mTOR蛋白表達與宮頸癌風險相關性的Meta分析_《中國循證醫學雜志》

作者：

 李慧 ¹ ,  吳素慧 ² , 閆中華 ¹ , 周博慧 ² , 史曉峰 ² , 張素玉 ¹

1. 山西醫科大學（太原 030001）;
2. 山西醫學科學院山西大醫院婦產科（太原 030032）;

關鍵詞：

mTOR 宮頸癌系統評價 Meta分析病例-對照研究

DOI：

10.7507/1672-2531.20150153

視頻：

導出 下載 收藏 掃碼 引用

摘要 全文 圖表 視頻 參考文獻 施引文獻 補充材料

目的系統評價mTOR蛋白表達與宮頸癌不同臨床病理特征及放化療反應的相關性。方法計算機檢索The Cochrane Library（2015年第1期）、PubMed、EMbase、CNKI、CBM、VIP和WanFang Data數據庫，搜集mTOR蛋白表達與宮頸癌不同臨床病理特征及其放化療反應性相關性的病例-對照研究，檢索時限均為從建庫至2015年4月。由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的偏倚風險后，采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。結果共納入8個病例-對照研究，共計591例患者，其中宮頸癌組365例，宮頸上皮內瘤樣病變（CIN）組135例，正常宮頸組織組91例。Meta分析結果顯示：①與正常宮頸組相比，mTOR在宮頸癌組［OR=24.14，95% CI（4.47，130.35），P=0.000 2］和CIN組［OR=4.71，95% CI（2.15，10.33），P=0.000 1］的表達明顯升高；與CIN組相比，mTOR在宮頸癌組的表達明顯升高［OR=5.12，95% CI（2.96，8.86），P＜0.000 01］。②與無淋巴結轉移組相比，mTOR在伴淋巴結轉移組的表達明顯升高［OR=3.29，95% CI（1.61，6.69），P=0.001］；與FIGO臨床分期Ⅰ期組相比，mTOR在Ⅱ期組的表達明顯升高［OR=3.00，95% CI（1.49，6.04），P=0.002］；與放化療有反應組相比，mTOR在放化療無反應組的表達明顯升高［OR=15.64，95% CI（3.17，77.15），P=0.000 7］；但mTOR表達在低分化組與中高分化組差異無統計學意義［OR=1.70，95% CI（0.75，3.81），P=0.20］。結論 mTOR蛋白的表達與宮頸癌具有相關性，且宮頸癌伴有淋巴結轉移、高FIGO分期期別及放化療無反應者的mTOR表達更高。但受納入研究數量和質量限制，上述結論尚待開展更多高質量研究加以驗證。

引用本文： 李慧, 吳素慧, 閆中華, 周博慧, 史曉峰, 張素玉. mTOR蛋白表達與宮頸癌風險相關性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(8): 907-913. doi: 10.7507/1672-2531.20150153 復制

宮頸癌高居全球婦女生殖系統惡性腫瘤的首位 ^[1]。盡管以細胞學檢查為基礎的篩查大幅減少了宮頸癌的發病，但仍有許多患者死于其轉移和復發 ^{[2, 3]}。預后較差的宮頸癌通常與盆腔淋巴結受累相關，可能與腫瘤的轉移、浸潤有關。目前，多項研究結果顯示雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）在宮頸癌細胞及組織中過表達，能加速宮頸癌的發展。mTOR作為絲蘇氨酸的下游因子，以兩種復合物形式存在，即mTORC1和mTORC2 ^[4]。mTOR在多種腫瘤組織中異常表達，它可通過多種機制，如調節細胞的增殖、遷移、糖代謝及放化療耐藥性等促進宮頸癌的演進 ^[5-7]。細胞骨架的重塑對腫瘤獲得遷移能力至關重要，mTOR可以通過兩種小GTP酶（RhoA and Rac1）促細胞骨架重塑作用，促進上皮間質轉化（epithelia mesenchymal transition，EMT）的發生，加速結直腸腫瘤細胞的侵襲和轉移 ^{[8, 9]}。目前已有不少關于mTOR的表達與宮頸癌的發生、不同臨床特征、對化放療的反應性的相關性研究，但已有的結論不盡相同 ^[10-18]。為此，本研究采用Meta分析方法對國內外相關研究結果進行綜合評價，以期明確mTOR在宮頸癌發生中的作用。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

國內外公開發表評價mTOR蛋白表達與宮頸癌、臨床病理特征及其對放化療的反應性相關性的病例-對照研究。文種限中、英文。

1.1.2 研究對象

所有病例均有完整的臨床病理資料；全部病例診斷均經病理學檢查證實；所有納入人群均不受國籍、種族、年齡限制；mTOR的檢測方法為鏈霉菌抗生物素蛋白-過氧化物酶連結法（SP法）；評定標準采用半定量記分法。

