內皮型一氧化氮合酶（eNOS）基因a/b多態性與糖尿病視網膜病易感性的Meta分析_《中國循證醫學雜志》

作者：

 曾正洪 , 鐘莉 , 王敏 , 雷春利

四川省成都市龍泉驛區第一人民醫院內分泌科（成都 610100）;

關鍵詞：

eNOS 糖尿病視網膜病多態性系統評價 Meta分析病例-對照研究

DOI：

10.7507/1672-2531.20150152

視頻：

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摘要 全文 圖表 視頻 參考文獻 施引文獻 補充材料

目的系統評價內皮型一氧化氮合酶（eNOS）基因a/b多態性與糖尿病視網膜病易感性的相關性。方法計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2015年第5期）、CBM、CNKI、VIP及WanFang Data數據庫，搜集eNOS基因a/b多態性與糖尿病視網膜病易感性的病例-對照研究，檢索時限均為建庫至2015年5月。由2位評價者獨立篩選文獻、提取資料，并評價納入研究的偏倚風險后，采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。結果共納入16個病例-對照研究，合計3 232例糖尿病視網膜病患者和3 555例對照人群。Meta分析結果顯示：在總體分析中，eNOS基因a/b多態性與糖尿病視網膜病易感性無相關性［顯性模型：OR=0.94，95% CI（0.78，1.15），P=0.57；隱性模型：OR=0.97，95% CI（0.78，1.22），P=0.82；aa vs. bb：OR=0.89，95% CI（0.71，1.12），P=0.32；ab vs. bb：OR=0.94，95% CI（0.77，1.14），P=0.52；a vs. b：OR=0.97，95% CI（0.82，1.14），P=0.70］。在按照種族進行的亞組分析中，eNOS基因a/b多態性與非洲人糖尿病視網膜病有相關性，但與亞洲人和白種人無相關性。結論 eNOS基因a/b多態性可能是非洲人糖尿病視網膜病的危險因子。

引用本文： 曾正洪, 鐘莉, 王敏, 雷春利. 內皮型一氧化氮合酶（eNOS）基因a/b多態性與糖尿病視網膜病易感性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(8): 898-906. doi: 10.7507/1672-2531.20150152 復制

糖尿病視網膜病是糖尿病常見的微血管并發癥之一，其常導致雙眼不可逆性盲 ^[1-3]。長期的高血糖是其發生的主要原因，除此之外，遺傳因素在糖尿病視網膜眼病發病中起重要作用。目前已發現糖尿病視網膜病與人類白細胞抗原、血管緊張素轉換酶、一氧化氮合酶等基因有關 ^[4-8]。其中一氧化氮合酶基因的相關研究較熱門。一氧化氮（NO）對視網膜微循環的調節起重要作用，非特異性一氧化氮合酶（NOS）抑制劑可保護視網膜免受缺血損傷，提示NO在糖尿病視網膜病的發病機制中起重要作用 ^[9-23]。近年來，有研究提示內皮型一氧化氮合酶（eNOS）基因第四內含子中27bp可變數目串聯重復序列插入/缺失（a/b）多態性與糖尿病視網膜病相關 ^[9-21]。雖已有不少類似研究，但是先前的研究結論不一致。因此，我們采用系統評價和Meta分析方法，對a/b多態性與糖尿病視網膜眼病的相關性進行綜合評價，以期為進一步的研究提供基礎。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

病例-對照研究。

1.1.2 研究對象

經臨床明確診斷為糖尿病視網膜病的患者。

1.1.3 暴露因素

eNOS基因aa突變。

1.1.4 結局指標

糖尿病視網膜病的發病風險。

1.1.5 排除標準

① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 原始研究數據缺失或無法使用，聯系作者也不能獲得有用數據者；④ 僅有摘要而未找到全文的文獻；⑤ 對照組基因型不符合哈迪溫伯格平衡（HWE）的研究。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2015年第5期）、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫，搜集國內外關于eNOS基因a/b多態性與糖尿病視網膜病相關性的病例-對照研究，檢索時限均為建庫至2015年5月。同時，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行。中文檢索詞包括：糖尿病、eNOS、多態性、糖尿病視網膜病、糖尿病眼病；英文檢索詞包括：eNOS、diabetic retinopathy、polymorphism、nitric oxide synthase。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。

框 1 PubMed檢索策略

#1 eNOS OR nitric oxide synthase

#2 polymorphism

#3 diabetic retinopathy

#4 #1 AND #2 AND #3

1.3 文獻篩選、資料提取與納入研究的偏倚風險評價

由2位評價員獨立篩選文獻和提取資料，并交叉核對，如遇分歧，則討論解決。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括：第一作者、發表時間、國家、種族、基因分型方法、病例組和對照組突變基因的頻率。納入研究的偏倚風險采用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）進行評價 ^{[24, 25]}。

1.4 統計分析

采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。首先，對納入研究的對照組基因型進行HWE檢驗，若P＜0.05，則提示對照組基因型不符合HWE。然后，分別計算5種遺傳模型（aa+ab vs. bb，aa vs. bb，ab vs. bb，aa vs. ab+bb，a vs. b）下各納入研究的基因型分布。Meta分析采用OR為效應指標，同時給出點估計值及其95%CI，Meta分析的檢驗水準設為α=0.10 ^[25]。納入研究結果間的異質性采用χ²檢驗進行分析（檢驗水準設為α=0.1），并結合I²定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析（如按人種的不同進行亞組分析）或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢共獲得相關文獻346篇，經逐層篩選后，最終納入15篇文獻，包括16個病例-對照研究 ^[9-23]，合計3 232例糖尿病視網膜病患者，3 555例對照人群。文獻篩選流程及結果見圖 1。

