準手術方式，臨床中最常選擇的術式為經尿道前列腺電切術（transurethral resection of prostate，TURP）[3]。在臨床工作中對于膀胱癌合并BPH的患者是否同期行TURBT聯合TURP的安全性和必要性存在爭議[4, 5]。本研究旨在對同期行TURBT聯合TURP手術治療膀胱癌和BPH的有效性和安全性進行系統評價和Meta分析，以期為臨床決策提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）和隊列研究。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
① 經實驗室檢查、病理活檢已明確診斷為BPH合并膀胱癌者，術前未行其他抗腫瘤治療；② 膀胱癌為原發腫瘤，不浸及尿道及前列腺部，且未合并其他泌尿系統腫瘤；③ 總病例數≥40例。
1.1.3 干預措施
試驗組（同期組）：同期行TURBT聯合TURP；對照組：僅行TURBT或分期行TURBT和TURP。
1.1.4 結局指標
主要指標：① 腫瘤復發率；② 尿道及前列腺窩部腫瘤復發率。次要指標：① 腫瘤進展率；② 圍手術期并發癥發生情況。
1.1.5 排除標準
① 數據不全，無法進行分析的文獻；② 重復發表的文獻；③ 針對同一組患者的系列研究，僅納入資料最全、隨訪時間最長者；④ 未報告腫瘤復發率的研究。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、CBM、WanFang Data和CNKI數據庫，搜集同期行TURBT聯合TURP與僅行TURBT或分期行TURBT和TURP比較治療膀胱癌合并BPH的相關RCT和隊列研究，檢索時限截至2015年1月1日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：prostatic hyperplasia、benign prostate hyperplasia、bladder tumour、bladder cancer、bladder neoplasm、bladder carcinoma、transurethral resection、TURBT、TURP、TUR、simultaneously、synchronous、coinstantaneous、simultaneous；中文檢索詞包括：前列腺增生癥、膀胱癌、膀胱腫瘤、經尿道膀胱腫瘤電切術、經尿道前列腺電切術。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 “prostatic hyperplasia”[Title/Abstract] OR “benign prostate hyperplasia”[Title/Abstract] #2 benign prostate hyperplasia[MeSH Terms] #3 #1 OR #2 #4 “bladder tumour” [Title/Abstract] OR “bladder cancer” [Title/Abstract] OR “bladder neoplasm”[Title/Abstract] OR “bladder carcinoma”[Title/Abstract] #5 “bladder cancer” [MeSH Terms] OR “bladder neoplasm”[MeSH Terms] #6 #4 OR #5 #7 “transurethral resection” [Title/Abstract] OR “TUR” [Title/Abstract] OR “TURP” [Title/Abstract] #8 “simultaneously” [Title/Abstract] OR “synchronous” [Title/Abstract] OR “coinstantaneous” [Title/Abstract] #9 #3 AND #6 AND #7 AND #8
1.3 文獻篩選、資料提取和偏倚風險評價
由2位評價員獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對，如遇分歧，則討論解決。文獻篩選時，首先閱讀文題和摘要進行初篩，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文進行復篩，以確定最終是否納入。資料提取的主要內容包括：① 納入研究的基本信息，包括題目、第一作者、發表雜志、發表年份等；② 研究對象的基本特征、樣本量；③ 干預措施的具體細節。④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 術后隨訪時間、所評價的結局指標和結果測量數據等。納入RCT的偏倚風險，采用Cochrane手冊5.1.0針對RCT的偏倚風險評價工具[6]進行評價；納入隊列研究的偏倚風險，采用Newcastle-Ottawa量表（NOS）進行評價。
1.4 統計分析
采用RevMan5.3軟件進行Meta分析。由于我們關注的結局指標資料類型均為二分類變量，因此采用比值比（odds ratio，OR）及其95%CI為效應分析統計量。首先采用χ2檢驗對各研究結果間的異質性進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。若各研究結果間存在明顯的臨床異質性性，則采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻538篇，經逐層篩選，最終納入13個研究[5, 7-18]，包括3個RCT（n=137）和10個回顧性隊列研究（n=998）。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價