1.1.3 暴露因素

mTOR蛋白表達。

1.1.4 結局指標

采用免疫組化SP法檢測子宮頸癌、子宮頸上皮內瘤樣病變和正常宮頸組織中mTOR的蛋白表達。

1.1.5 排除標準

① 病例報告、文摘、綜述、講座、述評等；② 未提供病例及對照來源；③ 病例診斷標準不明確；④ mTOR的檢測方法為非SP法，或陽性判斷方法不一致；⑤ 重復報告、質量較差等無法利用的文獻，且對重復發表或資料雷同的研究僅納入方法學質量較好者。

1.2 檢索策略

計算機檢索The Cochrane Library（2015年第1期）、PubMed、EMbase、CNKI、CBM、VIP及WanFang Data數據庫，收集國內外公開發表的關于mTOR表達與宮頸癌、臨床病理特征及對放化療反應性關系的病例-對照研究，檢索時限均為從建庫至2015年4月。采用主題詞和關鍵詞相結合的方式進行檢索。中文檢索詞包括mTOR、雷帕霉素靶蛋白、宮頸癌；英文檢索詞包括uterine cervical neoplasms、cervical cancer、mTOR、mammalian target of rapamycin。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。

框 1 Pubmed檢索策略

#1 uterine cervical neoplasms[Mesh]

#2 cervical neoplasm,uterine

#3 cervical neoplasms,uterine

#4 neoplasm,uterine cervical

#5 neoplasms,uterine cervical

#6 uterine cervical neoplasm

#7 neoplasms,cervical

#8 cervical neoplasms

#9 cervical neoplasm

#10 neoplasm,cervical

#11 neoplasms,cervix

#12 cervix neoplasms

#13 cervix neoplasm

#14 neoplasm,cervix

#15 cancer of the uterine cervix

#16 cancer of the cervix

#17 cervical cancer

#18 uterine cervical cancer

#19 cancer,uterine cervical

#20 cancers,uterine cervical

#21 cervical cancer,uterine

#22 cervical cancers,uterine

#23 uterine cervical cancers

#24 cancer of cervix

#25 cervix cancer

#26 cancer,cervix

#27 cancers,cervix

#28 OR/1-27

#29 mTOR protein,human [Mesh]]

#30 mTOR protein,human

#31 mTOR

#32 OR/29-31

#33 #28 AND #32

1.3 文獻篩選、資料提取與納入研究的偏倚風險評價

由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的偏倚風險，如遇分歧，則討論解決或交由第三方協助裁定。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括：文題、作者、發表年限、原始文獻出處等；② 研究對象的基線特征和關注結局，包括病例和對照的樣本量、子宮頸癌和淋巴結轉移、臨床分期、組織學分級、放化療反應性等；③ 偏倚風險評價的關鍵要素。采用NOS量表（Newcastle-Ottawa Scale）對納入研究的偏倚風險進行評估 ^{[19, 20]}。

1.4 統計分析

采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。分類資料采用比值比（OR）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。首先采用χ²檢驗對各研究結果間的異質性進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I²定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢共獲得相關文獻170篇，經過逐層篩選，最終納入8個病例-對照研究 ^{[12-18, 21]}，包括宮頸癌組365例，宮頸上皮內瘤樣病變（CIN）組135例，正常宮頸組織組91例。文獻篩選流程及結果見圖 1。

圖1 文獻篩選流程及結果

圖選項

納入研究	例數	年齡（歲）	淋巴結轉移（有/無，例）	腫瘤分化（低/中高，例）	FIGO臨床分期（Ⅰ/Ⅱ，例）	宮頸癌（例）*	宮頸上皮內瘤變（例）*	正常宮頸（例）*
潘啟紅2012^[13]	110	40～56	19/33	22/30	-	43/52	20/40	2/18
夏百榮2011^[14]	81	26～68	16/37	20/33	20/33	35/53	2/15	0/13
Faried 2006^[15]	25	25～57	17/8	-	3/22	-	-	-
Kim 2010^[16]	36	-	-	-	-	-	-	-
楊建萍2013^[17]	95	52.8±8.25	14/31	-	16/29	32/45	11/20	11/30
呂汕群2013^[18]	90	-	17/53	10/60	41/29	-	-	-
Faried 2008^[21]	26	29～74	-	-	8/18	-	-	-
* mTOR（+）/總例數