圖1 文獻篩選流程及結果

圖選項

納入研究	國家	人種	基因分型方法	病例組（例）			對照組（例）			HWE
納入研究	國家	人種	基因分型方法	bb	ab	aa	bb	ab	aa	HWE
de Syllos 2012^[9]	巴西	白種人	PCR-RFLP	69	29	2	74	23	3	符合
Santos 2012^[10]	巴西	白種人	PCR-RFLP	284	111	12	126	53	5	符合
孫海燕 2004^[11]	中國	亞洲人	PCR-RFLP	108	36	3	133	21	1	符合
張敏 2005^[12]	中國	亞洲人	PCR	108	11	0	170	31	2	符合
岳枚 2011^[13]	中國	亞洲人	PCR-RFLP	125	27	2	118	45	4	符合
Cheema 1 2012^[14]	印度	亞洲人	PCR-RFLP	146	123	28	92	98	23	符合
Cheema 2 2012^[14]	印度	亞洲人	PCR-RFLP	265	221	59	176	172	43	符合
Ezzidi 2008^[15]	突尼斯	非洲人	PCR-RFLP	251	115	17	276	180	33	符合
Awata 2004^[16]	日本	亞洲人	PCR-RFLP	91	25	1	82	24	3	符合
Mehrab-Mohseni 2011^[17]	伊朗	亞洲人	PCR	31	9	1	157	54	9	符合
Petrovic 2008^[18]	斯諾文尼亞	白種人	PCR-RFLP	176	91	16	92	44	7	符合
Cilensek 2012^[19]	斯諾文尼亞	白種人	Taqman	106	51	15	278	114	13	符合
Chen 2007^[20]	美國	非洲人	PCR	41	17	10	117	136	48	符合
Suganthalakshmi 2006^[21]	印度	亞洲人	PCR-RFLP	86	27	7	69	18	3	符合
Narne 2014^[22]	印度	亞洲人	PCR-RFLP	95	52	2	104	55	3	符合
佘重陽 2015^[23]	中國	亞洲人	PCR-RFLP	102	28	0	198	24	1	符合

納入研究	研究人群選擇				組間可比性	暴露因素的測量			合計（分）
納入研究	①	②	③	④	⑤	⑥	⑦	⑧	合計（分）
de Syllos 2012^[9]	1	1	1	1	2	1	1	1	9
Santos 2012^[10]	1	1	0	1	2	1	1	1	8
孫海燕 2004^[11]	1	1	0	1	2	1	1	1	8
張敏 2005^[12]	1	1	0	1	2	1	1	1	8
岳枚 2011^[13]	1	1	1	0	2	1	1	1	8
Cheema 1 2012^[14]	1	1	1	1	1	1	1	1	8
Cheema 2 2012^[14]	1	0	1	1	2	1	1	1	8
Ezzidi 2008^[15]	1	1	1	1	2	1	1	1	9
Awata 2004^[16]	1	0	1	1	2	1	1	1	8
Mehrab-Mohseni 2011^[17]	1	1	1	1	1	1	1	1	9
Petrovic 2008^[18]	1	1	0	1	2	1	1	1	8
Cilensek 2012^[19]	1	1	1	1	2	1	1	1	9
Chen 2007^[20]	1	1	0	1	2	1	1	1	8
Suganthalakshmi 2006^[21]	1	0	1	1	2	1	1	1	8
Narne 2014^[22]	1	0	1	1	2	1	1	1	8
佘重陽 2005^[23]	1	1	1	1	2	1	1	1	9
① 病例確定是否恰當（1分）；② 病例的代表性（1分）；③ 對照的選擇（1分）；④ 對照的確定（1分）；⑤ 設計和統計分析時考慮病例和對照的可比性（2分）；⑥ 暴露因素的確定（1分）；⑦ 采用相同的方法確定病例和對照組暴露因素（1分）；⑧ 無應答率（1分）

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《中國循證醫學雜志》

內皮型一氧化氮合酶（eNOS）基因a/b多態性與糖尿病視網膜病易感性的Meta分析

摘要 全文 圖表 視頻 參考文獻 施引文獻 補充材料

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

1.1.2 研究對象

1.1.3 暴露因素

1.1.4 結局指標

1.1.5 排除標準

1.2 檢索策略

1.3 文獻篩選、資料提取與納入研究的偏倚風險評價

1.4 統計分析

2 結果

2.1 文獻檢索結果

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價

2.3 Meta分析結果

2.3.1 顯性模型

2.3.2 隱性模型

2.3.3 aa vs. bb

2.3.4 ab vs. bb

2.3.5 a vs. b

3 討論

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

1.1.2 研究對象

1.1.3 暴露因素

1.1.4 結局指標

1.1.5 排除標準

1.2 檢索策略

1.3 文獻篩選、資料提取與納入研究的偏倚風險評價

1.4 統計分析

2 結果

2.1 文獻檢索結果

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價

2.3 Meta分析結果

2.3.1 顯性模型

2.3.2 隱性模型

2.3.3 aa vs. bb

2.3.4 ab vs. bb

2.3.5 a vs. b

3 討論

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