納入研究的基本特征見表 1，偏倚風險評價結果見表 2和表 3。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入RCT的偏倚風險評價
表3
納入隊列研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 總體復發率
共納入13個研究，包括3個RCT[7-9]和10個回顧性隊列研究[5, 10-18]。固定效應模型Meta分析結果顯示，同期組與對照組的腫瘤總體復發率差異無統計學意義[RCT：OR=0.55，95% CI（0.24，1.24），P=0.15；隊列研究：OR=0.78，95% CI（0.60，1.01），P=0.06]（圖 2）。
圖2
兩組腫瘤總體復發率比較的Meta分析
2.3.2 尿道及前列腺窩部腫瘤復發率
共納入11個研究，包括2個RCT[7, 8]和9個回顧性隊列研究[5, 10-18]。固定效應模型Meta分析結果顯示，同期組與對照組的尿道及前列腺窩部腫瘤復發率差異無統計學意義[RCT：OR=1.40，95%CI（0.28，7.06），P=0.68；隊列研究：OR=1.36，95%CI（0.49，3.74），P=0.55]（圖 3）。
圖3
兩組尿道及前列腺窩部腫瘤復發率比較的Meta分析
2.3.3 腫瘤進展率
共納入8個研究，包括1個RCT[7]和7個回顧性隊列研究[5, 10-14, 17]。RCT的結果顯示，同期組與對照組的腫瘤進展率差異無統計學意義。對回顧性隊列研究的Meta分析結果顯示，兩組腫瘤進展率差異也無統計學意義[OR=0.93，95% CI（0.53，1.61），P=0.79]（圖 4）。
圖4
兩組腫瘤進展率比較的Meta分析
2.3.4 圍手術期并發癥
6個研究報道了圍手術期的并發癥發生情況，包括2個RCT[8, 9]，4個回顧性隊列研究[13, 16-18]。所有并發癥發生情況見表 4。Meta分析結果顯示，同期組和對照組中并發癥發生率差異無統計學意義[RCT：OR=0.35，95% CI（0.08，1.55），P=0.17；隊列研究：OR=1.75，95% CI（0.44，6.98），P=0.43]（圖 5）。
表4
兩組并發癥發生情況匯總（例）
圖5
兩組并發癥發生率比較的Meta分析
3 討論
目前，對于膀胱癌并發BPH的患者是否需同期手術仍存在較大爭議。膀胱癌經TURBT治療后早期復發率高達50%～70%，術后腫瘤進展率高達10%～15%[19]。有研究認為，由于膀胱癌具有的種植轉移特性，同期行TURBT聯合TURP后暴露的創面可能會加大其種植和復發的風險[20-23]。腫瘤細胞在同期經TURP將膀胱癌和前列腺組織切除的作用下可能會在受損的尿路表面、膀胱頸切緣等種植。此外，由于膀胱癌合并前列腺增生患者多為老年患者，一般情況相對較差，可能無法耐受同期手術，故不主張行TURBT的患者同期行TURP治療。但也有大量研究認為，同期手術可以改善膀胱癌合并BPH患者的預后。其理由包括：排尿障礙和下尿路梗阻為膀胱癌發生的重要原因之一[24]，下尿路梗阻可增加下尿路感染的易感性和尿路結石形成等，慢性刺激可能誘發膀胱癌并增加其復發風險[25]。在電切術后，前列腺電切后腺窩表面焦痂無血液供應，腫瘤組織不易形成種植，蒸餾水反復沖洗膀胱后予以化療藥物灌注保留可有效防止腫瘤細胞種植[26]，同期手術可明顯減少總體手術時間，減少經尿道操作次數，從而降低尿道狹窄等TURP術后常見并發癥的發生率[27, 28]，因而對患者有利。
本次Meta分析結果表明，同期行TURBT聯合TURP在解除或減輕下尿路梗阻時，不會增加腫瘤總體復發風險和尿道、前列腺窩腫瘤復發率，也不會增加并發癥發生率。此外，由于同期手術可以提高生活質量，減少經費，縮短住院時間[8, 9, 25]，其可能是治療膀胱癌合并前列腺增生的有效措施。
在圍手術期并發癥方面，本研究結果顯示，同期手術與非同期手術相比未見明顯差異。圍手術期并發癥發生的原因可能有：① 臨床醫師在腫瘤切除過程中過度操作，延長手術時間，術中膀胱高壓灌注可能增加膀胱穿孔的風險；② 對側壁腫瘤的單次反復長時間的電切操作會增加對閉孔神經的電刺激；③ 對手術創面止血不徹底[29, 30]。由于同期手術操作難度大于分期手術，對手術醫師的操作要求更高，這需要未來臨床工作中高度重視。
本研究的局限性：① 納入13個研究中僅3個RCT，且存在較大的偏倚風險，部分結局指標如腫瘤進展率僅1個研究報告，因此對RCT的Meta分析結果的可靠性較差；而納入的回顧性隊列研究，受研究設計的限制，其Meta分析結果的可靠性也較差。② 納入研究使用不同的術后膀胱灌注方案可能會對結局的評價帶來影響；③ 各研究納入患者的腫瘤狀態（腫瘤數目、發生部位、病理分級、臨床分期）存在不一致。
總之，當前證據顯示，與僅行TURBT或分期行TURBT和TURP相比，同期行TURBT和TURP治療膀胱癌合并BPH不會增加膀胱癌術后復發、尿道及前列腺窩種植以及腫瘤進展的風險，也不會增加圍手術期并發癥發生的風險。但受納入研究數量和質量所限，本研究結論尚需開展更多大樣本、高質量的RCT進行驗證。