納入研究	①	②	③	④	⑤ A	⑤ B	⑥	⑦	⑧	NOS總分（分）
潘啟紅2012^[13]	1	1	1	1	1	0	1	1	0	7
夏百榮2011^[14]	1	1	1	1	1	0	1	1	0	7
Faried 2006^[15]	1	1	1	1	1	0	1	1	0	7
Kim 2010^[16]	1	1	1	0	1	0	1	1	1	7
楊建萍2013^[17]	1	1	1	1	0	0	1	1	1	7
呂汕群2013^[18]	1	1	1	1	0	0	1	1	0	6
Faried 2008^[21]	1	1	1	1	0	0	1	1	0	6
潘啟紅2012^[13]	1	1	1	1	1	1	1	1	0	8
① ：病例的定義是否充分；② ：病例的代表性；③ ：對照的選擇；④ ：對照的定義；⑤ A/B：基于設計和分析所得的病例和對照的可比性；⑥ ：暴露的確定；⑦ ：病例和對照的暴露是否采用了相同的確定方法；⑧ ：無應答率

1.	Arbyn M, Castellsague X, De Sanjose S, et al. Worldwide burden of cervical cancer in 2008. Ann Oncol, 2011, 22(12):2675-2686.
2.	Siegel R, Ma J, Zou Z, et al. Cancer statistics, 2014. CA Cancer J Clin, 2014, 64(1):9-29.
3.	Saslow D, Solomon D, Lawson HW, et al. American Cancer Society, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, and American Society for Clinical Pathology screening guidelines for the prevention and early detection of cervical cancer. Am J Clin Pathol, 2012, 62(3):147-172.
4.	Guertin DA, Sabatini DM. Defining the role of mTOR in cancer. Cancer cell, 2007, 12(1):9-22.
5.	Ji J, Zheng PS. Activation of mTOR signaling pathway contributes to survival of cervical cancer cells. Gynecol Oncol, 2010, 117(1):103-108.
6.	Rashmi R, DeSelm C, Helms C, et al. AKT inhibitors promote cell death in cervical cancer through disruption of mTOR signaling and glucose uptake. PLoS One, 2014, 9(4):e92948.
7.	Kim MK, Kim TJ, Sung CO, et al. High expression of mTOR is associated with radiation resistance in cervical cancer. J Gynecol Oncol, 2010, 21(3):181-185.
8.	Gulhati P, Bowen KA, Liu J, et al. mTORC1 and mTORC2 regulate EMT, motility, and metastasis of colorectal cancer via RhoA and Rac1 signaling pathways. Cancer Res, 2011, 71(9):3246-3256.
9.	Chen XG, Cheng HY, Pan TF, et al. mTOR regulate EMT through RhoA and Rac1 pathway in prostate cancer. Mol Carcinog, 2014, doi:10.1002/mc.22177.
10.	冀靜, 顧婷婷, 鄭鵬生. mTOR/P70S6K 信號通路在宮頸癌組織中的表達及其臨床意義. 西安交通大學學報:醫學版, 2010, 31(1):10-13.
11.	劉細友. mTOR 在宮頸癌中表達及其臨床意義的研究. 武漢:華中科技大學, 2008.
12.	盧丹, 錢靜, 孫飛, 等. PI3K, Akt, mTOR, p70S6K 基因在宮頸癌變過程中的表達及相關性研究. 中國現代醫學雜志, 2015, 25(2):46-51.
13.	潘啟紅. mTOR和M2-PK在宮頸鱗癌中的表達及相關性研究. 蚌埠:蚌埠醫學院, 2012.
14.	夏百榮, 孟凡玲, 盧北燕. mTOR, eIF4E, 4E-BP1在宮頸癌組織中的表達及臨床意義. 實用腫瘤學雜志, 2011, 25(4):301-305.
15.	Faried LS, Faried A, Kanuma T, et al. Predictive and prognostic role of activated mammalian target of rapamycin in cervical cancer treated with cisplatin-based neoadjuvant chemotherapy. Oncol Rep, 2006, 16(1):57-63.
16.	Kim MK, Kim TJ, Sung CO, et al. High expression of mTOR is associated with radiation resistance in cervical cancer. J Gynecol Oncol, 2010, 21(3):181-185.
17.	楊建萍, 李晟磊, 趙志華, 等. RNA干擾對宮頸癌Hela細胞中mTOR 4EBPl表達及細胞侵襲力的影響. 醫藥論壇雜志, 2013, 12:3.
18.	呂汕群, 姚婷婷, 黃諾潔, 等. mTOR和PTEN在宮頸鱗癌中的表達及意義. 中國醫藥指南, 2013, 11(18):1-3.
19.	Wells G, Shea B, ÓConnell D, et al. Newcastle-Ottawa Quality As-Sessment Scale-Case Control Studies. Available at:http://www.ohri.ca/programs/clinical-epidemiology/oxford-asp.
20.	Stang A. Critical evaluation of the Newcastle-Ottawa scale for the assessment of the quality of nonrandomized studies in meta-analyses. Eur J epidemiol, 2010, 25(9):603-605.
21.	Faried LS, Faried A, Kanuma T, et al. Expression of an activated mammalian target of rapamycin in adenocarcinoma of the cervix:A potential biomarker and molecular target therapy. Mol Carcinog, 2008, 47(6):446-457.
22.	國斌, 易斌, 魯開智. 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白的研究進展. 醫學研究生學報, 2010, 23(8):876-879.
23.	Schulz R, Streller F, Scheel AH, et al. HER2/ErbB2 activates HSF1 and thereby controls HSP90 clients including MIF in HER2-overexpressing breast cancer. Cell death Dis, 2014, 5(1):e980.
24.	Andrikopoulou M, Salakos N, Deligeoroglou E, et al. The role of mTOR signaling pathway in premalignant and malignant cervical lesions. Eur J Gynaecol Oncol, 2014, 36(1):36-43.
25.	Hsieh AC, Liu Y, Edlind MP, et al. The translational landscape of mTOR signalling steers cancer initiation and metastasis. Nature, 2012, 485(7396):55-61.
26.	Zong H, Yin B, Zhou H, et al. Inhibition of mTOR pathway attenuates migration and invasion of gallbladder cancer via EMT inhibition. Mol Biol Rep, 2014, 41(7):4507-4512.
27.	Kwasnicki A, Jeevan D, Braun A, et al. Involvement of mTOR Signaling Pathways in Regulating Growth and Dissemination of Metastatic Brain Tumors via EMT. Anticancer Res, 2015, 35(2):689-696.
28.	Han B, Cui H, Kang L, et al. Metformin inhibits thyroid cancer cell growth, migration, and EMT through the mTOR pathway. Tumor Biol, 2015:in press.
29.	Roy B, Pattanaik AK, Das J, et al. Role of PI3K/Akt/mTOR and MEK/ERK pathway in Concanavalin A induced autophagy in HeLa cells. Chem Biol Interact, 2014, 210:96-102.
30.	Molinolo AA, Marsh C, El Dinali M, et al. mTOR as a molecular target in HPV-associated oral and cervical squamous carcinomas. Clin Cancer Res, 2012, 18(9):2558-2568.

《中國循證醫學雜志》

mTOR蛋白表達與宮頸癌風險相關性的Meta分析

摘要 全文 圖表 視頻 參考文獻 施引文獻 補充材料

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

1.1.2 研究對象

1.1.3 暴露因素

1.1.4 結局指標

1.1.5 排除標準

1.2 檢索策略

1.3 文獻篩選、資料提取與納入研究的偏倚風險評價

1.4 統計分析

2 結果

2.1 文獻檢索結果

2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果

2.3 Meta分析結果

2.3.1 宮頸癌組 vs. 正常宮頸組

2.3.2 宮頸癌組 vs. 宮頸上皮內瘤變組

2.3.3 宮頸上皮內瘤變組 vs. 正常宮頸組織

2.3.4 伴淋巴結轉移組 vs. 不伴淋巴結轉移組

2.3.5 FIGO臨床分期Ⅱ期組 vs. Ⅰ期組

2.3.6 放化療無反應組 vs. 有反應組

2.3.7 低分化組 vs. 中高分化組

3 討論

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

1.1.2 研究對象

1.1.3 暴露因素

1.1.4 結局指標

1.1.5 排除標準

1.2 檢索策略

1.3 文獻篩選、資料提取與納入研究的偏倚風險評價

1.4 統計分析

2 結果

2.1 文獻檢索結果

2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果

2.3 Meta分析結果

2.3.1 宮頸癌組 vs. 正常宮頸組

2.3.2 宮頸癌組 vs. 宮頸上皮內瘤變組

2.3.3 宮頸上皮內瘤變組 vs. 正常宮頸組織

2.3.4 伴淋巴結轉移組 vs. 不伴淋巴結轉移組

2.3.5 FIGO臨床分期Ⅱ期組 vs. Ⅰ期組

2.3.6 放化療無反應組 vs. 有反應組

2.3.7 低分化組 vs. 中高分化組

3 討論

上一篇

下一篇

Format

Content

摘要全文圖表視頻參考文獻施引文獻補充材料